Prévia do material em texto

�� (Adaptado)
Transtornos de humor: Antidepressivos
Conceito: 
Os antidepressivos ou timoanalépticos são drogas capazes de elevar o humor. O humor ou timia era definido como: O conjunto de disposições afetivas e instintivas que determinam a tonalidade fundamental da atividade psíquica, capaz de oscilar entre os dois pólos compreendidos entre euforia expansiva e depressão dolorosa.
	Antidepressivos 
	Psicoestimulantes
	Em Psiquiatria, a depressão consiste em um transtorno de humor e representa uma síndrome com sinais e sintomas bem definidos. Os transtornos de humor caracterizam-se por uma alteração fixa do humor que influencia profundamente o pensamento e o comportamento. Na doença depressiva, observa-se um rebaixamento persistente do humor, ao contrário do que ocorre na mania, que se caracteriza por sua elevação (euforia) duradoura ou grande irritabilidade (disforia)
	
Os psicoestimulantes, a exemplo das anfetaminas, são capazes de provocar apenas euforia superficial e temporária, agindo mais sobre a vigilância que sobre o humor
Apesar dos psicoestimulantes poderem aliviar os sintomas da depressão de leve ou moderada intensidade, não existem evidencias de que possam melhorar de forma duradoura a depressão maior.
Diagnostico de depressão:
O manual de diagnóstico e estatística dos transtornos mentais da associação americana de Psiquiatria situa a depressão nas categorias transtorno bipolar e transtorno depressivo, estando inclusos no transtorno depressivo a depressao maior com episódios únicos e recorrentes e as distimias (mal humor peculiar e ate mesmo melancolia- depressão leve , crônica de pelo menos dois anos de duração). 
O transtorno bipolar abrange:
Subtipo I- quando há a presença de pelo menos um episodio de mania, podendo ocorrer ou não depressão.
Subtipo II- quando ocorrem hipomanias com ou sem depressão
Episódios mistos—presença concomitante de depressão e mania ou alternância rápida de ambas, com duração mínima de 1 semana. 
Transtornos ciclotimicos-flutuações rápidas entre hipomania e depressão leve, intercalada por períodos breves de normalidade. 
Transtornos de humor secundários a doenças medicas, como as tireoidianas, ao uso de medicamentos(antihipertensivos, propanolol, corticosteroides...) ou ainda ao uso e abuso de drogas.
As manias e as hipomanias (manias leves) correspondem a períodos de alteração anormal e continua do humor com euforia ou irritabilidade que duram pelo menos 7 e 4 dias, respectivamente e estão associados a pelo menos três outros sintomas como, aumento exagerado da autoestima, diminuição da necessidade de dormir, hiperatividade, etc. 
Classificação da depressão segundo os sintomas:
Depressão ansiosa
Depressão anergica ou apática
Depressão atípica—o paciente não da indícios de que esta depressivo
Depressão sazonal- Típico em paises em que o inverno é muito violento
Depresso psicótica- ex: depressão pos parto. 
OBS: Os critérios para um episodio de depressão maior unipolar são idênticos aos do episodio depressivo bipolar, exceto que nesse último, o paciente deve ter tido um ou mais episódios de mania durante a vida. 
Hipóteses biológicas para a depressão:
A) Monoaminergicas: A descoberta de que os antidepressivos triciclicos inibem a recaptação da noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) e até mesmo dopamina, bem como a descoberta de que os IMAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO) = ambos os mecanismos aumentando a disponibilidade sináptica dessas monoaminas de volta ao normal em certas áreas do cérebro, vieram corroborar a hipótese de que 
Os neurotransmissores podem estar diminuídos nas sinapses em locais específicos do cérebro durante um episódio depressivo.
Várias outras observações haviam conduzido a essa hipótese, como a constatação, por exemplo, de que a RESERPINA (anti-hipertensivo), que produz depleção de nora e de serotonima cerebrais, causa depressão no homem e, por outro lado, a observação de que a ANFETAMINA, que provoca liberação de NA, esta associada a elevações transitórias no humor.
Tais hipóteses sugerem até mesmo tentativas de aproveitar-se do perfil metabólico da depressão na previsão da resposta terapêutica a antidepressivos específicos. 
�
Depressões ditas noradrenérgicas (depressões inibidas) -> antidepressivos mais seletivos quanto a inibição da recaptação de NA (Nortriptilina, reboxetina)
Depressões ditas serotoninérgicas (depressões ansiosas) -> aconselhados os bloqueadores seletivos da recaptação de serotonina ( fluoxetina, sertralina).
�
ATENÇÃO: A primeira amina a ser colocada como substância do bom humor foi a serotonina. O Prozac é a fluoxetina, um fármaco parcialmente seletivo que aumenta os níveis de serotonina, impedindo a sua recaptação. O paciente com tendência suicida não pode fazer tratamento com esta droga, pois ele toma coragem. 
B) Sobre alteração de receptores: A disparidade no tempo entre a inibição da recaptação dos neurotransmissores (horas) e a eficácia antidepressiva dessas drogas (semanas) torna a teoria monoaminergica uma explicação insuficiente. Outra explicação mais convincente e provavelmente complementar pode estar na observação de que:
O número e a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos pos sinápticos centrais, estariam diminuídos com o uso crônico de praticamente todos os antidepressivos.
OBS: alguns autores observaram o mesmo fenômeno quanto aos receptores alfa 2 pré-sinápticos.
Tais modificações dos receptores coincidem no tempo com a melhora clínica da depressão.
A deficiência das monoaminas, seria portanto explicada pela hipersensibilidade dos receptores monoaminergicos, a qual, por um mecanismo de feedback, diminuiria a síntese e a liberação dos neurotransmissores. Assim, a depressão poderia resultar de uma disfunção do numero e da sensibilidade dos receptores, provavelmente, determinada geneticamente. (cromossomo 11).
OBS: Receptor alfa 2 pré-sináptico: Auto receptor inibitório que reduz a ação noradrenérgica, estando fortemente associado a tendência suicida. Por sua vez, drogas adrenérgicas que reforçam a atividade noradrenergica central aumentam a sensação de bem estar. 
C)Imunológica: Nos últimos anos tem sido produzida uma serie de estudos indicando a existência de uma relação entre o sistema imunológico e o SNC. 
Nesse sentido, pesquisas sugerem que a depressão maior pode modificar a função imune e afetar negativamente a susceptibilidade a outras doenças, assim como a alteração do sistema imune pode levar ao aparecimento de depressão e outras patologias. O cérebro pode afetar o sistema imunológico através dos neurotransmissores e da ativação do eixo hipotálamo-hipofise-adrenal. Por outro lado, o sistema imune pode produzir substancias e células que podem alterar a função de neurotransmissores, modificando a função endócrina. Entre essas substâncias, encontram-se as citocinas, que são fatores de comunicação entre as células imunes e as outras células periféricas. Estudos demonstraram que as citocinas pro-inflamatorias, tais como o fator de necrose tumoral (TNF alfa) e as interleucinas liberadas durante a lesão tissular tem impacto substancial modificando a função neuroendocrina, alterando o metabolismo de neurotransmissores e o comportamento humano. 
Acredita-se que essas citocinas liberadas na ativação imune possam contribuir para a alta taxa de transtornos de humor nos pacientes com outras doenças
 
Classificação dos antidepressivos:
Tradicionalmente, os antidepressivos foram classificados em dois grupos: Os triciclicos e os IMAO. Posteriormente, surgiram moléculas que não se enquadravam em nenhum desses grupos, os antidepressivos não triciclicos e não IMAO, também conhecidos como antidepressivos de segunda geração
Antidepressivos tricíclicos (ADT):
As aminas terciárias -> Amitriptilina,a clomipramina, a doxepina e a imipramina, em geral são potentes inibidores da recaptação de serotonina (5-HT)
As aminas secundarias -> desipramina, a nortriptilina e a protriptilina, são mais potentes bloqueadores da recaptação de NA. 
Na pratica, essa distinção é pouco importante, uma vez que, ao se administrarem aminas terciárias, essas são desmetiladas em aminas secundarias, havendo assim inibição de racaptação de ambos os tipos de neurotransmissores. 
N- desmetilação
Aminas terciárias---------------------( Aminas secundarias
Os Triciclicos são rapidamente absorvidos após a administração oral. Em geral, após um período de 4 horas, a absorção é praticamente completa. Ligam-se em altas proporções as proteínas sanguíneas (75-97%), principalmente a alfa-1 glicoproteínas acida. Concentrações elevadas são encontradas no cérebro e em outros órgãos.
Após administração oral, mesmo que ocorra absorção completa no intestino, apenas uma fração da droga estará disponível biologicamente. A baixa biodisponibilidade, é atribuída, num primeiro tempo, ao efeito de primeira passagem da droga no TGI e no fígado. O fígado é o órgão mais importante para metabolização dos ADT. A meia vida dos ADT é da ordem de 20 a 30 horas, e o estado de equilíbrio plasmático é alcançado depois de 5 meias vidas, ou seja, em torno de 1 semana ou mais. As biotransformações envolvem 1 ou mais etapas metabólicas e, os metabolitos podem possuir maior ou menor atividade farmacológica do que o composto original, ou podem ser inativos. 
Aminas secundarias e terciárias podem sofrer hidroxilação, que é uma outra via metabólica. Um defeito genético de hidroxilação poderá provocar altas concentrações plasmáticas do produto original (aminas terciárias) e dos derivados desmetilados (aminas secundarias), sem efeitos adversos importantes, o que sugere possível implicação dos derivados hidroxilados na produção dos efeitos adversos dessas drogas.
	Os ADT são altamente lipossolúveis, sofrendo biotransformações hepáticas (hidroxilação seguida de conjugação com o acido glicuronico), principalmente em compostos hidrossolúveis, que são eliminados por via renal. 
Farmacodinâmica: 
Os efeitos fisiológicos dos neurotransmissores liberados pelo impulso nervoso são, em grande parte, interrompidos pela recaptação das aminas para o interior do terminal nervoso. Trata-se de um processo de transporte ativo que pode ser inibido farmacologicamente por certas drogas, das quais as mais potentes são os ADT.
	Sabe-se que os ADT inibem a recaptação das aminas biogênicas (catecolaminas e indolaminas) na fenda sináptica ao nível do cérebro. Essa inibição da recaptação aumenta a concentração dos neurotransmissores em contato com os receptores, incrementando assim, a atividade do circuito neuronal. Tal ação, pode ser preferencial (seletiva) de acordo com a relação entre a estrutura química dos antidepressivos e a inibição da recaptação de um ou outro neurotransmissor. 
	Acredita-se mais e mais, que as propriedades antidepressivas dessas drogas não podem ser medidas em termos dos seus efeitos sobre um único neurotransmissor, porem, como resultado de interações complexas entre estruturas catecolaminergicas, serotoninergicas e colinergicas com modificações do equilíbrio dos neurotransmissores. 
	Apesar dos achados em favor da hipótese de que a inibição da recaptação seja importante para a ação dos triciclicos, algumas observações clinicas parecem contradizer essa hipótese. O iprindol e a mianserina, por exemplo, antidepressivos clinicamente eficazes, não atuam através da inibição da recaptação de aminas biogênicas. Por outro lado, as anfetaminas e a cocaína, potentes bloqueadores da recaptação das aminas biogênicas não possuem ação antidepressiva, apesar de provocarem ação euforizante aguda. 
Além disso, os antidepressivos so atuam depois de um lapso de tempo considerável (10 a 15 dias ou mais), enquanto, o bloqueio da recaptação das aminas se faz logo após a sua administração. 
Atualmente a atenção está focalizada nos receptores e nos mecanismos de transmissão intraneuronal pos sináptica, afastando-se das aminas biogênicas ou, pelo menos, diminuindo a sua importância.
	Os ADT e outros, produzem diminuição no numero de receptores pos sinápticos, tanto beta adrenérgicos pos sinápticos quanto alfa 2 pré sinápticos. Esse fenômeno é chamado dessensibilização ou infrarregulação. Como a dessensibilização dos receptores pos sinápticos coincide com o tempo habitualmente necessário para o efeito terapêutico, alguns autores sugerem que esse fenômeno seja o suporte bioquímico explicativo da ação terapêutica dos antidepressivos. A dessensibilização dos receptores é induzida também por antidepressivos clinicamente eficazes que não bloqueiam a recaptação. A eletroconvulsoterapia (tratamento não farmacológico) produz dessensibilização mais rápida, e sabemos que ela possui potente ação antidepressiva, com ação frequentemente mais rápida. 
Toxicidade e efeitos adversos:
SNC: Nos pacientes portadores de transtorno bipolar do humor, os ADT podem provocar o aparecimento de mania ou hipomania através da virada do humor. As chamadas psicoses tóxicas, provavelmente relacionadas com a ação anticolinergica central, também podem ser observadas, principalmente em pacientes idosos. Alguns triciclicos, em particular a amitriptlina e a doxepina podem causar sonolência e sedação escessivas. O efeito sedativo ou sua ausência, parecem estar relacionados com a potencia do bloqueio dos receptores histaminergicos H1. A confusão mental é com freqüência motivada por doses excessivas nos pacientes idosos. Outros triciclicos podem produzir insônia e agitação. 
SNA: Devido a ação anticolinergica dos ADT, observam-se com freqüência, secura da boca, dilatação das pupilas e visão turva. Outros efeitos adversos possíveis são exacerbação do glaucoma de ângulo fechado, retenção urinaria, constipação, diminuição da performance sexual (traduzida por ejaculação retardada e dificuldade de ereção).
OBS: Os diferentes ADT possuem graus variáveis de efeitos anticolinergicos. As aminas terciárias (amitriptilina, imipramina) possuem tais efeitos mais proeminentes do que as aminas secundarias( nortriptilina, desipramina), o que torna essas ultimas mais indicadas nos pacientes idosos.
Aparelho cardiovascular: Os ADT são indiscutivelmente cardiotoxicos quando administrados em superdosagem. Entretanto, nas pessoas sem antecedentes cardiovasculares, com doses terapêuticas, tais efeitos são raros, transitórios e em geral, benignos. Taquicardia e hipotensão ortostatica são frequentemente observadas. A taquicardia e as palpitações podem resultar dos efeitos adrenérgicos e anticolinergicos atribuídos a essas drogas. 
OBS: A nortriptilina parece ser o único ADT cujo grau de redução sistolica postural é pouco significativo, causando significativamente menos hipotensão ortostatica. 
Intoxicação: Fisostigmina (anticolinesterásico) por infusão IV ou agonista colinérgico se os efeitos se agravarem (Betanecol 2 a 3 vezes ao dia); Suspender o ADT se psicose tóxica e retenção urinária grave; 
 
Contra indicação:
Absolutas – Cardiopatas (ICC), Glaucoma;
Relativas – Arteriosclerose, epilepsia, insuficiências renal e hepática, 1o trimestre de gravidez; 
Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
IMAO de primeira geração: Irreversíveis e inespecificos quanto a inibição dos diferentes subtipos de monoamino oxidase: MAO–A e MAO-B. Tais drogas, tiveram seu uso limitado durante muitos anos em decorrência de efeitos adversos que incluíam crises hipertensivas (efeito queijo) , casos de necrose hepática aguda e interações adversas com outras drogas.
 
	Nos últimos anos, essa categoria de antidepressivos tem sido alvo de grande interesse, após o desenvolvimento dos inibidores específicos em relação aos diferentes subtipos de MAO e, em alguns casos, pela reversibilidade de suas ações. Consequentemente, os efeitos adversos são menos pronunciados do que com os IMAOclássicos. 
Os IMAO constituem um grupo heterogêneo, tendo em comum, a capacidade de interferir na função da enzima MAO.
	IMAO clássica
	Inibidores seletivos de MAO-A
	Inibidores seletivos de MAO-B
	 Inibem MAO-A e MAO-B (não seletivos) e de forma irreversível. O fato da ligação ser irreversível faz com que a sua duração de efeito seja prolongada (2 a 4 semanas)
Fenelzina
Tranilcipromina
Isocarboxazida
	Duração de efeito de 12 horas, o que é muito bom, visto que os intervalos de administração são menores.
 
Meclobemida
	Não possuem ação antidepressiva significativa.
Deprenil
Os IMAO são bem absorvidos por via oral. Sua distribuição no organismo se faz de acordo com a localização da MAO, bem como de acordo com a composição lipídica tissular, o que explica as concentrações mais elevadas no fígado, coração e cérebro. 
A mensuração das concentrações plasmáticas dos IMAO clássicos, ao contrario do que ocorre com os ADT, parece ser de pouca utilidade, uma vez que eles inibem irreversivelmente a MAO. Enquanto essa enzima possui uma meia vida de 8- 12 dias, os IMAO são eliminados rapidamente do plasma (suas meias vidas são da ordem de algumas horas). Assim, não há relação entre as concentrações plasmáticas dos IMAO irreversíveis e a sua ação farmacológica. Podem, no entanto, ocorrer efeitos cumulativos substanciais in vivo após a sua administração repetida. A inibição da MAO, por estar sujeita a ligação irreversível dos IMAO, necessita de um período de 10- 20 dias para que a síntese e a atividade da MAO retornem aos níveis anteriores ao tratamento. Ao contrario dos IMAO irreversíveis, a atividade da MAO retorna ao normal logo após a suspensão do IMAO reversível.
Farmacodinâmica:
Da mesma forma que para os triciclicos, ainda não se sabe, com certeza, como os IMAO exercem sua ação antidepressiva. O rápido aumento das concentrações das aminas cerebrais, em conseqüência da inibição da atividade metabólica dessas, pode ser apenas um dos fatores envolvidos.
	A metabolização de grande parte das aminas biogênicas que funcionam como neurotransmissores é feita em parte pela MAO, que contribui assim com a manutenção do equilíbrio dinâmico da síntese e catabolismo dessas aminas. É lógico deduzir portanto que a inibição da MAO deve alterar as funções cerebrais e comportamentos mediados por essas aminas. Existem duas formas de MAO, chamadas MAO-A e MAO-B, presentes no SNC. Essas enzimas inibem através da desaminação, a NA, a DA, a 5-HT e outros neurotransmissores, tanto nos terminais pré-sinapticos quanto nos corpos celulares, regulando assim, as concentrações citoplasmáticas livres dentro do neurônio. Assim, a inibição da MAO reduz a desaminação oxidativa como via metabólica e causa diminuição das funções regulatorias celulares feitas pela MAO, alterando a síntese, a acumulação e a estocagem das monoaminas. A redução do processo de desaminação oxidativa conduz diretamente a acumulação de aminas na célula.
	Alem dos efeitos sobre a metabolização das monoaminas, mecanismo mais estudado, as ações farmacológicas dos IMAO podem derivar de outros mecanismos que atuam sobre a função amina: assim, eles podem bloquear a recaptação das aminas, ou agir liberando as aminas dos sítios de estocagem. 
A hipótese de possível dessensibilização dos receptores discutida quanto ao mecanismo de ação dos ADT , pode ser considerada para os IMAO. 
OBS: As MAO agem ainda no intestino inativando as aminas dos alimentos, sendo assim, a sua inibição aumenta também a concentração de aminas por este meio. Tal observação implica no fato de noradrenalina e adrenalina não poderem ser administradas por via oral, mas sim por via parenteral, visto que seriam prontamente inativadas.
OBS2: MAO B: Muito relacionada com os circuitos dopaminergicos, se trabalhando muito bem a depressão no paciente que contem Mal de Parkinson associado. 
Toxicidade e efeitos adversos:
SNC: Os efeitos adversos constituem, na verdade, extensão da ação estimulante central dessas drogas. Entre eles, observa-se insônia, irritabilidade e agitação. A conversão da 
	Local
	Efeitos
	SNC
	Insônia, agitação, irritabilidade, mania, atitude suicida; 
	SNA (Anti-colinérgicos)
	Boca seca, visão turva, retenção urinária, constipação, impotência, hipotensão ortostática 
	Cardiovascular
	Hipertensão;
	Outros
	Reações dermatológicas, Hepatotoxicidade, discrasias 
sangüíneas;
depressão inibida em depressão ansiosa tem sido relatada, sugerindo cautela quanto a um possível raptus suicida, bem como a virada de depressão para mania ou hipomania.
SNA: Secura da boca, retenção urinaria, constipação, impotência e ejaculação precoce.
Aparelho cardiovascular: Entre as reações tóxicas mais importantes da utilização dos IMAO irreversíveis esta o efeito queijo. Trata-se de uma reação de incompatibilidade caracterizada por hipertensão arterial e cefaléia de aparecimento súbito e de localização suboccipital. Acompanham o quadro, vômitos, hiperpirexia, dor torácica, fasciculações musculares e impaciência. A síndrome em geral, desaparece em poucas horas, sem seqüelas, mas pode se complicar com hemorragia intracraniana, as vezes fatal.
 
Essa síndrome hipertensiva é causada pelo aumento do teor plasmático de tiramina, induzido pela ingestão de alimentos que contem essa amina, como queijos não pasteurizados, certas cervejas, vinho tinto, fígado de galinha, leveduras, chocolate etc. A tiramina não inativada pela MAO bloqueada, tem sua concentração plasmática aumentada quando se utiliza IMAO.Tal interação vai levar a produção periférica de NA por outra via, resultando em toda a sintomatologia da reação de incompatibilidade. Com isso, o paciente tem que ter uma dieta muito controlada, sendo isto muito penoso, o que limita a prescrição de tal droga. 
	Tal efeito, esta provavelmente mais ligado a inibição da MAO-A do TGI , uma vez que a maior parte da tiramina presente em certos tipos de alimentos e bebidas é inativada predominantemente pela MAO-A ao nível da mucosa intestinal. 
Outros: hipotensão postural, ganho de peso excessivo, toxicidade hepática. 
Efeitos colaterais:
Suspender o uso – Hepatotoxicidade comprovada (função hepática), hipertensão, excessiva estimulação central; 
Anti-hipertensivos;
Contra-indicações – Álcool, barbitúricos, opióides, anfetaminas, histórico de hipertensão e AVC, insuficiência hepática; 
OBS: Os IMAO não podem ser administrados junto com antigripais: Simpaticomimeticos de ação indireta ou mista. 
OBS 2: OS IMAO aumentam mais as concentrações de 5HT e NA do que de dopamina, com exceção do IMAO seletivo para MAO B, que aumenta mais as concentrações de dopamina.
OBS3: O tempo para que haja padronização dos níveis reducionais de receptores, bem como de sua expressão se denominada latência de ação e varia de 2 a 3 semanas, Somente a partir daí, se estipula a dose. 
O uso clinico dos IMAO se restringe a depressão quando os outros tratamentos são ineficientes, ou ainda, no caso de depressão atípica ou depressão associada ao Parkinsonismo.
Antidepressivos não triciclicos e não IMAO:
A partir da década de 80, foram desenvolvidos novos grupos farmacológicos com propriedades seletivas que conseguiram manter a eficácia no tratamento da depressão, trazendo como vantagens menos efeitos adversos anticolinérgicos e menor risco de toxicidade, se ingeridos em altas doses.
 Assim, podem ser usados com mais segurança em pacientes com glaucoma, lesão prostática, cardiopatas e idosos. Essas novas substancias vieram demonstrar que nem sempre a estrutura triciclica ou a estrutura aromática são indispensáveis para a obtenção dos efeitos antidepressivos. 
Os novos antidepressivos ou antidepressivos de segunda geração distribuem-se entre os grupos farmacológicos que serão descritos a seguir: 
inibidores seletivos da recaptação de serotonina(ISRS); 
inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina(IRSN); 
antidepressivonoradrenergico e serotoninergico especifico(ANASE); 
inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina(ISRN) e
inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina(IRND) -> representado pela bupropriona, que é também indicada no tratamento do tabagismo, do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e no transtorno da compulsão alimentar.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Principal fármaco dessa classe: Fluoxetina
Esses fármacos apresentam vantagens em relação aos antidepressivos convencionais: Suas meias vidas prolongadas permitem administração em dose única diaria, contribuindo assim para maior adesão ao tratamento; podem ser usados também no tratamento do TOC, transtorno do pânico, transtorno da ansiedade generalziada, fobia social e bulimia; possuem baixos riscos de toxicidade se ingeridos em doses altas e tem menos efeitos anticolinergicos que os ADT. 
	Os ISRS são absorvidos de forma lenta e completa pelo trato gastrointestinal. 
Suas concentrações plasmáticas máximas são atingidas entre 3 e 8 horas após administração oral. Em geral, ligam-se as proteinas plasmáticas em mais de 95%. 
Exceção se faz a fluvoxamina e ao citalopram que tem taxas de ligação em torno de 80% e 50% respectivamente. Possuem meias vidas que variam entre 16 horas e 15 dias (fluoxetina). São moléculas lipofilicas que atravessam as membranas biológicas.
	Todos os ISRS sofrem metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450. A paroxetina, a fluvoxamina e a fluoxetina não tem farmacocinetica linear, pois inibem seu próprio metabolismo, devido aos seus efeitos inibitórios no citocromo P450. A sertralina, o citalopram e o escitalopram tem farmacocinetica linear. 
Os ISRS são eliminados através da urina e das fezes.
Pelo fato dos ISRS inibirem enzimas hepáticas da família CYP, possuem grande potencial de interação medicamentosa, porque promove inibição da oxidação de outras drogas no sistema enzimático do fígado, elevando as concentrações plasmáticas destas. 
Farmacodinâmica:
Os ISRS possuem ação seletiva bloqueando a recaptação de serotonina nos receptores 5HT1, 5HT2 e 5HT3, aumentando a concentração de serotonina na fenda sinaptica. Em geral, esses compostos tem pouca afinidade pelos receptores histaminergicos, alfa 1 adrenergicos e muscarinicos, consequentemente produzem menos efeitos anticolinergicos que os antidepressivos convencionais. 
Efeitos adversos e toxicidade:
Os efeitos adversos mais freqüentes observados com os ISRS são os distúrbios gastrointestinais: diarréias, vômitos, dispepsia e náuseas. Esses efeitos são provocados pela ação estimulante desses farmacos nos receptores 5HT3. A cefaléia também é um efeito bastante freqüente. Agitação, pânico, insônia e disfunções sexuais são promovidos pela ação desses antidepressivos nos receptores 5HT2. 
Caso sejam ingeridos em altas doses (superdosagem) os ISRS apresentam ao contrario dos ADT baixo risco de toxicidade. São relativamente seguros em pacientes com forte potencial para uso excessivo de substancias. 
	O uso concomitante de ISRS e IMAO pode desencadear a síndrome serotoninergica, que é uma hiperestimulação do sistema serotoninergico caracterizada por: confusão mental, excitação, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenação motora e hipertermia. Essa síndrome pode ser grave e levar o paciente ao óbito se não reconhecida logo. Outro aspecto importante relativo a essas substancias é o reconhecimento da síndrome de descontinuação, que são sinais e sintomas que ocorrem após a suspensão abrupta desses fármacos, tais como: tontura, ansiedade, náusea, diarréia, vômitos, palpitação e sudorese. Para evita-la, caso haja a necessidade de suspensão do tratamento, deve-se fazer uma retirada progressiva do ISRS em uso. Nesse aspecto, a fluoxetina, por ter meia vida longa, é a que menos ocasiona a síndrome de descontinuação. 
Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN): 
Principal fármaco: Venlafaxina
	A venlafaxina é bem absorvida pelo TGI. Seu pico de concentração e o do seu metabolito ativo, ocorrem respectivamente em 2,4 e 4,3 horas. A ligação as proteinas plasmáticas é baixa, cerca de 27%
	A venlafaxina é extensamente metabolizada no fígado pela CYP, tendo um único metabolito ativo, a ODV que é também metabolizada pela CYP. A meia vida da venlafaxina é de 5 horas e a da ODV 11 horas. Estudos pré clínicos in vitro, mostram que a venlafaxina é uma fraca inibidora do citocromo P450. 
	A principal via de excreção é a urinaria.
	A venlafaxina por possuir baixa ação inibitória no CYP 450, ter meia vida curta, grande volume de distribuição e ligação protéica baixa, apresenta risco pequeno de interação medicamentosa. 
Farmacodinâmica:
	A velanfaxina é um potente inibidor da recaptação de serotonina e NA e um fraco inibidor da recaptação de serotonina. Não tem afinidade in vitro por receptores muscarinicos, histaminergicos, alfa- 1 adrenergicos e dopaminergicos. Promove dessensibilização significativa dos receptores beta adrenérgicos. 
Toxicidade e efeitos adversos:
	O efeito adverso mais comum observado com a velanfaxina é a náusea. Também foram observados, cefaléia, tontura, boca seca, sonolência ou insônia, sudorese, constipação, anorexia, nervosismo e disfunções sexuais. 
Conclusão: é um antidepressivo seguro e com baixo poder de interação medicamentosa. Em caso de suspensão do tratamento sua retirada deve ser gradativa para evitar a síndrome da descontinuação. Assim como todos os antidepressivos que atuam no sistema serotoninergico, os IRSN podem desencadear a síndrome serotoninergica se usados concomitantemente com IMAO. 
Outro fármaco:Milnaciprano
	É absorvido rápida e amplamente pelo TGI, atingindo níveis plasmáticos 30 minutos a 2 horas após a ingestão. Possui meia vida curta de 8 a 10 horas. Apresenta elevada biodisponibilidade e níveis plasmaticos previsíveis com baixo teor de ligação a proteinas plasmáticas( 13%). 
	Não sofre metabolização pelo CYP P450 e circula no sangue de forma inalterada e conjugada. A sua biotransformação é simples e se limita a conjugação com acido glicuronico. Não tem metabolito ativo.
	É eliminado de forma inalterada principalmente pelos rins. Por não sofrer metabolização hepática, apresenta baixo teor de interação medicamentosa , não requerendo ajustes posológicos em pacientes com insuficiência hepática. 
Farmacodinâmica:
É um inibidor da recaptação de serotonina e NA e não tem afinidade por receptores muscarinicos, alfa 1 adrenergicos, histaminergicos H1 , dopaminergicos D1 e D2 e receptores benzodiazepinicos e opioides
Toxicidade e efeitos adversos:
	Os efeitos adversos mais comuns são: vertigem, diaforese, ansiedade, fogachos e disuria. 
	É excretado no leite materno e por isso, a amamentação se faz contra-indicada.
Antidepressivo noradrenergico e serotoninergico especifico:
Principal fármaco: Mirtazapina
	A Mirtazapina é rápidamente absorvida após administração oral. 
	É extensamente metabolizada no fígado. Possui um único metabolito ativo, cuja atividade é bem menor que a do composto original. A sua meia vida é de aproximadamente 20 a 40 horas.
	A mirtazapina e seus metabolitos são eliminados através das fezes e urina.
	Estudos iniciais sugerem que a mirtazapina possui tendência muito baixa a interações, apesar de inibir as isoenzimas hepáticas CYP. Seu potencial de ligação a proteinas plasmáticas é em torno de 85%.
Farmacodinâmica:
	Aumenta a liberação de NA através do bloqueio dos autoreceptores alfa-2 e aumenta a liberação de serotonina através de dois mecanismos: estimulação dos receptores alfa-1 adrenergicos e bloqueio dos heterorreceptores alfa-2 adrenergicos nos terminais serotoninergicos( prevenindo a ação inibitória da NA na liberação de 5-HT). A estimulação do sistema serotoninergico se da basicamente , por sua ação nos receptores 5HT1A, pois sua ação nos receptores 5HT2 e 5HT3 é de bloqueio. Possui também propriedades antihistaminergicas.Toxicidade e efeitos adversos: 
A ação anti-histaminergica pode provocar sonolência, sedação excessiva , aumento do apetite e peso
Estudos iniciais mostram boa tolerabilidade com a mirtazapina e nenhuma contraindicação absoluta.
Inibidor seletivo da recaptação de NA(ISRN)
Principal droga: Reboxetina
A reboxetina é rapidamente absorvida pelo TGI. Niveis plasmaticos são alcançados cerca de 2 horas após a sua administração oral. No homem a sua capacidade de ligação a proteinas plasmáticas é de 97 %.
	A reboxetina é extensamente metabolizada pelas mono oxigenases hepáticas. Não tem ação inibitória sobre as enzimas CYP. Sua meia vida no homem é de 13 horas. 
	A sua excreção da se principalmente pela urina, mas também pelas fezes
	Estudos em ratos não mostraram potencial de interação medicamentosa com os sistemas metabólicos do fígado. 
Farmacodinâmica:
A reboxetina age seletivamente no sistema noradrenergico, inibindo a recaptação de noradrenalina nos neurônios pré-sinapticos , aumentando a concentração de NA na fenda sinaptica.
Toxicidade e efeitos adversos:
Os efeitos adversos mais freqüentes são: secura da boca, constipação, insônia, sudorese, aumento da freqüência cardíaca, tontura, retenção urinaria e impotência. 
Inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina:
Principal droga: Bupropriona
	Esta disponível em comprimidos de liberação imediata( nao tem no brasil) e prolongada. O pico de concentração plasmática ocorre cerca de 3 horas após a ingestão. Para o seu metabolito ativo, o pico de concentração é de 6 horas. A meia vida de eliminação da bupropriona e de seu metabolito ativo é de respectivamente 30 e 25 horas. A ligação as proteinas plasmáticas é em torno de 80%.
	A bupropriona é extensamente metabolizada pelo sistema microssômico hepático. Após metabolização hepática seus metabolitos sofrem excreção renal e fezes( menor proporção).
Farmacodinâmica:
A bupropriona é um inibidor da recaptação de NA e dopamina. Produz infrarregulação dos receptores beta-adrenergicos e a dessensibilização da NE adenililciclase. 
Efeitos adversos e toxicidade:
É uma substancia bem tolerada e apresenta como efeitos adversos: agitação, insônia, cefaléia, vertigem, tremores, alucinose e convulsões, constipação, náusea e perda de apetite, exantema, urticária e prurido
Utilização clinica dos antidepressivos:
Os ADT , como a imipramina e o anafranil devem ser administrados em doses progressivamente crescentes. Já os antidepressivos de segunda geração(ISRS) podem ser iniciados com a dose total recomendada. Uma vez escolhido o AD avaliando-se o subtipo de depressão, potencial de interação medicamentosa e perfil de efeitos adversos, ele deve ser mantido por pelo menos 4-6 semanas. Caso o antidepressivo utilizado não seja eficaz, após ter atingido sua dosagem máxima terapêutica dentro desse período, pode-se lançar mão de estratégias, tais como associar o carbonato de lítio, ou hormônio tireoidiano, ou ate mesmo, uma anfetamina, a fim de potencializar o antidepressivo escolhido; substituir o antidepressivo em uso pó um outro pertencente a um grupo farmacológico diferente. Substitui-se por exemplo, um ISRS por um IRSN ou triciclico, ou ainda um desses por um IMAO. Os IMAO clássicos em razão da freqüência de efeitos adversos indesejáveis e do controle dietético e medicamentoso, são reservados para os casos resistentes a outros AD. Uma outra estratégia em caso de difícil resposta, é a associação de dois antidepressivos, como triciclico mais ISRS. A associação de triciclicos e IMAO , embora desaconselhada e mesmo proibida em alguns paises , pode ser utilizada com muita cautela nas depressões resistentes. Alem de eficazes na depressão , os AD em geral podem ser utilizados para tratamento de dores crônicas como as cefaléias e a fibromialgia, podendo estas ser aliviadas com baixas doses de nortriptilina e amitripitilina.