Imunopatologia DOENCA AUTOIMUNE

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Imunopatologia
Aula da Claudia – Doença Auto-Imune e auto-imunidade
Cite e descreva 2 hipóteses de desenvolvimento de doenças auto-imunes.
1) Perda do mecanismo regulador que mantém os auto-antígenos presentes em órgãos linfoides sob controle. Quando isso ocorre, os linfócitos geram auto-anticorpos ou céls T auto-reativas que podem causar doença auto-imune.
2) Muitos auto-Ags são encontrados em localização onde não se encontram linfócitos circulantes. 
Por exemplo: os Ags podem se esconder no SNC ou nos testículos, localizações não normalmente visitadas pelos linfócitos. 
Quando esses epítopos ocultos se revelam, podem disparar um ataque auto-imune.
Se houver dano tecidual no cérebro ou testículo, proteínas podem ser liberadas e alcançarem a corrente sanguínea, encontrando céls sensíveis a Ags e estimular uma resposta auto-imune. 
3) Os linfócitos auto-reativos geralmente são destruídos por apoptose disparada através de um receptor de superfície celular GD95.
Os defeitos na ptn GD95 provocam uma auto-imunidade através da prevenção de uma seleção negativa e permissão de que essas céls sobrevivam e provoquem uma doença.
Auto-reatividade é importante para eliminar céls velhas. Ex.: Hemácia velha. 
Fisiológica: proteína de transporte é clivada e gera Ag que não tinha antes, atua o Ac.
Patológica 
Auto-imunidade: Resposta imune específica contra um antígeno ou uma série de antígenos próprios. Pode ser fisiológica ou patológica.
Doença auto-imune: Síndrome provocada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta auto-imune.
Fatores implicados na auto-tolerância:
Seleção
Controle periférico por céls Treg
Expressão de moléculas próprias em baixos níveis
Localização de moléculas próprias em áreas preservadas do contato (??? Falta)
Fatores que implicam na quebra de auto-tolerância
Trypanossoma cruzi: Ocorre ataque ás céls cardíacas pelo mimetismo que o agente é capaz de fazer. Ocorre reação cruzada.
Fator reumatoide: Imunoglobulina anti-aquela (?)
Trauma cirúrgico provoca essa interação
Tizard
As céls T auto-reativas são predominantemente eliminadas por meio de uma seleção negativa enquanto ainda se encontram no timo. 
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Elas sofrem uma apoptose quando reagem a auto-Ags no ambiente tímico. 
Entretanto, nem todos os auto-Ags se encontram no timo. 
Como resultado, algumas céls T auto-reativas encontram-se sempre presentes nos órgãos linfoides, mas os mecanismos reguladores geralmente os mantêm sob controle. 
Ocasionalmente esse controle pode se interromper. Quando isso acontece, esses linfócitos geram auto-Acs ou céls T auto-reativas que podem provocar danos teciduais ou uma doença auto-imune.
Auto-imunidade fisiológica
Nem todas as respostas auto-imunes são más. 
Função fisiológica: Controle de formação de Acs através do reconhecimento dos auto-idiótipos e remoção das céls envelhecidas.
Reconhecimento dos auto-idiótipos
Epítopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune. É a área da molécula do antígeno que se liga aos receptores celulares e aos anticorpos. É o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T (TCR).
Os locais de conjugação antigênica nas moléculas imunoglobulínicas são estruturas exclusivas que podem funcionar como epítopos (idiótipos) e provocar a produção de auto-Acs (antiidiótipos).
Esses auto-Acs (antiidiótipos) recém-formados também possuem os seus próprios epítopos característicos e podem assim provocar antiidiótipos. 
Esse processo pode, em teoria, prosseguir indefinidamente. No entanto, cada resposta antiidiotípica tende a exercer um “feedback” negativo na resposta precedente, o efeito líquido é a terminação de uma resposta de Acs. 
Logo, a rede de idiótipo-antiidiótipo pode exercer um papel na regulação do nível da resposta de Acs. 
Os mecanismos semelhantes podem regular as respostas das céls T através de idiótipos em cada TCR.
Remoção das céls envelhecidas
Deve-se remover as hemácias do sangue quando atingem sua expectativa de vida.
Esse processo é realizado pelos auto-Acs à medida que as hemácias envelhecem, cliva-se uma proteína de transporte de membrana chamada proteína da faixa 3 que expõe-se um novo epítopo.
Esse novo epítopo marca as céls para a destruição.
Ele é reconhecido pelos auto-Acs de IgG que recobrem a hemácia e disparam sua fagocitose por parte dos macrófagos no baço.
A ptn da faixa 3 tbm é encontrada nas plaquetas, linfócitos, neutrófilos, hepatócitos e céls renais.
Indução da auto-imunidade
Essas doenças parecem se desenvolver instantaneamente e aleatoriamente. Causas predisponentes são raramente óbvias. Entretanto há eventos-chave que são prováveis de se envolver. 
Os mecanismos que normalmente evitam o desenvolvimento de céls T totais e genes diferentes contribuem com essa falha, que pode nem sempre ser completa. 
Ex.: muitas doenças auto-imunes mostram exacerbação e remissões espontâneas, sugerindo que ocorra uma relação instável entre os mecanismos reguladores positivo e negativo.
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Exposição dos Ags ocultos
A principal hipótese para o desenvolvimento de auto-imunidade sugere que ela seja disparada quando as céls T não tolerantes encontram auto-Ags previamente ocultos.
Tolerância é um estado imunológico caracterizado por resposta efetora reduzida ou ausente, após um contato prévio com o antígeno.
A tolerância das céls T aos auto-Ags só pode se desenvolver se as céls T forem expostas a esses Ags em uma quantidade suficiente para ser reconhecida pelas céls T que sofrem ou uma seleção negativa no timo ou uma anergia nos outros tecidos.
“Anergia: ativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas céls reconhecem Ags sem níveis adequados de co-estimuladores.”
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Existem, portanto, muitos auto-Ags que não induzem tolerância, ou porque não são gerados de modo nenhum, não são efetivamente processados ou apresentados ou encontram-se presentes em quantidades subliminares.
Ags ocultos nas céls ou nos tecidos
Muitos auto-Ags são encontrados em localização onde não se encontram linfócitos circulantes. 
Por exemplo: os Ags podem se esconder no SNC ou nos testículos, localizações não normalmente visitadas pelos linfócitos. 
Quando esses epítopos ocultos se revelam, podem disparar um ataque auto-imune.
A esclerose múltipla (EM) é doença inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central (SNC), com presumida origem auto-imune e caracterizada por infiltração multifocal de linfócitos T auto-reativos do sistema imune, através da barreira hematoencefálica.
Se houver dano tecidual no cérebro ou testículo, ptns podem ser liberadas e alcançarem a corrente sanguínea, encontrando céls sensíveis a Ags e estimular uma resposta auto-imune. 
Os Ags ocultos também podem ser encontrados dentro das céls. Ex.: após uma ataque cardíaco podem-se produzir auto-Acs contra as organelas intracels e as céls musculares cardíacas, tais como mitocôndrias.
Na hepatite crônica nos cães, os animais desenvolvem Acs contra as ptns da membrana hepática.
Em tripanossomíase ou tuberculose: ocorrem danos teciduais disseminados, podem-se detectar auto-Acs contra muitos Ags teciduais diferentes no soro.
Ags gerados por alterações moleculares
A produção de alguns auto-Acs pode ser disparada pelo desenvolvimento de epítopos complemente novos nas proteínas normais.
Produção de auto-Acs: epítopos novos em ptns normais.
Ex.: fatores reumatoides e as imunoconglutininas.
Fatores reumatoides são Acs direcionados contra os epítopos nas outrasimunoglobulinas. 
Ac se conjuga com Ag
Molécula se estabiliza
Expõe novos epítopos na região FC
Quando um Ac se conjuga com Ag, a molécula se estabiliza de uma maneira tal que se expõem novos epítopos na sua região de Fc. 
Os fatores reumatoides são produzidos nas doenças que geram uma grande quantidade de imunocomplexos. 
Ex.: Lúpus eritematoso sistêmico (céls B respondem a muitos Ags diferentes), artrite reumatoide.
As imuniconglutininas (IC) são auto-Acs direcionados contra os componentes do complemento C2, C3 e C4.
Os epítopos que estimulam a formação de IC são sítios nos componentes do complemento que são expostos quando se ativa o mesmo. 
O nível de IC no soro reflete a quantidade de ativação do complemento, que corresponde a uma medida do grau de estimulação antigênica a qual o animal é sujeito. 
Os níveis de IC são indicadores inespecíficos da prevalência de uma doença infecciosa dentro de uma população animal. 
Mimetismo celular
É um termo usado para descrever os epítopos em comum entre um agente infeccioso ou um parasito e seu hospedeiro.
Epítopo comum entre agente infeccioso e hospedeiro. 
Os Acs ou as céls T direcionados contra o microorganismo podem reagir com os auto-Ags normais e assim disparar uma auto-imunidade. 
Normalmente, as céls T mantém uma tolerância epítopo específico.
As céls B, mesmo que não sejam tolerantes, não responderão a um epítopo na ausência de céls Th funcionantes.
As céls B auto-reativas podem se conjugar com um auto-Ag conjudado com um Ag estranho e ser estimuladas pelas céls T específicas para o Ag estranho.
Alternativamente, as céls B auto-reativas poderiam se conjugar com um Ag estranho que reage cruzadamente com um auto-Ag no nível das céls B, mas contém epítopos de céls T diferentes. 
Resultado: um microoganismo pode disparar uma resposta de céls Th que permitirá que as céls B não tolerantes produzam auto-Acs. (MECANISMO DO LES)
Uma vez que uma resposta de céls B comece dessa maneira, poderá remover o agente infeccioso enquanto a resposta auto-imune prossegue – um tipo de processo de colisão-e-fuga. 
Exs de mimetismo cel.: Trypanossoma cruzi contém Ags que reagem cruzadamente com os neurônios e musculatura cardíaca dos mamíferos. 
Os indivíduos infectados com esse parasito produzem auto-Acs que podem causar distúrbios nervosos e cardiopatas. 
Alterações no processamento antigênico
Uma cél T pode falhar em desenvolver uma tolerância (resposta reduzida ou ausente) a um Ag por ele não ser eficientemente processado. 
Se algo acontecer para melhorar o processamento, pode-se disparar uma resposta auto-imune.
Alastramento determinante: quando se inicia uma resposta, se direciona primeiro a um epítopo peptídico no Ag incitador. 
À medida que o processo continua, as respostas das céls B e T se diversificam, 
A resposta imune começa a se direcionar contra os epítopos adicionais. 
Esses epítopos podem ser outros epítopos na mesma ptn. 
Podem então se espalhar para epítopos diferentes nas outras ptns. (MECANISMO DA DIABETES)
 A resposta inicial pode se direcionar contra uma área restrita do auto-Ag. No entanto, ela não se espalha para determinantes adicionais no auto-Ag principal e depois para outros Ags como as PCTs expressos nas céls vizinhas. 
Demonstrou-se alastramento de determinante em doenças auto-imunes como: tireotoxicose e diabetes. 
Falha do controle e regulador
Muitas respostas auto-imunes são disparadas por céls T a epítopos ocultos, porém torna-se necessária uma resposta prolongada para que a doença se desenvolva.
Isso provavelmente resulta de uma falha dos mecanismos de controle normais do sistema imune.
Não é incomum encontrar doenças auto-imunes associadas a tumores linfoides. 
Ex.: Miastenia grave (doença auto-imune que se desenvolve na placa motora do músculo estriado) é comumente associada com presença de timoma. 
Alguns tumores podem apresentar o desenvolvimento de um clone proibido de céls que produzem auto-Acs.
Também é possível que os tumores linfoides possam resultar de uma estimulação crônica do sistema imune por auto-Ags.
Os linfócitos auto-reativos geralmente são destruídos por apoptose disparada através de um receptor de superfície celular GD95.
Os defeitos na ptn GD95 provocam uma auto-imunidade através da prevenção de uma seleção negativa e permissão de que essas céls sobrevivam e provoquem uma doença.
Vírus como indutores de auto-imunidade
Animal infectado com um determinado vírus produz auto-Acs contra o órgão afetado.
Nem todos os indivíduos infectados por vírus desenvolvem doença auto-imune
Base genética da doença auto-imune
Em humanos e animais há uma tendência de algumas doenças autoimunes. 
Ex.: Os parentes clinicamente normais dos pacientes com tireoidite autoimune têm Acs antitireóideos e também podem desenvolver a doença. Os genes mais importantes que regulam o desenvolvimento da autoimunidade se localizam dentro do MHC.
As moléculas de MHC classe II regulam a capacidade do indivíduo de montar respostas imunes através da apresentação de epítopos processados. 
Teoricamente, podem determinar a resistência ou susceptibilidade às doenças. Na prática, muitas poucas dessas doenças são infecciosas, pois ocorre uma rápida seleção contra os genes que predispõem a uma susceptibilidade a agentes infecciosos.
Os genes de MHC classe II que os animais atualmente possuem foram selecionados para uma resposta rápida à maioria dos patógenos infecciosos. Contrariamente, as doenças autoimunes nos animais pós-reprodutivos mais idosos não oferecem uma desvantagem seletiva e podem-se descobrir predisposições ligadas ao MHC.
Quase todas as doenças auto-imunes se relacionam com os genes MHC classe II (estudo em humanos). Logo, o pré-requisito para que ocorra uma doença é auto-imune é o processamento e apresentação pelo MHC. Apesar de estarem ligadas com um locus de MHC único, muitas doenças auto-imunes se associam com combinações de moléculas de MHC.
Mecanismos de danos teciduais da auto-imunidade
Hipersensibilidade tipo I: 
Cél Th2
IgE 
Anafilaxia
Hipersensibilidade tipo II:
Auto-Acs contra Ag de superfície celular podem provocar uma lise da cél alvo, com assistência do complemento e e céls citotóxicas.
Ex.: Acs contra hemácias: Anemia Hemolítica auto-imune.
Acs contra céls da tireóide: tireoidite. 
Em humanos: Acs contra os receptores de TSH estimula a atividade tireoideia em vez de mediar a destruição. 
Miastenia grave: atacam receptor acetilcolínico.
Diabetes: atacam receptor insulínico. 
Detectaram ataque a adrenorreceptores beta em casos de asma. 
Hipersensibilidade tipo III:
Auto-Acs formam imunocomplexos quando conjugados com Ags, esses complexos podem causar essa hipersensibilidade.
Ex.: LES, doença que produz larga variedade de auto-Acs, com os mais importantes sendo direcionados a ácidos nucleicos e as ptns associadas com eles. 
Ocorre formação de imunocomplexos nos animais afetados e estes se depositam no glomérulo renal para causar uma glomerulonefrite membranoproliferativa. 
Artrite reumatoide: Depositam-se imunocomplexos formados entre o fator reumatoide (Ac) e a IgG (Ag) nas articulações e estes, através da ativação do complemento, contribuem com a resposta inflamatória.
Hipersensibilidade tipo IV
Doença auto-imune com lesão fortemente infiltrada por céls mononucleares.
Céls T contribuem para a patogênese de uma doença desse tipo.
Diabetes melito sulino dependente: resposta auto-imune mediada por céls. 
Embora céls T citotóxicas possam causar dano tecidual, a produção de citocinas por parte dessas céls dentro de uma lesão também pode contribuir para este dano. 
Ex.: Produção de IL-1 por macrófagos nas ilhotas os camundongos diabéticos. IL-1 estimula a produção de óxido nítrico que por sua vez contribui para o processo citotóxico. O TNF alfa liberado por essas céls age para elevar as moléculas de adesão cel, incluindo as selectinas e assim facilitar a emigração de neutrófilos no interior dos tecidos.Se uma resposta da cél Th1 predominar, as citocinas produzidas IL-2 e interferon gama tenderão a promover efeitos citotóxicos e ativar os macrófagos. Consequentemente, disparar uma resposta de Th2, esta tenderá a promover formação de Acs IgE ou uma alergia. 
Doenças auto-imunes órgão específicas
Endocrinopatia auto-imune 
Hipotireoidismo
Associa-se a presença de Acs contra a tireoglobulina e um Ag do colóide tireóideo. 
Existe um componente genético importante envolvido, os parentes dos animais afetados podem apresentar Acs tireóideos e estar clinicamente normais. 
Cães afetados podem demonstrar uma reação cutânea retardada a um extrato de tireóide intradermicamente injetado, sugerindo participação de mecanismos mediados por céls. 
Histologicamente: tireóide afetada infiltrada com plasmócitos e linfócitos. 
Pode ocorrer formação de centro germinativo. 
Céls infiltrantes provocam uma destruição de céls epiteliais através de uma citotoxicidade mediada por céls e Ac-dependente (CCAD) e uma toxicidade dependente de céls T.
Sinais: animal inativo, alopecia macular, gordo. Pêlo seco, hiperpigmentação, piodermite, hipotricose, hipotermia, letargia, constipação, polineuropatia. 
ELISA pode ser usado para detectar Acs.
Hipertireoidismo
Bem reconhecido no gato: em idosos e não e associa a exoftalmia e auto-Acs não potencializam a função tireoideia.
Em um terço dos casos foi demonstrados que esses auto-Acs são direcionados a peroxidase tireóidea e uma pequena proporção também pode ter Acs antinucleares.
Também pode ser observado infiltração linfocítica em cerca de um terço dos casos. Muitos mostraram uma hiperplasia adenomatosa. 
Diabetes melito insulino-dependente
Nos cães: associado com atrofia de ilhotas pancreáticas e perda completa de céls beta. Em alguns casos, há infiltração linfocítica. 
No homem: é uma doença auto-imune que resulta do desenvolvimento de auto-Acs contra uma enzima de céls insulares de ácido glutâmico descarboxilase.
Doença de Addison
A insuficiência adrenocortical, é uma endocrinopatia altamente fatal. Demonstrou-se a presença de auto-Acs anti-córtex adrenal circulantes e anti- céls produtoras de esteroides.
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Na maioria dos casos, a DA resulta da destruição auto-imune das células do cortex adrenal. Os ACA correspondem a marcadores sensíveis e específicos desse processo auto-imune destrutivo, sendo úteis para a identificação de indivíduos de risco para o desenvolvimento de falência adrenal.
Ocorre anemia perniciosa: Auto-Ac: fator intrínseco. Mecanismo: impede transporte de vitamina B12. 
Anemia hemolítica auto-imune
Causada por auto-Acs contra os Ags presentes nas hemácias que causam sua destruição devido à hemólise intravascular mediada por complemento ou a remoção de hemácias recobertas com Acs por parte dos macrófagos do baço e do fígado. 
Em humano, cão, gato, bovino, equino, camundongo, coelho, rinoceronte negro e guaxinim. 
Pode ser dividida em 5 tipos nos cães:
AHAI classe I: causa por auto-Acs que aglutinam hemácias na temperatura corpórea. IgM e IgG ativos. 
Hemácias destruídas através de fagocitose no baço.
AHAI classe II: Mediada por IgM que agem na temperatura corpórea. Hemácias destruídas por hemólise intravascular. 
AHAI classe III: Mediada por IgG (maioria). Podem reagir a temperatura de 37ºC mas não podem ativar complemento ou aglutinar hemácias. 
As imunoglobulinas nessas hemácias as opsonizarão e elas serão fagocitadas por fagócitos mononucleares (monócitos, macrófagos) localizados primariamente no baço.
AHAI classe IV: Alguns Acs IgM não podem aglutinar hemácias na temperatura corpóreas mas podem quando o sangue resfria (aglutininas frias). Pode ocorrer lesões necróticas nas extremidades desses animais. 
AHAI classe V: Mediada por IgM. Podem se combinar com as hemácias quando resfriafas a 4ºC mas não as aglutinam. Não induzem a necrose tecidual, mas podem ativar complemento levando à hemólise tecidual.
Diagnóstico 
Hemograma: anemia severa, resposta regenerativa pela medula óssea.
Esfregaço de sangue periférico: presença de esferócitos (hemácias pequenas e redondas, que não possuem área pálida central. Resultam da fagocitose parcial das hemácias recobertas com Acs).
Sinais em cães: febre, icterícia, letargia, palidez. Os sinais se relacionam com a velocidade do desenvolvimento da doença.
Miastenia grave
Mecanismo: bloqueio de transmissão. 
Falha na transmissão dos impulsos nervosos através da placa motora do músculo estriado devido a deficiência de receptores acetilcolínicos.
Grave em humanos, cães e gatos. 
Doença na musculatura esquelética.
Cães adultos: uma deficiência nos receptores acetilcolínicos resulta da produção de auto-Acs contra as ptns dos receptores. Esses Acs provocam uma degradação acelerada dos receptores, bem como um bloqueio funcional dos locais conjugadores de acetilcolina. Também estimulam danos mediados por complemento nos receptores acetilcolínicos efetivos disponíveis emcada articulação neuromuscular.
Timo pode mostrar hiperplasia medular, timoma ou formação de centro germinativo.
Fadiga, fraqueza anormais após exercício leve.
 
Lupus eritematoso sistêmico (LES)
Distúrbio imunológico generalizado.
No homem, equino, cão e gato.
Perda de controle sobre céls B: gamopatia policlonal e produção de auto-Acs.
Animais afetados produzem auto-Acs contra uma variedade de órgãos e tecidos normais. 
Desenvolvimento de auto-Acs contra Ags no núcleo celular (Acs anti-nucleares: AANs).Também pode ocorrer auto-Acs contra hemácias, levando a anemia hemolítica anti-globulina-positiva. Acs contra plaquetas induzem a tromobocitopenia. Acs antilinfocíticos podem interferir regulação imune. Acs anti-musculares: miosite. Anti-miocárdicos: miocardite ou endocardite. Os Acs contra componentes cutâneos provocam uma dermatite bilateralmente simétrica com: alteração na espessura da epiderme, infiltração com céls mononucleares focais, degeneração de colágeno e depósitos de imunoglobulinas na junção dermoepidérmica. Esses depósitos são chamados de faixa de lúpus. 
Variedade de auto-Acs = variedade de manifestações clínicas.
Em humanos, o LES está associado a posse de determinadas moléculas de MHC classe II, mas o motivo iniciador ainda é obscuro.
Diag.: animal com distúrbios múltiplos, teste positivo a AANs (IF), poliartrite, anemia hemolítica antiglobulina-positiva... 
Artrite reumatoide
Em articulações periféricas (inchaço, rigidez) mas podem afetar outros sistemas. Pode levar a erosão articular severa. Em casos avançados, as articulações podem se fundir e formar anquiloses ósseas.
Cão: depressão, anorexia, pirexia, claudicação (mais severa após inatividade como por exemplo, após acordar).
Começa com uma sinovite com alto número de linfócitos na sinóvia e neutrófilos no fluido articular.
À medida que a doença progide, a sinóvia incha e prolifera.
As excrescências dessa sinóvia em proliferação se estendem no interior das cavidades articulares (pano). Este consiste de um tecido vascular fibroso que, à medida que invade a cavidade articular, libera proteases que erodem a cartilagem articular.
A susceptibilidade e severidade em humanos se associam com posse de determinadas moléculas MHC classe II e aparentemente se ligam com determinadas características do seu sulco conjugador antigênico. Presumivelmente, essas moléculas podem se conjugar e apresentar peptídeos artrogênicos.
Dois auto-Ags envolvidos: IgG e colágeno. Desenvolvimento de auto-Acs contra a IgG é característico de uma artrite reumatoide. Esses auto-Acs, os fatores reumatoide (FRs), se direcionam contra os epítopos em um domínio da IgG conjugada com Ag. 
Eles podem pertencer a qualquer classe imunoglobulínica, incluindo a IgE, embora os RFs de IgG sejam de longe os mais comuns. 
Outras evidências sugerem que os auto-Acs contra o colágeno possam contribuir para o desenvolvimento das lesões da artrite reumatoide. O colágeno do tipo II é a forma de colágenopredominante na cartilagem articular e assim, pode servir como um auto-Ag. Podem-se detectar auto-Acs contra o colágeno do tipo II no soro e no fluido sinovial dos cães com artrite reumatoide e outras doenças. 
Análise do fluido sinovial sugere que esses Acs possam contribuir com a patologia das doenças. 
Bibliografia: 
“http://www.scielo.br/scielo.php?pid=%22S0004-27301998000600005%22&script=sci_arttext” consultado em 04/07/2016 ás 20:58
http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/MicrobiologiaeImunologia/tolerancia_e_autoimunidade.pdf consultado dia 04/07/2016 às 20:59
Imunologia Veterinária, TIZARD, Ian R., editora Roca, quinta edição, 1998.