Indutores da ovulação

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Indutores da Ovulação
Alunos: Eduardo W. Rothbarth, Maíra Yamaguchi, Nathan Mazieri e Pedro Battisti
O eixo endócrino: hipotálamo-hipófise
Gonadotropina coriônica humana (hCG)
Distúrbios clínicos do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas
• Hipogonadismo hipogonadotrópico
• Distúrbios hipergonadotrópicos
Infertilidade
• Incapacidade de conceber após 12 meses de 
relações sexuais não protegidas
• 10 – 15% dos casais (frequência aumentando)
• 1/3 atribuído á mulher
• 50% por anovulação → principal foco no 
tratamento farmacológico
• Hipogonadismo hipogonadotrópico → principal 
foco de tratamento
Infertilidade
• Historia clínica, exame físico
• avaliação laboratorial
• anovulação:
• baixo peso ou obesidade
• atividade física intensa
• hipertireoidismo 
• síndrome do ovário policístico
• hiperprolactinemia
• tumores
• mulheres que ovulam: permeabilidade das tubas uterinas, estrutura 
do útero
Clomifeno
• Citrato de Clomifeno;
• Antiestrogênio, compete com o estrogênio pelos receptores;
• ↓ feedback negativo sobre FSH e LH
• ↑ produção de FSH em 50% = maturação folicular
• Esquema de tratamento
• 50 mg/dia por 5 dias ou doses maiores
• Máximo aprovado pelo FDA são 100 mg/dia
• 75% das mulheres ovulam mais
• 40-45% engravidam
• Efeitos adversos
• Gestações multifetais
• Cistos ovarianos
• Estudos indicam risco de câncer caso se utilize por mais de 12 ciclos
• Contra indicações
• Categoria X do FDA para grávidas
• OBS.: Tamoxifeno
Metformina
• Síndrome do ovário policístico (4-7% das mulheres férteis)
• Principal causa de infertilidade anovulatória
• Muitas possuem hiperinsulinemia e resistência à insulina
• Reduz a liberação de andrógenos e o risco de hirsutismo
• Incerteza sobre atuação na fertilidade
• Estudos favoráveis contestados por Largo et al., 2007
• Consenso: não deve ser utilizada
• OBS.: inibidores da aromatase
GnRH vs Gonadotrofinas
Usos clínicos do GnRH e seus análogos sintéticos
• GnRH sintético
• GnRH
• Análogos antagonistas do GnRH
Gonadotropinas naturais e recombinantes
• PREPARAÇÕES
• Hormônio folículo-estimulante (FSH)
• Gonadotropina coriônica humana
• LH humano recombinante
Usos diagnósticos de gonadotrofinas
• Teste de gravidez
• Determinação do momento da ovulação
• Localização de doença endócrina
Usos terapêuticos de gonadotropinas
• Infertilidade masculina
• Criptorquidia
E como indutores da ovulação?
• Gonadotropinas são indicadas para indução de ovulação em mulheres
anovulatórias com hipodismo hipogonadotrófico e para indução em
mulheres com Síndrome do Ovário Policístico (PCOS) que não
respondem ao clomifeno.
Gonadotropinas
Indicações
• Hipogonadismo hipogonadotrófico relacionado à disfunção 
hipotalâmica/hipofisária
• PCOS não-responsiva ao clomifeno
• Falha na fertilização mesmo com ovulação normal
• Busca-se a ovulação de apenas 1 folículo dominante
• Avaliar os riscos da paciente, caso tenha possibilidade de gestação gemelar
Esquemas de tratamento
• Esquema Crescente
• Inicia com dose baixa ( 75 ui) 
• Mantém por ~8 dias
• Mede níveis de estradiol ( desejável entre 500-1500 pg/mL)
• <500 pg/mL indica estimulação inadequada
• >1500 pg/mL = risco de OHSS
• Se os níveis de estradiol estiverem baixos, deve-se aumentar a dose de FSH
• Aumentos de 37,5 à 75 UI/dia
• Avaliação ovariana a cada 2-3 dias
• ultrassonografia ovariana a cada 2-3 dias
• entre 12º e 16º dia
• folículo ≥ 17mm de diâmetro
• Mais de 1 folículo desenvolvido = interromper terapia e 
utilizar contracepção de barreira
• Folículo desenvolvido = inicia hCG
• administra hCG 5.000 - 10.000 UI 1 dia após ultima dose de FSH
• 36h apos dose de hCG deve ocorrer fertilização (intercurso ou IIU) 
Atenção
• Ficar atento à gravidez gemelar
• 10 - 20% dos casos vão ser de gravidez gemelar
• médico deve ficar atento à possibilidade de aborto
• Esquemas de dose alta de FSH associada com agonista/antagonista de GnRh e 
fertilização in-vitro
• Protocolo “longo” e protocolo “curto” 
Agonista
• Protocolo “Longo” para hiperestimulação
• Utiliza FSH + Agonista de GnRH
Agonista
• Altas doses de FSH (225 à 300 ui/dia) associada à agonista de GnRH (0,25 
mg/dia)
• FSH busca a maturação de múltiplos oócitos, para FIV
• Administração contínua do agonista de GnRH inibe a onda de LH, para evitar
a luteinizaçao prematura dos folículos
• Protocolo inicia-se já na fase lútea do ciclo ovariano anterior
• Avaliação ovariana a cada 2-3 dias
• Protocolo “curto” para hiperestimulação
• FSH + Antagonista de GnRH
• Inicia com dose alta de FSH (225 à 300 ui/dia) 
• entre o 5º e 6º dia do ciclo, inicia a administração do antagonista de GnRH 
(0,25 mg/dia) 
• pode optar pela aplicação do GnRH em dose única (3mg), entre o 8º e 9º dia
do ciclo
• Avaliação ovariana a cada 2-3 dias
• Em ambos protocolos:
• Ultrassonografia ovariana para monitorar o desenvolvimento dos 
múltiplos foliculos
• quando tiver ≥3 foliculos com mais de 17mm de diâmetro, injeta-se hCG
e interrompe FSH+Antagonista
36h após injeção de hCG, os óvulos maduros são retirados, para realizar
a fertilização in vitro
• 3 à 5 dias após a fertilização, implanta-se o embrião
• pode implantar 1 ou 2 embriões (mais seguro apenas 1)
• Efeitos gonadotrópicos hipofisários do Antagonista de GnRH afetam secreção
de LH, logo, a manutenção do corpo lúteo fica defasada
• É necessária a adminstração de progesterona estrógena para manter o feto
até a placenta desenvolver essa capacidade
• Progesterona em óleo (50-100mg/dia IM)
• Progesterona micronizada (180-300 mg 2x/dia intravaginal)
Síndrome da hiperestimulação ovariana 
(OHSS)
Referências
1. INDUÇÃO da Fertilidade. In: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, 
Bruce A.; KNOLLMANN, Björn C. (Org.). As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: McGraw 
Hill, 2012. cap. 66, p. 1841-1845.
2. ZHENG, Mengzhu et al. Structure based discovery of clomifene as a 
potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1. Oncotarget, 
China, p. 44255-44265, abr. 2017.
3. BRINTON, Louise A. et al. Fertility drugs and endometrial cancer 
risk: results from an extended follow-up of a large infertility 
cohort. Human Reproduction, Oxford, v. 28, n. 10, p. 2813-2821, 
jul. 2013.
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