REGENERAÇÃO e CICATRIZAÇÃO

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Reparação tecidual: 
Regeneração e Cicatrização
2016
PATOLOGIA GERAL
1. Regeneração: substituição do tecido lesado por células
parenquimais do mesmo tipo, algumas vezes não deixando
qualquer resíduo da lesão inicial;
2.Reparo por cicatrização= cicatrização= Substituição por
tecido conjuntivo: no seu estado permanente constitui uma
cicatriz.
Regeneração X Reparo por 
Cicatrização
Latim, reparatione
= pôr em bom funcionamento 
Spallanzani (1768), um anatomista do século XVIII, ao observar a 
regeneração de patas e de cauda do Triton vulgaris (uma espécie de 
salamandra), descreveu:
“Estes animais quando jovens podem regenerar suas patas, não 
ocorrendo com os adultos; por quê? Será a água a causadora desse 
efeito? Nas salamandras, que vivem em lugares secos, ocorre também 
regeneração. Porque isto não ocorre com outros animais terrestres, 
considerados perfeitos e melhor conhecidos?”.
Anfíbios urodelos – salamandras
Nat Rev Mol Cell Biol 3(8): 566-74, 2002
Anfíbios urodelos – salamandras
Nat Rev Mol Cell Biol 3(8): 566-74, 2002
Anfíbios urodelos – salamandras
Nat Rev Mol Cell Biol 3(8): 566-74, 2002
Em 1774, Trembley, um naturalista inglês, também observou este mesmo
fenômeno em hidras (Classe Hidrozoa, invertebrados multicelulares mais
simples, medindo de 10 a 30 mm, vive em água doce, fria e limpa).
“Se um espécime vivo é cortado transversalmente em dois ou mais pedaços,
cada um regenerará em uma hidra completa, porém menor. Mesmo fragmentos
diminutos regenerarão completamente e pedaços muito pequenos, para crescer
independentemente, podem fundir-se e regenerar.”
A medida que ascendemos na escala zoológica, a 
capacidade de regeneração passa a ser restrita.
Respostas de cura após lesão
•PERDA DE MEMBRANA BASAL: mesmo células que 
possam proliferar precisam de uma superfície
MEMBRANA BASAL
Regeneração X Cicatrização
•EXTENSÃO DA LESÃO: se a injúria atingir grande área,
mesmo que as células possam se proliferar, a chance de
ocorrer fibroplasia e substituição por tecido conjuntivo é
maior
Regeneração X Cicatrização
•O mesmo agente injuriante, no mesmo órgão, pode 
provocar regeneração ou cicatrização
Tetraclorido de Carbono (fígado)
Alta dose
50% de morte de hepatócitos 
Multiplas pequenas doses
Afeta a Matriz EC
Regeneração Cicatrização
Regeneração X Cicatrização
Regeneração
Reparo por
Cicatrização
Exemplos: 
hepatite viral 
aguda 
Destruição do 
tecido com 
manutenção da 
matriz extracelular 
(arcabouço 
tecidual)
Exemplos: 
hepatite viral 
crônica (B e C) 
Destruição da 
matriz extracelular, 
perda da estrutura e 
tem a formação de 
nódulos 
degenerativos.
Alcoolismo crônico e Hepatite B e C
Cirrose Hepática
Por que não acontece sempre???
• Tipo celular
Lábeis (grande 
capacidade de 
divisão
Estáveis ou quiescentes
(repouso, mas pode se 
dividir)
Permanentes (não 
se dividem)
Potencial Regenerativo
Potencial Regenerativo
Regeneração fácil
Não se regenera
Células Tronco
Nichos de células troncos de tecidos
No figado: células ovais: localizadas nos canais de Hering, estruturas que 
conectam os ductos biliares com os hepatócitos
Células Tronco
Células Tronco como Nova Terapia
2016
CICATRIZAÇÃO ou REPARO POR 
TECIDO CONJUNTIVO
• Lesão grave ou crônica
• Destruição da arquitetura de tec. conjuntivo
• Tecido de granulação
• Fibroplasia ou fibrose
•Situações em que apenas a regeneração não 
é capaz de dar conta da restituição 
• Manutenção da integridade física
• Restituição tecidual
• Situação ideal = regeneração
TANTO PARA REGENERAÇÃO QUANTO NO REPARO 
CONTROLE DO CRESCIMENTO CELULAR É ESSENCIAL!
RELEVÂNCIA
Lesão
Mecanismos de sinalização intercelular
Autócrina: regeneração hepática 
e proliferação de linfócitos 
estimulados por antígenos; células 
tumorais
Parácrina: comum no reparo de 
feridas do tec. Conjuntivo (ex: 
macrófagos estimulando a 
proliferação de fibroblastos; 
regeneração de hepática; 
renovação de tecidos
Endódrina: fatores de 
crescimento, como HGF e 
citocinas que estão associadas a 
aspectos sistêmicos da 
inflamação.
Moduladores do crescimento
• Epidermal GF
• Transforming GFs (α,β)
• Vascular endothelial GF
• Fibroblast GFs (1,2,...)
• Insulin-like GF
• Hepatocyte GF
• Neural GF
• Fator estimulador de 
colônias (CSFs):
Mielóides
Granulócito
Macrófago
• Citocinas
ILs, TNFs, INFs
• Quimiocinas
Maturação - céls. inflamatórias
Ativação e recrutamentoRegulam proliferação(maior ou menor especificidade)
Receptores e Vias de Transdução de Sinais
Na hepatectomia...
Inflamação!
Regeneração
prolifera
Lobo retirado para doação
Crescimento compensatório do restante
Cicatrização
É UMA RESPOSTA FIBROPROLIFERATIVA
Conectividade na MEC
Funções:
•Suporte mecânico (ancoragem de células, migração e 
manutenção da polaridade celular)
•Controle do crescimento celular (através da família das 
integrinas)
•Manutenção da diferenciação celular
•Arcabouço para renovação tecidual
•Estabelecimento de microambiente teciduais
•Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras
Conectividade na MEC
•Suporte mecânico (ancoragem de células, migração e manutenção da polaridade celular)
•Controle do crescimento celular (através da família das integrinas, células neoplásicas quebram essa estrutura)
•Manutenção da diferenciação celular
•Arcabouço para renovação tecidual
•Estabelecimento de microambiente teciduais
•Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras
Proteoglicanos
(preenchem e 
retem água, pq
são acúcares
complexos)
•Inflamação
•Proliferação
•Maturação/Remodelação
Cicatrização
Cicatrização
24-48 hs
1-3 semanas
2-3 semanas ���� 1-1,5 anos
Tira os pontos
Cascata de coagulação + 
Inflamação
1ª 
2ª 
3ª 
TGF 
Angiogênese
Angiogênese de Vasos Preexistentes
Angiogênese de Vasos Preexistentes
• Vasodilatação :NO
• Aumenta a permeabilidade: VEGF
• Degradaçao proteolítica da membrana basal
– Metaloproteinases
– Ativador do plasminogênio rompe o contato 
célula-célula
• Migração de CE: proliferam e migram em 
direção ao estímulo angiogênico
(VEGF/VEGFR2)
Fator de crescimento de endotélio 
vascular _VEGF
• Secretado por várias células
• Receptores apenas no endotélio
• Situações fisiológicas ou patológicas 
Estímulo para produção:
– Fatores de crescimento 
– Hipóxia
– Moléculas da MEC
– colágeno/endostatina ↓↓↓↓
Fator de crescimento de endotélio 
vascular - VEGF
• Promove a angiogênese
• Aumento da permeabilidade vascular
• Estimula a migração e proliferação de EC
• Induz hiperplasia da musculatura lisa
Angiogênese de Vasos Preexistentes
• Maturação de CE
– Inibição do crescimento
– Remodelagem dos tubos capilares
• Estabilização dos vasos neoformados 
(angiopoetinas, PDGF, TGF-ββββ)
– Recrutamento de pericítos e células 
musculares lisas
– Depósitos de MEC
Cicatrização de Feridas
Tecido de Granulação
• É um tecido conjuntivo fibrovascular
1- Células inflamatórias
2- Proliferação de fibroblastos 
que produzem colágeno 
(imaturo)
3- Vasos neoformados
(Casquinha do machucado)
Os colágenos
• Proteína mais abundante no reino animal;
• Importância na manutenção do arcabouço 
estrutural e arquitetônico dos tecidos;
• 27 de tipos codificados por 41 genes
• Falta de apenas 1 pode causar distúrbios graves: 
Ex: I osteogenesis imperfecta.
RER/ fibroblato
Prolina, glicina e a lisina � hidroxiprolina (3D)/ hidroxilisina (lig entre 
col.)
Prolina hidroxilase/ lisina hidroxilase (Fe, O2, Cu, Vit C)
Pró-colágeno peptidaseZona de debris necróticos
Zona de brotos capilares
Zona de tec. conj. maduro
Zona de proliferação capilar
(Vermelhinho se tira a 
casquinha do machucado)
Tecido de Granulação
É frequentemente edematoso
Tecido de Granulação
miofibroblastos
Cicatrização por Primeira Intenção
Cicatrização por Segunda Intenção
Primeira versus Segunda intenção
• Primeira: incisão cirúrgica, não contaminada, 
bordos aproximados, pouca perda de tecido
� pouca inflamação, processo rápido, pouca 
fibrose e sem contração
• Segunda: excisão, grande perda, 
contaminação, corpo estranho, defeitos nos 
bordos, etc.
� inflamação intensa, tecido de granulação e 
fibrose intensas e contração 
Exemplo de segunda intenção
Ferida aberta com bordos afastados, deposição de 
colágeno bem frouxo (área branca)
Exemplo de segunda intenção
Fibroplasia
• Migração e proliferação de fibroblastos 
com decorrente deposição de MEC.
• Vários estímulos (GFs e citocinas vindos 
de macrófagos, plaquetas e endotélio)
• TGFββββ – induz migração, proliferação, 
síntese e deposição de MEC e ↓
degradação MEC)
• 2 fases – fibroblastos inicialmente proliferam e 
depois sintetizam e depositam MEC
– COLÁGENO
– Elastina
– Laminina
– Fibronectina
– Integrinas
• Tecido fica mais fibroso e menos celular
Fibroplasia
Tecido de Granulação Cicatriz 
trombos e coágulo
param hemorragia
inflamação aguda:
neutrófilos, edema,
fibrina casca
epitelização,
fibroblastos,
macrófagos,
brotam vasos
epitélio diferenciado,
angiogênese evidente,
fibroblastos ativos,
síntese de colágeno
tecido de granulação:
1. Macrófagos
2. Fibroblastos
3. Neovascularização
maturação:
1. ↑ colágeno
2. ↓ inflamação
3. ↓ vascularização
4. ↑ resistência
Fibrose
Locais Sistêmicas
INFECÇÃO Nutrição
Fatores mecânicos Circulação
Corpos estranhos Metabolismo (doenças)
Local e tamanho Hormônios
FATORES QUE MODIFICAM A 
RESPOSTA REPARADORA
Reparo Patológico
• Deiscência ou Ulceração
• Quelóide
• Granulação Exuberante
• Desmóide ou fibromatose agressiva
• Contratura
Deiscência
Reabertura de uma ferida previamente 
fechada
Ulceração
Ulceração Gástrica
Grande quantidade de colágeno no tecido subcutâneo
Coloração Tricômio de Masson: colágeno corado de azul
Quelóide
Perde o equlibrio entre depósito e absorção, pode ser 
por um excesso de inflamação
Carne esponjosa: formação de grande quantidade de tecido 
de granulação impedindo a reepitelização; 
Granulação Exuberante
QUELÓIDESQuelóide
Quelóide
Cicatriz Hipertrófica
Desmóide ou Fibrose Agressiva
Áreas de transição entre tumores malignos e tecido
beningo. Proliferação exuberante de fibroblastos e tecido
conjuntivo
Contractura
Contração exagerada 
da ferida. 
- após queimaduras 
graves. - palmas, 
plantas e face anterior 
do tórax.
Comparar os dois tipos de necrose
Fatores que Influenciam no Processo 
de Reparação do Tecido
• Fatores sistêmicos:
• a idade, a imobilidade, o estado nutricional, doenças
associadas e o uso de medicamentos contínuos,
principalmente as drogas imunossupressoras;
• Fatores locais:
• localização anatômica da ferida, presença, de infecção, 
tecido desvitalizado entre outros;
• Estado Nutricional:
• proteínas
• vitamina C (hidroxilação da lisina e prolina no processo 
de síntese de colágeno;
Fatores que Influenciam no Processo 
de Reparação do Tecido
• vitamina A (formação e manutenção da integridade do 
tecido epitelial)
• vitaminas do complexo B (ligação cruzada entre as fibras 
colágenas, ativa a função linfocitária e produção de 
anticorpos)
• oligoelementos como o zinco, ferro, cobre e manganês, 
são necessários para a formação do colágeno.
• a água corresponde a cerca de 55% do peso corporal e 
compõe todas as atividades celulares e funções 
fisiológicas.
Vascularização 
• a oxigenação e perfusão tissular são essenciais para a 
manutenção da integridade e sucesso na reparação tissular.
•o fumo também é um componente importante na ocorrência 
da hipóxia, devido a ação vasoconstritora da nicotina.
Fatores que Influenciam no Processo 
de Reparação do Tecido
• diabetes mellitus - redução na resposta 
inflamatória e maior risco de infecção.
• a diabete reduz a percepção sensorial, 
aumentando o risco para desenvolvimento de 
lesões.
• a insuficiência renal interfere na manutenção da pressão 
arterial, equilíbrio hidroeletrolítico e processo de coagulação.
Fatores que Influenciam no Processo 
de Reparação do Tecido
• doenças reumatológica, hepática, neurológica, intestinal,
hematológica
• radioterapia, quimioterapia, esteróides e drogas
antiinflamatórias
• Infecção:
• a presença de infecção prolonga a fase inflamatória.
Fatores que Influenciam no Processo 
de Reparação do Tecido
• Fatores mecânicos:
• pressão, fricção e cisalhamento.
• Presença de corpos estranhos
• Linhas de tensão:
• são perpendiculares à direção da contração muscular
• as feridas, quando de acordo com as linhas de tensão da 
pele, cicatrizam-se em melhores condições.