Extrapolação de Escala em Bioprocessos

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EXTRAPOLAÇÃO DE 
ESCALA
Maria Antonieta Gimenes
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
É a transferência de dados característicos do bioprocesso e
de equipamentos visando reproduzir os valores de rendimento
e produtividade nas diferentes escalas :
Bancada
200 – 400 mL 1 – 10 L
Piloto
50 - 200 – 500 L
Industrial
5 – 50 – 200 m3
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Scale-up
As condições de operação encontradas em escala industrial
são transferidas para escala piloto e de bancada.
Scale-down
As condições econômicas de operação encontradas em escala
de bancada são transferidas para escala piloto e industrial.
A extrapolação de escala é um problema comum a vários ramos da
Engenharia Química. No caso de bioprocessos, entretanto, o
assunto tem tratamento especial. Além de se utilizar de conceitos
estabelecidos no tratamento de outros processos da indústria
química, deve-se levar em consideração, a característica especial
de um bioprocesso para a produção de substâncias de interesse
comercial: A PRESENÇA DO SER VIVO.
Escala 
laboratorial
Escala 
Piloto
Escala 
Industrial
Escala 
Industrial
Escala 
Piloto
Escala 
laboratorial
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Scale-up
Quando se está operando uma instalação industrial e se
necessita elaborar ensaios em escala menor, a fim de verificar
certos aspectos do bioprocesso, de forma a aprimorar,
otimizar o da linha de produção, ou adaptar um equipamento já
existente a um novo produto.
Scale-down
Desenvolvimento tradicional de bioprocessos é usualmente
em três estágios: Escala de Bancada, Escala Piloto e Escala
Industrial.
Tamanho da Escala depende :
Escala de produção de Bioprocessos
Via de regra, quanto menor o valor agregado do produto, maior a escala
de produção, a fim de se garantir o êxito econômico (rentabilidade) da
empresa em relação ao capital nela investido.
 Tipo de substância que se esteja produzindo;
 Fatores econômicos ligados à demanda do produto pelo mercado;
 Valor agregado do produto.
Bioprocesso Tamanho do Biorreator
(m3)
Álcool; Antibiótiocs; Amino-ácidos e Leveduras 50 A 500
Cerveja 2.000
Tratamento de Efluentes 20.000
Novas Biomoléculas
(mos. recombinantes., células animais ou vegetais)
Algumas centenas de litros (máx)
Problemas/Mudanças que um Bioprocesso experimenta quando se 
amplia a escala de produção
FA : frascos agitados
BL : biorreator de laboratório
BP : biorreator piloto
BI : biorreator industrial
Ampliação Mudanças
FA BL As condições estabelecidas em frascos agitados são,
em geral, de difícil reprodução.
BL BP BI Ao ampliar-se a escala, há parâmetros que modificam
necessariamente. Os mais evidentes são a relação
área/volume e a pressão hidrostática.
Problemas ligados à homogeneidade do sistema. Os
biorreatores pequenos, em geral, podem ser
considerados bem misturados, sendo as condições
operacionais medidas com sensores, e representativas
do que ocorre em todo o equipamento, não sendo o
caso de biorreatores industriais.
Relação área : volume Determina a transferência de calor e o
nível de aeração superficial
 hRRAT  2
hRV 2
cte
D
h

DV
AT 1
Transferência de oxigênio superficial mais
importante nos biorreatores de laboratório,
sendo praticamente desprezível em
biorreatores de grande escala
Pressão hidrostática
Em BI, a pressão no fundo do tanque pode
assumir várias atmosferas,enquanto que
em BL ou BP, a diferença de pressão entre
a superfície e o fundo do tanque é mínima.
Solubilidade do oxigênio e mesmo de gases
do metabolismo celular, como o CO2
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Regra Básica
Procurar manter nas diferentes escalas as condições
ambientais ótimas do processo, no seu sentido mais
amplo, tais como : pH, temperatura, concentrações
de nutrientes, células, oxigênio, composição de meio,
forças físicas (esforço físico, momento cortante),
reologia.
Esta Regra Básica parte do pressuposto que uma vez
submetido a um mesmo meio ambiente o
microrganismo reage da mesma forma, isto é, com o
mesmo metabolismo.
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Princípios de Similaridade
1. Similaridade Geométrica : manter uma relação
constante entre as dimensões lineares análogas nas
duas escalas:
3
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1







V
V
B
B
D
D
T
T
H
H
i
i 
Onde: H – altura da coluna de líquido; T - diâmetro do biorreator; Di – diâmetro
do agitador; B – largura da chicana; V – volume do biorreator (V=(T2/4)H, para
H ≈ T, tem-se V=(T3/4), ou V=KT3 e K= /4.
Por esta relação, observamos que ao se duplicar o diâmetro de um
biorreator cilíndrico, seu volume aumentará de 8 vezes (23).
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Princípios de Similaridade
2. Similaridade Cinemática : manter a mesma
velocidade do fluido em pontos equivalentes nas duas
escalas. Os dois sistemas são similares em
“movimento” quando possuem a mesma relação de
vetores de velocidade para pontos correspondentes nos
dois sistemas.
3. Similaridade Dinâmica : manter uma relação
constante entre todas as forças nas duas escalas em
pontos equivalentes.
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Princípios de Similaridade
4. Similaridade Térmica : manter igualdade de
temperaturas em pontos equivalentes nas duas escalas.
5. Similaridade Química : manter igualdade de
composição química do meio em pontos equivalentes nas
duas escalas.
Sempre que possível manter a similaridade geométrica. 
Regra Geral
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Critérios para ampliação de escala
1. Constância da potência efetiva aplicada por unidade de
volume : (P/VL)1 = (P/VL)2
2. Constância do coeficiente volumétrico de transfe-
rência de oxigênio : (KLa)1 = (KLa)2
3. Constância da velocidade periférica da palheta do
agitador (velocidade tangencial) (vP =  DiN) : (vP)1 = (vP)2
4. Constância do tempo de mistura : (tM)1 = (tM)2
6. Constância do número de Reynolds : (NRe)1 = (NRe)2
7. Constância do fator Momento : (Mf)1 = (Mf)2
8. Constância do coeficiente de transferência de massa
líquido-sólido : (KS)1 = (KS)2
5. Constância da capacidade de bombeamento do
agitador : (FL/VL)1 = (FL/VL)2
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Critérios para ampliação de escala
1. Constância da potência efetiva aplicada por unidade de
volume : (P/VL)
Sem aeração
Com aeração
21












L
o
L
o
V
P
V
P
21












L
g
L
g
V
P
V
P
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
1. Constância da potência efetiva aplicada por unidade de
volume : (P/VL)
Sem aeração
21












L
o
L
o
V
P
V
P
Sabendo que : Po  N3 Di5 e V  Di3
2
3
53
1
3
53












i
i
i
i
D
DN
D
DN    232132 NDND ii 
3
2
12
2
1









i
i
D
D
NNLogo :
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
1. Constância da potência efetiva aplicada por unidade de
volume : (P/VL)
Com aeração
Equação de Michel e Miller :
21












L
g
L
g
V
P
V
P
45,0
56,0
32







ar
io
g Q
NDPP
14
1
12
1
2
2
1

















ar
ar
i
i
Q
Q
D
D
NNLogo :
Sabendo que : V  Di3, e que Po  N3Di5 ,
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
1. Constância da potência efetiva aplicada por unidade de
volume : (P/VL)
Com aeração
Equação de Cooper et al. :
21












L
g
L
g
V
P
V
P
Logo :
Utilizando Michel e MillerPg  Po e aplicando igualdade de
  32
5,01
3 S
i
g
L vD
P
aK








3
2
2
4
1
2
7
2
7
2
3
2
2
4
1
2
7
2
7
1
2
2
2
2
1
1
1
1
































i
ar
a
ar
i
i
ar
a
ar
i
D
Q
Q
DN
D
Q
Q
DN
b
i
ar
a
i
g
b
i
ar
a
i
g
D
Q
D
P
D
Q
D
P
2
2
2
3
1
2
1
3 






















(KLa)1 = (KLa)2
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
2. Constância do coeficiente volumétrico de transfe-
rência de oxigênio : (KLa)1 = (KLa)2
Equação de Eckenfelder :
  5,0
3
2
ScBL
Lar
L NdV
HQaK 
 
 
 
  5,02
3
2
2
5,0
1
3
2
1
2
1
12
2
11
1
ScBL
ar
ScBL
ar
L
L
NdV
HQ
NdV
HQ
aK
aK

9
2
2
1
1
3
2
2
1
12






























V
V
V
Q
H
H
V
Q
V
Q
L
ar
L
ar
L
ar
Logo :
2O
Sc D
N



EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
2. Constância do coeficiente volumétrico de transfe-
rência de oxigênio : (KLa)1 = (KLa)2
KLa
YP/S
- Industrial (57.000 L)
- Piloto (5 L)
Qar/VL
YP/S
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Di1N1 = Di2N2
Logo :
3. Constância da velocidade periférica da palheta do
agitador (velocidade tangencial) (vP =  DiN) : (vP)1 = (vP)2









2
1
12
i
i
D
D
NN
4. Constância do tempo de mistura : (tM)1 = (tM)2
VL < 500 L Mistura completa
VL > 5000 L Mistura incompleta
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Onde :  - fator tempo de mistura (adimensional); tm – tempo
de mistura (s); N – freqüência de rotação (rps ou s-1);
Di – diâmetro do agitador (m); g – aceleração da gravidade (m/s2);
HL – altura de coluna de líquido (m); T – diâmetro do tanque (m).
4. Constância do tempo de mistura : (tM)1 = (tM)2
 
2
3
2
1
2
1
6
1
3
22
TH
DgDNt
L
iim
VL > 5000 L; turbinas com 
pás planas 
Norwood e Metzner (1960)

NRe
102
10
10 103 105
 = cte = 4,2
Para Nre > 105
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
4. Constância do tempo de mistura : (tM)1 = (tM)2
Para NRe > 105, HL e T são proporcionais a Di
6
1
4
3
2
6
1






N
Dtou
N
Dt imim
Logo : 41
12
1
2









i
i
D
D
NN
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Sendo FL  NDi3 e que VL  Di3, logo :
N
V
Fassim
D
ND
V
F
L
L
L
L
i
i 







 3
3
Logo : 12 NN 
5. Constância da capacidade de bombeamento do
agitador : (FL/VL)1 = (FL/VL)2
6. Constância do número de Reynolds : (NRe)1 = (NRe)2
2
12
2
1









i
i
D
D
NN
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
(depende da geometria da pá (palheta) do impelidor)














 0437,008,1
79,1
203,0 NM
V
P
tKaK
f
L
g
mL
 
 SL
S
S SS
RqK


3
7. Constância do fator Momento : (Mf)1 = (Mf)2
8. Constância do coeficiente de transferência de massa
líquido-sólido : (KS)1 = (KS)2
Onde : qS –taxa específica de
consumo de substrato; R – raio
do micélio; SL e SS as
concentrações de substrato no
seio do líquido e na superfície
do pellet , respectivamente.
KLa α (P/V) (vS)
Interdependência dos parâmetros de escalonamento com KLa constante
Variável 80 L 10.000 L ( = 0,5 e  = 0,67)
D 1,0 5,0 (5 x maior)
P 1,0 15,0 (15 x maior)
P/VL 1,0 0,12 (quase 10 x menor)
N 1,0 0,17 (quase 5 x menor)
Q 1,0 21,2 (cerca de 21 x maior)
Q/VL 1,0 0,17 (quase 5 x menor)
ND 1,0 0,85 (apenas 15 % menor)
NRe 1,0 4,25 (mais de 4 x maior)
KLa 1,0 1,0
Na qual  é uma função de escala (0,8 para 80 L e 
0,5 para 10.000 L) e  = 0,67
Fonte : Galindo (1996)
Comparação entre critérios para ampliação de escala
Variação da freqüência de rotação (N) numa ampliação de escala:
VL1 = 10 L; VL2 = 5000 L; (Qar/VL) = 0,3 vvm; N1 = 700 rpm .
Critério N (rpm) (VL2 = 5000 L)
(Po/VL) 175,9
KLa 91,3
vP 88,2
tm* 1174,9
FL/VL 700
NRe 11,1
* NRe > 105
Comparação entre critérios para ampliação de escala
Variação da freqüência de rotação (N) numa ampliação de escala:
VL1 = 10 L; VL2 = 1000 L; (Qar/VL) = 1,0 vvm; N1 = 500 rpm .
Critério N (rpm) (VL2 = 1000 L)
(Po/VL) 107
(Pg/VL) 85
KLa 79
vP 50
tm* 1260
Mf 5
* NRe > 105
Comparação entre critérios para ampliação de escala
VL1 = 60 L; VL2 = 7500 L; (125 vezes)
Relações entre 
variáveis 
Critérios para ampliação de escala
P/VL FL/VL NDi NRe tm*
N2/N1 0,34 1 0,2 0,04 1,5
P2/P1 125 3125 25 0,2 10449
(P/VL)2/(P/VL)1 1 25 0,2 0,0016 83,6
(FL/VL)2/(FL/VL)1 79 1 0,2 0,04 1,5
(NDi)2/(NDi)1 1,7 5 1 0,2 7,5
(NRe)2/(NRe)1 8,6 25 5 1 37,4
(tm)2/(tm)1 2,7 1,3 3,8 0,089 1
* NRe > 105
Interdependência dos parâmetros de escalonamento
Parâmetro Símbolo Biorreator de 
Laboratório 
(80 L)
Valores relativos
Critério
Biorreator de produção (10.000 L)
P/V N ND Re
Potência P 1,0 125 3125 25 0,2
Potência específica P/V 1,0 1,0 25 0,2 1,6 x 10-3
Velocidade de agitação N 1,0 0,34 1,0 0,2 0,04
Diâmetro do agitador D 1,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Velocidade periférica ND 1,0 1,7 5,0 1,0 0,2
Número de Reynolds Re 1,0 8,5 25,0 5,0 1,0
 Se mantivermos P/V constante, Re aumenta mais de 8 vezes no biorreator grande em relação ao
pequeno;
 Claramente, N não pode ser um critério adequado, já que resulta em um aumento de 25 vezes na
relação P/V;
 Ao escalonar mantendo-se constante a velocidade periférica (ND), Re no biorreator grande será 5
vezes maior do que no biorreator pequeno;
 Se quisermos usar o Re como critério de escalonamento, P/V será mais de 1000 vezes menor do
que no biorreator pequeno.
Fonte : Oldshue (1986)
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
V (m3)
(Pr/VL)
(Kw/m3)
0,1 1 10 100 1000
1
10 P/V  V-0,37
1. Correlação entre Potência Específica e Volume de Biorreator
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
V (m3)
(vP)
(m/min)
0,1 1 10 100 200
1
10
2. Correlação entre Velocidade Periférica e Volume de Biorreator
vP  ND = cte
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
V (m3)
(tm)
(seg)
0,1 1 10 100 200
1
10
3. Correlação entre Tempo de Mistura e Volume de Biorreator
100
tm  V0,3
Obs.: concordância com o teórico para vP constante.
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
V (m3)
(NRe)
0,1 1 10 100 200
1
10
3. Correlação entre Número de Reynolds e Volume de Biorreator
100
NRe  V0,35
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
4. Coeficiente Volumétrico de Transferência de Oxigênio
Raramente efetuavam medidas de KLa. Nas plantas
industriais o controle se dá por medidas de
concentração de oxigênio dissolvido (C), mantido
entre 50 – 60 % da saturação. Os valores de KLa
eram muito dispersos ( 8 a 1000 hr-1 ). :
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Observações que podem ser formuladas :
1. É importante respeitar a Regra Básica.
2. Um bom critério de extrapolação de escala em
bioprocessos é a constância da velocidade periférica.
3. A igualdade dos tempos de mistura e a constância do
número de Reynolds não devem ser critérios empregados
na extrapolação de escala. Entretanto, o tempo de
mistura é parâmetro importante como medida qualitativa
nos grandes, como medida do grau de homogeneidade.
4. É falho o critério de igual potência por unidade de
volume.
5. Na práticanão há similaridade geométrica absoluta.
6. Nem sempre os critérios resultantes da teoria podem
ser aplicados na prática.
Critérios de ampliação de escala mais utilizados na Europa
Critério de ampliação Quantidade de indústrias (%)
KLa 30
P/V 30
vP 20
C 20
Fonte: Borzani (2000)
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
Tempo de mistura : tm
Kramers et al. (1953) : tm  N-1
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA Einsele (1976)
Tempo de mistura : tm
Kramers et al. (1953) : tm  N-1
a) Se velocidade periférica (vP = DiN) for constante :
tm  Di  V0,33
Di = cte/N
V = (Di3/4)
Di  V1/3  V0,33
b) Se potência específica (P/VL) for constante : P/Di3  N3Di2
tm  Di0,666  V0,22
Di0,66 = cte/N
V = (Di0,666)3/4
Di0,666  V0,666/3  V0,22
EXTRAPOLAÇÃO DE ESCALA
Efeito do tamanho do impelidor e da velocidade periférica
sobre o rendimento de novobiocina :
Rendimento
Di
Pg/V
1 2
3 1 – pequeno
2 – padrão
3 - grande