neoglicogênese, via das pentoses, glicogênese e glicogenólise

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Tutoria 4, módulo 2
Gliconeogênese 
A glicose é uma fonte de energia essencial de energia. Para o cérebro humano, sistema nervoso, eritrócitos, a medula renal, testículos e a glicose no sangue é fonte prioritária de energia. Contundo, muitas vezes, as reservas naturais desse monossacarídeo não são suficientes para suprir essa necessidade, principalmente após longos períodos de jejum e exercício físico intenso. (Só o cérebro consume 120g da glicose por dia, que representa mais da metade da glicose armazenada em glicogênio no músculo e no fígado.)
A gliconeogênese é a produção de glicose por precursores que não são carboidratos. Os novos precursores são compostos de três carbonos: lactato, piruvato, glicerol e alguns aminoácidos.
Ela ocorre principalmente no fígado, no córtex renal e nas células epiteliais que revestem internamente o intestino delgado
Substratos para gliconeogênese 
Glicerol: o glicerol é liberado durante a hidrólise dos triglicerídeos que acontece nos adipócitos e épr levado ao fígado pelo sangue. No fígado, ele é fosforilado pela enzima glicerol-cinase, formando o glicerol-fosfato. A posteriori, o glicerol fosfato será oxidado pela ação da enzima glicerol-fosfato-desidrogenase, formando a diidroxiacetona-fosfato, que é um intermediário da glicólise. (ácidos graxos não participam da gliconeogênese, porque eles são convertidos em acetil-coA e animais não conseguem convertê-la em glicose)
Lactato: quando o músculo faz fermentação da glicose é convertida em lactato. Esse lactato vai para o fígado onde é convertido em piruvato. 
Lactato convertido em piruvato (enzima lactato desidrogenase)
Na mitocôndria, o piruvato é convertido em oxaloacetado (enzima piruvato carboxilase, usando a biotina e o ATP)
Ainda na mitocôndria, Oxaloacetato reduzido em malato (enzima malato-desidrogenase) 
Ao sair da mitocôndria, o malato é reoxidado a oxaloacetato (enzima malato-desidrogenase citosólica) 
O oxaloacetato citosólico é descarboxilizado a fosfoenolpiruvato (enzima fofoenolpiruvatocarboxinase)
Proteínas: o músculo é capaz de quebrar proteínas em aminoácidos que são transportadas para o sangue principalmente na forma de alanina e glutamina, ao chegar no fígado a alanina e glutamina são convertidas em piruvato com a liberação de amônia. 
A alanina é convertida diretamente em piruvato (enzima alanina aminotransferase)
Reações da gliconeogênese 
Observações: 1. GTP é uma molécula de ATP, que ao invés da base nitrogenada adenina, possuai guanina.
As reações reversíveis possuem delta g aproximadamente = 0
Toda descarboxilação produz energia
Desvio 1: carboxilação do piruvato
primeiramente, o piruvato é convertido em Oxalacetato pela piruvato-carboxilase
A posteriori, o oxalacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela PEP-carboxilase 
A clivagem do ATP impulsiona a formação do intermediário enzima-biotina-CO2. Essa enzima carboxila o piruvato.
O OAA é convertida em malato pela malato-desidrogenase mitocondrial, o malato é transportado pelo citosol, no citosol o malato é oxidado pela malato-desidrogenase citosólica
O OAA é transformado em fosfoenolpiruvato pela ação da enzima PEP-carboxinase, utilizando a energia proveniente da hidrólise do GTP
Desvio 2: desfosforilação da frutose-1,6-bifosfato 
A frutose 1,6-bifosfato é hidrolisado pela frutose 1,6-bifosfatase, ela contorna a reação irreversível da fosfofrutocinase-1. Ela fornece uma via energeticamente favorável para a formação da frutose-6-fosfato e é um importante ciclo regulatório da gliconeogênese.
Regulação pelos níveis energéticos: nível AMP alto sinalizam um estado de baixa energia e desfavorecem a reação, já níveis elevados de ATP estimulam a gliconeogênese 
Regulação pela frutose-2,6-bifosfato: a frutose-2,6-bifosfato ativa a PFK-1 da glicólise e inibe a frutose-1,6-bifosfato. Então, ela controla a síntese e a oxidação da glicose. Seu efeito é regulado pelo glucagon.
Desvio 2: desfosforilação da glicose-6-fosfato 
Glicose-6-fosfato contorna a reação da hexocinase e forma a glicose livre
O fígado e o rim são os únicos capazes de formar glicose livre através da glicose-6-fosfato
Esse processo na verdade requer duas enzimas:
glicose-6-fosfato-translocase: transporta glicose-6-fosfato através da membrana do retículo endoplasmático 
glicose-6-fosfatase: remove o fosfato da glicose-6-fosfato e forma glicose livre 
Regulação da gliconeogênese 
A gliconeogênese é determinada, principalmente, pelo nível circulante de glucagon e pela disponibilidade de substratos
Glucagon: existe três formas de atuação 
Alteração de fatores alostéricos: o glucagon inibe a ação da frutocose-2,6-bifosfato, o que eleva o nível de frutose-1,6-bifosfato e inativa a enzima fosfofrutocinase
Modificação na ação enzimática por ligação covalente: AMPc, tranforma a enzima piruvato-cinase na sua forma inativa (fosforilada), isso vai fazer com que o PEP não seja convertido em piruvato, levando a sua utilização para a formação de glicose 
Indução da síntese de enzimas: o glucagon aumenta a transcrição de genes da PEP-carboxilase, aumentando a ação dessa enzima juntamente com o aumento do seu substrato em jejum
Disponibilidade de substrato
Atividade alostérica pela acetil-CoA: durante o jejum ocorre ativação da piruvato-carboxilase pela acetil-CoA. Altas taxas de lipólise levam a alta produção de acetil-coA, chega um momento que o fígado não consegue convertê-la em CO2 e H2O, sendo usada, então, para ativação da piruvato-carboxilase
Inibição alostérica pelo AMP: a frutose-1,6-bifosfatase é inibida pelo AMP. O AMP também é responsável pela ativação da fosfofrutocinase. Logo, ele é um agente que estimula a oxidação produtora de energia 
Síntese e degradação de glicogênio 
o glicogênio é um polissacarídeo ramificado de glicose 
O cérebro e as hemácias dependem exclusivamente de glicose para sua manutenção. Juntos, esses tecidos gastam cerca de 80% das 200g de glicose consumidas no organismo por dia. Há apenas 10g de glicose circulante no plasma, dessa maneira, a glicose sanguínea tem que ser reposta constantemente. Após a alimentação apenas pós 2-3h a glicose é absorvida no I.D, então é necessário que o corpo tenha uma reserva imediata de glicose. A maioria do glicogênio é armazenada no músculo.
O glicogênio muscular não é alterado por períodos curtos de jejum, sendo utilizado em exercícios extenuante. Ele não é utilizado para manutenção da concentração de glicose.
O glicogênio hepático é utilizado para manter os níveis de glicose constantes, só é capaz de suprir a necessidade de glicose por até 12h.
Síntese de glicogênio
Fosforilação da glicose: a glicose em relação a molécula do glicogênio é pouco energética, tornando-se impossível a entrada de glicose em natura para a formação de glicogênio. Então, ocorre a adição de fosfato advinda de um ATP, formando o composto glicose-6-fosfato. Entretanto, o sítio de ligação se dá no carbono 1, sendo necessário a translocação do fosfato, formando a glicose-1-fosfato
Síntese de UDP glicose: o UTP adiciona uma molécula de fosfato e uma uracila a glicose-1-fosfato, transformando-a em UDP-glicose. Essa reação é viabilizada pela enzima UDP-glicose-pirofosforilase. 
Por ocorrer a adição de 1 fosfato, outros dois são liberados inicialmente na forma de pirofosfato, que posteriormente é hidrolisado pela pirofosfatase, transformando-o em dois fosfatos inorgânicos. Essa reação tem por finalidade tornar o processo irreversível
Síntese de um iniciador para a síntese de glicogênio: a síntese de glicogênio se dá pela adição da UDP-glicose em moléculas de glicogênio já existentes. O glicogênio serve de iniciador onde as reservas não estão totalmente esgotadas. Na ausência de fragmento de glicogênio, a glicogenina pode servir como aceptora de resíduos de glicose, o grupo de hidroxila lateral da tirosina presente na glicogenina é o aceptor inicial de glicose, essa reação é catalisada pela própria glicogenina.
Alongamento das cadeiasde glicogênio pela glicogênio-sintase: transferência de um resíduo de glicose para uma extremidade não redutora da cadeia. A ligação se dá entre o carbono 1(anômero) da glicose ativada a hidroxila do carbono 4 do resíduo de glicosil aceptor. Obs: a extremidade não redutora é aquela em que o carbono anômero está ligado por ligação glicosídica a outro composto, limitando o seu caráter redutor 
Formação das ramificações de glicogênio: formação de ramificações pela “enzima de ramificação” e formação de glicogênio adicionais pela glicogênio-sintase 
 
Degradação de glicogênio (glicogenólise): não é simplesmente a reação inversa da glicogênese, é necessário uma série de enzimas diferentes para a reação ocorrer
Encurtamento das cadeias: através da enzima glicogênio-fosforilase vai ocorrendo quebra da cadeia pela adição de fósforo inorgânico até restar somente quatro carbonos, estrutura chamada de dextrina-limite que a fosforilase não consegue degradar. 
A quebra pela adição de fosforo é preferível a hidrólise porque a glicose ligada ao fósforo não consegue passar pela membrana e evita de gastar um ATP depois com a finalidade de adicionar fosfato 
Remoção das ramificações: a priori, a oligo-glican-transferase remove os três carbonos mais externos dos quatro restantes, a seguir ela o transfere para extremidade não redutora de outra cadeia alongando-a e permirtindo a ação da glicogênio-fosforilase. A posteriori, o resíduo restante é removido pela enzima amilo-glicosidase liberando glicose livre
As ligações da cadeia em sim são ligações 1-4 e as ligações das ramificações são do tipo 1-6
Conversão de glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato: a glicose-1-fosfato é convertida em glicose-6-fosfato pela enzima fosfoglicomutase (ocorre no citosol)
1: no músculo, a conversão acaba aqui e a glicose-6-fosfato entra na via glicolítica para fornecer energia para o músculo 
2: no fígado, que tem como função principal transportar glicose para o sangue, a glicose-6-fosfato é convertida em glicose livre pela enzima glicose-6-fosfatase (ocorre no RE)