neurotransmissão colinérgica

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04/10/2017
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Neurotransmissão
Colinérgica
SNA
Neurotransmissão Adrenérgica Neurotransmissão Colinérgica
Si
st
em
a 
N
er
vo
so
 P
ar
as
si
m
pá
tic
o
Resposta do SNAP
“restauração ou 
manutenção”
Neurotransmissor: 
acetilcolina
Ereção
Miose
Broncoconstrição
Diminuição da 
frequência e 
contratilidade 
cardíaca
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SÌNTESE E CATABOLISMO DA ACETILCOLINA (ACh)
- Colina da dieta é acetilada a ACh por ação da colina acetiltransferase (CAT)
Colina + Acetil-coenzima AColina + Acetilcoenzima A 
Colina acetil transferase
Acetilcolina
Colina + Acetato
Acetilcolinesterase
Síntese: AcCoa + Colina =
Acetilcolina (pela ação da colina
acetil-transferase)
Armazenamento: Vesículas
Liberação: Entrada de cálcio
Ação: Receptores muscarínicos e 
nicotínicos
Degradação: Acetilcolinesterase
Histórico 
• Descoberta fisiológica da acetilcolina: glândulas suprarrenais
• 1900 Reid Hunt: Após remoção da adrenalina do extrato,
verificou diminuição pressão arterial → colina
• 1906 Taveau e Hunt: Acetilcolina 100.000 vezes mais ativa na
↓ PA
• 1914 Dale: receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 Henry Dale (1914) distinguiu dois tipos de ação da
acetilcolina, que foram semelhantes ao efeito da
muscarina, o componente ativo do cogumelo venenoso
Amanita muscaria, e nicotina, encontrada em folhas de
tabaco
 Assim, dois tipos principais de receptores de
acetilcolina: receptores nicotínicos e muscarínicos
Sistema Nervoso Autônomo
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Apresentando a acetilcolina (ACh) e alguns 
agonistas dos receptores de acetilcolina
Sistema Nervoso Autônomo
Acetilcolina
Nicotina Muscarina
Receptores de Acetilcolina
Muscarínicos
Acoplados à proteína G
(M1 a M5)
Nicotínicos
Canais iônicos
(Nm e Nn)
Receptores de Acetilcolina
Excitatório ExcitatórioInibitório
Receptores Muscarínicos
M1 M2 M3 M4 M5
“Neural”
Gq
Localização
SNC (córtex) 
Gânglios autônomos
Glândulas gástricas
Funções
Excitação SNC
Secreção gástrica
“Cardíaco”
Gi
Localização
Coração
SNC pré-sináptico
Funções
Inibição cardíaca
“Glandular/ Músculo liso”
Gq
Localização
Maioria dos órgãos
Gl. Exócrinas, gástricas, 
salivares, musc. liso, TGI, 
olho, vasos sanguíneos
Funções
Secreção gástrica, salivar
Contração do músculo liso 
GI (motilidade) 
Acomodação ocular
Vasodilatação (via NO)
Gi
Localização
SNC
Funções
Desconhecida
Gq
Localização
SNC
Funções
Desconhecida
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http://www.uff.br/farmacobiomed/colinergicos.pdf
Mecanismo de ação dos agonistas muscarínicos
Ativação parassimpática causa liberação de
ACh que se liga a receptores M1/M3 e
causam liberação de Ca2+  contração
musc. lisa visceral e secreção glandular
Ativação parassimpática causa liberação de ACh que se
liga a receptores M2 e causam diminuição de AMPc, e
aumenta condutância de K + (hiperpolarização) 
Inibição cardíaca e inibição pré-sináptica
Receptores muscarínicos e nicotínicos
Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Autônomo
AÇÕES MEDIADAS POR RECEPTOR MUSCARÍNICO DE ACh M2 
("cardíaco") 
↓freqüência cardíaca ( efeito cronotrópico negativo, 
bradicardia) 
↓ força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo) -
músculo cardíaco, em grande parte atrial 
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AÇÕES MEDIADAS POR RECEPTOR MUSCARÍNICO DE ACh M3 
('glandular/músculo liso') 
Contração da musculatura lisa brônquica (broncoconstrição/ 
aumento do tônus da via aérea) 
 peristaltismo (aumento da motilidade) 
Secreções das glândulas exócrinas (salivar, brônquica, suor *) 
 Vasodilatação
* colinérgica simpático
Sistema Nervoso Autônomo Ações mediadas por Receptores M3 de ACh : 
relaxamento do músculo liso vascular
 Efeito indireto: 
ativação do receptor M3 
nas células endoteliais 
produção de óxido 
nítrico (NO) e cGMP
levando a vasodilatação
Receptores Ach
Estresse de 
cisalhamento mecânico
CÉLULA 
ENDOTELIAL
ArgininaCitrulina + NO
CÉLULA 
MUSCULO
LISA
Relaxamento
Sistema Nervoso Autônomo
Óxido nítrico sintase
Guanilil ciclase
Impede formação de pontes cruzadas de miosina-actina
Sistema Nervoso Autônomo
 Receptores tipo canal iônico ativado por ligante - pentaméricos
Os subtipos e localização: muscular, tipo de gânglio, tipo SNC 
 As respostas celulares e funcionais: 
- ↑ Na+ permeabilidade (e K+), excitação/contração muscular esquelética 
estimulante, excitação neuronal 
 Receptores NN – gânglios e medula suprarrenal
Receptores NM – músculo esquelético
Receptores Nicotínicos
Sistema Nervoso Autônomo
Receptores nicotínicos
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RESUMO
 ACh atua em vários receptores nicotínicos e muscarinicos para
trazer uma gama de ações
 A ação da ACh exógena para causar uma queda da pressão
arterial ocorre através da ativação de receptores muscarínicos de
acetilcolina em células endoteliais e vasodilatação
 Na presença de atropina, ACh exógena aumenta a pressão arterial
por meio de:
- Ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos (presente em
fibras simpáticas pós-ganglionares e da medula adrenal)
- Estimulação e liberação de NAd de nervos simpáticos (e medula
adrenal)
- Ativação dos receptores adrenérgicos (alfa 1) causando
vasoconstrição
FARMACOLOGIA DO SNA
Fármacos com ação sobre SNA modulam processos
fisiológicos pré-existentes, aumentando-os ou diminuindo-
os.
Esses efeitos são usados terapeuticamente ou
constituem reações indesejáveis de medicamentos
empregados com outros objetivos.
Sistema Nervoso Autônomo
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Farmacologia do SNA Parassimpático
Colinérgicos
Anticolinérgicos
Mimetizam os efeitos da Ach
Antagonizam os efeitos da Ach
FÁRMACOS COLINÉRGICOS
 Agonistas nicotínicos:
• Nicotina
• Não têm aplicação terapêutica
 Agonistas muscarínicos
a. Colinérgicos diretos
b. Colinérgicos indiretos:
Anticolinesterásicos
• Inibidores da AChE
AGENTES COLINÉRGICOS
ou COLINOMIMÉTICOS
AGENTES COLINÉRGICOS
ou COLINOMIMÉTICOS
Ésteres da Colina:
betanecol, 
carbacol, 
metacolina
Ésteres da Colina:
betanecol, 
carbacol, 
metacolina
Alcalóides:
muscarina, 
pilocarpina, 
nicotina
Alcalóides:
muscarina, 
pilocarpina, 
nicotina
Carbamatos:
Neostigmina
Fisostigmina
Carbamatos:
Neostigmina
Fisostigmina
OrganofosforadosOrganofosforados
Ação diretaAção direta Ação indiretaAção indireta
Agonista do 
receptor
Agonista do 
receptor
Inibidor da 
colinesterase
Inibidor da 
colinesterase
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Efeitos farmacológicos agonistas 
colinérgicos
Miose (contração do músculo 
circular íris)
Acomodação visual 
(contração músculo ciliar)
↓ Pressão intra-ocular
↓ Força de contração 
↓ Frequência de contração
↓ Condução nó sinoatrial e 
atrioventricular 
Vasodilatação via NO 
Broncoconstrição
↑ Secreção traqueobrônquica
Contração do músculo liso TGI (Aumento 
do tônus e peristaltismo)
Estimulação secreção ácida
Contração músculo destrusor
Relaxamento trígono e músculos 
esfincterianos da bexiga 
Aumento da pressão miccional
↑secreção glândulas 
(sudorese, lacrimejamento, 
salivação
Efeitos centrais: Tremor, hipotermia
Colinérgicos de ação direta
Muscarina e cogumelos
Primeiro isolado do Amanita muscaria em 1869 
 Imita a ação da acetilcolina nos receptores periféricos de acetilcolina
 Envenenamento reflete a ativação do sistema parassimpático (salivação, 
transpiração e lacrimejamento dentro de 15 - 30 min da ingestão, seguido por dor 
abdominal, náuseas, diarréia, visão turva e respiração difícil, com grandes doses; 
mortes são raras, mas podem ocorrer devido à efeito cardíaco e / ou insuficiênciarespiratória). Efeitos diminuem em ~ 2 h. 
Antídoto = atropina
Pilocarpina – colírio para glaucoma (aumenta a 
drenagem do humor aquoso) 
– Não hidrolisada pela AChE
– Miose, lacrimejamento.
Oftalmico tópico: sol., de 0,25 a 10%
Inserções oftálmicas de LP: sol 20 a 40mg 
(Ocusert Pilo20; Ocusert Pilo 40)
Jaborandi (pilocarpus sp)
Contração do músculo da íris (miose)
Contração do músculo ciliar (acomodação)
Usos terapêuticos dos agonistas 
colinérgicos
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Usos terapêuticos dos agonistas 
colinérgicos – ésteres de colina
• Betanecol → estimula músculo liso do TGI e bexiga
• Uso clínico em certos quadros neurológicos ou pós-
cirúrgicos de atonia gástrica e retenção urinária e também
no íleo paralítico
(menor ação sobre glândulas do que a pilocarpina, causa
menor sudorese)
• Carbacol → Miótico intraocular em cirurgias e glaucoma
(reduz PIO) (uso tópico - não seletivo para receptores
nicotínicos e muscarínicos)
• Metacolina → instrumento de diagnóstico: teste de
reatividade das vias áereas em pacientes asmáticos
Efeitos Adversos dos agonistas 
colinérgicos
• Sudorese, salivação, rubor (M3)
• Diarréia, Náusea e cólicas abdominais (M3)
• Dificuldade de acomodação visual, miose (M3)
• Urgência miccional (M3)
• Hipotensão e bradicardia (M2) 
• Secreção ácida gástrica (M1/M3)
Contraindicações
• Asma (aumenta a reatividade das vias aéreas)
• Insuficiência coronariana (aumenta queda da resistência 
periférica)
• Úlcera péptica (aumenta atividade TGI/ secreção HCl)
• Hipotensão
• Intoxicação por cogumelos
• Inocybe, Clitocybe – sintomas colinérgicos (atropina 1-2 mg 
IM a cada 30 min)
• Muscaria, Psilocybe e Panaeolus – sintomas colinérgicos e 
Alucinógenos
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Agonistas colinérgicos de ação indireta
Anticolinesterásicos
SOBRE A ACETILCOLINESTERASE 
1. Acetilcolinesterase (AChE) 
- Distribuição predominante nas sinapses colinérgicas e Junção Neuromuscular
- Forma solúvel ou ligada à membrana
2. Butirilcolinesterase (BChE) ou pseudocolinesterase ou plasma colinesterase
- Ampla distribuição, encontrada no fígado, pele e músculo liso.
São capazes de hidrolisar a acetilcolina (ACh), mas a AChE  atividade hidrolítica (1013 vezes 
maior), à mesma temperatura e pH.
Acetilcolina
Acido acético
colina
Acetilcolinesterase
Agonistas colinérgicos de ação indireta
Anticolinesterásicos
• Acetilcolinesterase
• Localização: 
• Sinapses Colinérgicas
• JNM
• Substratos: Ach (melhor)
• Metacolina
• Não são substratos: Betanecol, 
• Carbacol
• Função: regulação da concentração de Ach nas terminações 
colinérgicas
http://www.uff.br/farmacobiomed/colinergicos.pdf
Sítio ativo da acetilcolinesterase
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Agonistas colinérgicos de ação indireta
Anticolinesterásicos
• Ação reversível
• A) Curta duração: Aminas 4árias: Edrofônio
• B) Duração média: Carbamatos e correlatos: neostigminina, 
fisostigmina e piridostigmina
• Ação irreversível – organosfosforados/gases bélicos
CARBAMATOS
Edrofônio – apenas para fins diagnósticos
Neostigmina
Pirodostigmina
Fisostigmina (amina terceária – fava de calabar)
FISOSTIGMINA
 Alcalóide isolado em 1864 da fava-de-calabar ou fava-de-ordálio.
 Laqueur 1877 utilizou no tratamento da glaucoma
Bo Holmstedt – Cholinestare Inhibitors, 2000.
NEOSTIGMINA: 
 anticolinesterásico
reversível utilizado em 
paralisia provocada 
por bloqueador 
neuromuscular não-despolarizante
 Tratamento da Miastenia gravis
 ORGANOFOSFORADOS
Anticolinesterásicos Irreversíveis: 
 Isifluorofato
Malation
Paration
Ecotiofato
Metriofonato -> Diclorvos
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INTOXICAÇÃO POR 
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Causas: Exposição à inseticidas/ Gases bélicos (Sarin)
• Efeitos: Sintomas iniciais muscarínicos
• Exposição a gases (30 min a 1h): Efeitos olhos e respiração
• Dor ocular, miose, espasmo no músculo ciliar, diminuição na visão.
• Sensação de aperto no tórax e respiração sibilante.
• Absorção gastrointestinal (1h): incluem anorexia, cólicas abdominais,
diarreia, náuseas e vômitos.
• Absorção cutânea (2 a 3h): sudorese localizada e fasciculações
musculares na vizinhança.
• SNC: Confusão, convulsão, Coma, Paralisia respiratória
• Evolução: manifestações nicotínicas: Fadiga e fraqueza generalizada,
contrações involuntárias, fasciculações dispersas
• Insuficiência respiratória: Morte
INTOXICAÇÃO POR 
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Diagnóstico:
• História de exposição e sinais e sintomas 
característicos.
• Determinação da atividade da colinesterase no plasma
• Tratamento:
• Atropina- inibe receptores muscarínicos
• Antídoto - Pralidoxima- reverte efeitos muscarínicos e 
nicotínicos – ver mecanismo adiante
• Medidas de suportes gerais
• Qual o mecanismo da pralidoxima na reversão da 
intoxicação por anticolinesterásicos?
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AchE tem alta afinidade pela pralidoxima e
desloca o organofosforado, desde que
administrada antes do “envelhecimento”
da ligação
USOS CLÍNICOS DOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS
Fármaco Uso Tempo de ação
Edrofônio Diagnóstico de Miastenia gravis, íleo 
paralítico
5 – 15 min
Neostigmina Miastenia gravis, íleo paralítico, atonia da 
bexiga, reversão do bloqueio 
neuromuscular no pós-operatório
0,5 – 2 horas
Piridostigmina Miastenia Gravis 3 – 6 horas
Fisostigmina Glaucoma/ Reversão de toxicidade por 
agentes anticolinérgicos (ex: atropina, 
antidepressivos tricíclicos em doses 
elevadas – penetra no SNC
0,5 – 2 horas
Ecotiofato Glaucoma 100 horas
MIASTENIA GRAVE
Ptose palpebral
Incapacidade dos músculos de produzir contrações duradouras
Fraqueza muscular e aumento da fatigabilidade (sensação de enfraquecimento 
resultante de exercício físico) 
Anticorpos que ligam a receptores nicotínicos
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ANTICOLINÉRGICOS 
• Antagonistas dos receptores muscarínicos, 
parassimpaticolíticos ou antagonistas colinérgicos
Atropina, Alcaloide
Atropa Belladonna
Scopolia carniolica Hyoscyamus nigerDatura stramonium
NATURAIS:
1. Atropina – ações periféricas
2. Escopolamina – ações centrais
antagonistas muscarínicos
Trombeta, saia-branca
SINTÉTICOS:
Homatropina
Tropicamida
Ipratrópio
Tiotrópio
Biperideno
antagonistas muscarínicos
• Derivados do 
ácido trópico
Mecanismo de Ação
• Antagonismo competitivo
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Efeitos farmacológicos antagonistas 
colinérgicos
Midríase 
Ciclopegia (paralisia de 
acomodação)
Taquicardia
Broncodilatação Inibição da motilidade gastrintestinal
Depressores: Sonolência (escopolamina)
Excitatórios: Euforia e desorientação
↓ Reflexo do vômito (anƟeméƟco)
Uso no Parkinsonismo
Ressecamento da boca e 
pele (inibe secreções)
Uso farmacoterapêutico
1. Olhos:
Os antagonistas dos receptores muscarínicos bloqueiam as
respostas colinérgicas do músculo esfinctério pupilar da íris e do
músculo ciliar que controla a curvatura do cristalino.
Dilata-se a pupila – midríase– e paralisa a acomodação – cicloplegia.
antagonistas muscarínicos
Midríase para exame de fundo de olho
antagonistas muscarínicos
2. Trato respiratório
 Inibem secreções do nariz, boca, faringe e brônquios, Broncodilatação
 administração tópica ou parenteral
 UFT: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica e coadjuvante na
Asma
Ipratropio e Tiotropio
antagonistas muscarínicos
Atrovent
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3. Trato Gastrointestinal antagonistas muscarínicos
4. Motilidade Intestinal
Produzem efeitos inibitórios sobre atividade motora do estômago,
duodeno, jejuno, íleo e intestino grosso, e vias biliares, diminuindo o
tonus e a amplitude e frequência das contrações.
Escopolamina - Buscopan
Secreção salivar
R M3 – inibe secreção aquosa e copiosa
metescopolamina e o glicopirrolato
UFT: em odontologiaÚlcera péptica: ↓ da secreção gástrica: Pirenzepina
(seletivo M1 hoje substituído por inibidores da bomba de prótons)
UFT: antiespasmódico
5. Trato genitourinário
antagonistas muscarínicos
Reduzem a pressão intravesical e a frequência de contrações do detrusor e do 
trígono
Tolterodina
Cloreto de Tróspio
Oxibutinina
Solifenacina
Flavoxato
Homatropina
Atropina
UFT: hiperatividade vesical
6. Sistema Nervoso Central
Doença de Parkinson:
Benzatropina
Prociclidina
Triexilfenadila
Parkinsonismo dos pacientes tratados com antipsicóticos com 
distonias: Bipirideno
Tremor
Atropina
antagonistas muscarínicos
7. Tratamento da intoxicação por anticolinesterásicos/ 
cogumelos
Usos clínicos
• Respiratório: ↓ secreção brônquica (atropina)
• Asma e Doença pulmonar obstrutiva crônica: Broncodilatação
(ipratrópio- inalação)
• Oftalmológico: Mídriase em exames (atropina)
• Antiespasmódico (↓ motilidade GI): escopolamina (buscopan)
• Cinetose: Escopolamina
• Parkinson: Benztropina e Biperideno (sintomas Parkinson
antipisicóticos)
• Úlcera péptica: ↓ da secreção gástrica: Pirenzepina (seletivo M1 hoje
substituído por inibidores da bomba de prótons)
• Hiperatividade da bexiga (atropina)
• Antisecretor em cirurgias (atropina)
• Envenamento por pesticidas/cogumelos (atropina)
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EFEITOS ADVERSOS
• Boca seca
• Reduz secreção gástrica- diminui a motilidade
• Taquicardia
• Visão borrada
• Constipação
• Retenção urinária
• Agitação e desorientação