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Farmacologia do sistema nervoso
central
Neste tema, será apresentada a farmacologia envolvida na terapia das principais doenças do sistema
nervoso central, por meio dos usos clínicos, mecanismos de ação, efeitos adversos e interação
medicamentosa de cada grupo farmacológico.
Prof. Marcelo Gomes Granja
1. Itens iniciais
Propósito
Obter conhecimento sobre as características farmacológicas dos antidepressivos, ansiolíticos,
anticonvulsivantes, antipsicóticos e antiparkinsonianos, bem como sobre seus mecanismos de ação.
Objetivos
Descrever os mecanismos básicos que envolvem a depressão, a ansiedade e a farmacologia dos
ansiolíticos e antidepressivos;
Reconhecer os fármacos que agem no controle das crises convulsivas, seus mecanismos de ação,
efeitos adversos e suas interações medicamentosas;
Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos farmacológicos e
suas utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades clínicas.
Introdução
Drogas que atuam no sistema nervoso central (SNC) têm importante valor terapêutico, podendo aliviar a dor,
reduzir a febre, suprimir movimentos desordenados, induzir sono ou excitação e reduzir o apetite. Esses
fármacos, que agem seletivamente, podem ser usados para tratar ansiedade, depressão, mania ou
esquizofrenia, mesmo com a preservação da consciência.
 
Medicamentos estimulantes socialmente aceitáveis e antiansiedade (ansiolíticos) contribuem para a
estabilidade emocional, o alívio da ansiedade e o prazer. No entanto, o uso excessivo de tais drogas pode
afetar a qualidade de vida quando não administradas de forma controlada.
 
A automedicação leva à dependência física e/ou a efeitos colaterais, como ocorre no uso de drogas
recreativas que estimulam o SNC. Compreender a base celular e molecular das funções complexas e variadas
do cérebro humano é apenas o começo para esclarecer como uma droga ativa no SNC pode atuar em vários
sítios com efeitos opostos.
 
Os estudos científicos do SNC têm dois objetivos sobrepostos: usar drogas para elucidar os mecanismos que
operam no SNC normal e desenvolver drogas para corrigir eventos fisiopatológicos no SNC anormal. Ao longo
deste tema, você conhecerá as principais classes de fármacos que atuam nesse sistema, bem como seus
respectivos mecanismos de ação, efeitos adversos e suas interações medicamentosas e alimentares.
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1. Mecanismos da depressão, ansiedade e farmacologia de ansiolíticos e antidepressivos
Neuroquímica da depressão
Para começar, assista ao vídeo a seguir, que apresenta os aspectos clínicos e sintomas da depressão e da
ansiedade.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Alterações nos estados de humor e nas formas de interação com o ambiente refletem as funções alteradas de
regiões do encefalo através de suas comunicações sinápticas. O comportamento depressivo é ligado à
modulação dos níveis dos neurotransmissores noradrenalina, dopamina e/ou serotonina liberados nas
sinapses encefálicas, fazendo com que a depressão seja a consequência de um defeito em um ou mais desses
sistemas de neurotransmissores.
Noradrenalina Dopamina
Serotonina
Na verdade, muitas drogas usadas atualmente para o tratamento da depressão têm em comum o aumento da
atividade dessas sinapses no sistema nervoso central.
Fármacos antidepressivos
Após o início do tratamento com medicamentos antidepressivos, geralmente há um "atraso terapêutico" que
dura de três a quatro semanas antes que uma resposta clínica seja evidente. Alguns pacientes podem
responder ao tratamento antidepressivo antes desse período; outros podem exigir mais do que oito semanas
para uma resposta adequada.
Saiba mais
Aproximadamente 60% dos pacientes deprimidos mostrarão uma redução de 50% nos sintomas
depressivos com tratamento de oito semanas, e 30% vão experimentar uma remissão completa com o
uso de um único antidepressivo. 
Após o tratamento inicial bem-sucedido, uma fase de tratamento de manutenção de seis a doze meses é
típica, passando por uma retirada gradual. Caso o paciente apresente dois episódios separados de depressão
maior ou esteja cronicamente deprimido (ou seja, por um período maior que dois anos), o tratamento ao longo
da vida com um antidepressivo é aconselhável.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS)
Imagem representativa de estrutura molecular da
fluoxetina.
Vários inibidores seletivos de recaptação de
serotonina (ISRS) foram introduzidos no
tratamento da depressão de 1984 a 1997,
incluindo fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram, escitalopram e fluvoxamina. 
 
Todos os ISRS mostram uma melhoria clara na
margem de segurança terapêutica em
comparação com os antidepressivos tricíclicos
(conheceremos mais adiante) e são muito mais
seguros em caso de sobredosagem.
Os ISRS são eficazes no tratamento da
depressão maior, mas também são ansiolíticos
com eficácia comprovada no tratamento de
ansiedade generalizada, pânico, ansiedade
social e transtornos obsessivo-compulsivos. A sertralina e a paroxetina também são utilizadas no tratamento
de transtorno de estresse pós-traumático, embora o tratamento dessa condição continue sendo um grande
desafio clínico.
Mecanismo de ação
O tratamento com um ISRS bloqueia inicialmente a recaptação de serotonina e resulta em neurotransmissão
serotoninérgica aumentada e prolongada. Os ISRS usados clinicamente são relativamente seletivos,
apresentando maior disponibilidade sináptica de serotonina, estimulando muitos subtipos de receptor 5-HT
pós-sinápticos e receptores de terminais pré-sinápticos, que regulam a atividade neuronal serotoninérgica e a
liberação de serotonina.
Imagem representativa da neurotransmissão serotoninérgica (acima) e dos efeitos
dos inibidores da receptação de serotonina (abaixo).
Efeitos adversos
Os ISRS não causam grandes efeitos colaterais cardiovasculares, geralmente não apresentam efeitos
colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a histamina ou os
receptores α adrenérgicos e não são sedativos.
A estimulação excessiva dos receptores 5-HT2
no cérebro pode resultar em insônia, aumento
da ansiedade, irritabilidade e diminuição da
libido, piorando efetivamente os sintomas
depressivos proeminentes. 
 
O excesso de atividade dos receptores 5-HT2
causa efeitos colaterais sexuais, incluindo
disfunção erétil, anorgasmia e retardo
ejaculatório.
A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e
na periferia contribui para os efeitos gastrointestinais, que são geralmente limitados a náuseas, mas podem
incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam um aumento da ansiedade, especialmente com o
dosagem inicial de ISRS. Com o tratamento continuado, também relatam dificuldade na realização de
habilidades intelectuais e de concentração.
 
Ao contrário de outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco aumentado de malformações cardíacas
congênitas. A venlafaxina também está associada a um risco aumentado de complicações perinatais.
Portanto, esses medicamentos não devem ser usados em mulheres grávidas.
 
Uma consideração cuidadosa deve ser feita em relação ao uso desses medicações em mulheres com desejo
de iniciar uma gestação. Deve ser aconselhado evitar a gravidez enquanto estiverem tomando os
medicamentos, ou a medicação deve ser substituída em caso de gestação.
Atenção
A retirada súbita de antidepressivos pode precipitar uma síndrome de abstinência. Para os ISRS, os
sintomas de abstinência podem incluir tontura, dor de cabeça, nervosismo, náusea e insônia. Essa
síndrome de abstinência parece mais intensa para a paroxetina e venlafaxina em comparação com
outros antidepressivos, devido às suas meias-vidas relativamente curtas e, no caso da paroxetina, pela
falta de metabólitos. 
Interações medicamentosas
A maioria dos antidepressivos, incluindo os ISRS, exibem interações medicamentosas com base nas vias de
metabolismo dos CYPs. A paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina são inibidores potentes de CYP2D6. Essamotor do paciente pode flutuar drasticamente entre
cada dose da levodopa, uma condição descrita como complicação motora da levodopa.
 
Um problema comum é o desenvolvimento do fenômeno de “desgaste”: cada dose de levodopa melhora
efetivamente a mobilidade por um período de tempo, talvez de uma a duas horas, mas a rigidez e a acinesia
retornam rapidamente no fim do intervalo de dosagem. O aumento da dose e a frequência de administração
podem melhorar essa situação, mas isso geralmente é limitado pelo desenvolvimento de discinesias,
movimentos involuntários excessivos e anormais.
Imagem representativa da estrutura molecular do
ropinirol.
Atenção
As discinesias são observadas mais frequentemente quando a concentração plasmática de levodopa é
alta, embora, em alguns indivíduos, as discinesias ou distonias possam ser desencadeadas quando o
nível está subindo ou descendo. Esses movimentos podem ser tão desconfortáveis e incapacitantes
como a rigidez e acinesia da DP. Nas fases posteriores da DP, os pacientes podem flutuar rapidamente
entre estar "desligado", não tendo nenhum benefício dos efeitos de seus medicamentos, e estar "ligado",
mas com discinesias incapacitantes, uma situação chamada de fenômeno on/off. 
Agonistas do receptor de dopamina
Os agonistas do receptor de DA em uso clínico têm duração de ação mais longa do que a da levodopa. Eles
são frequentemente usados no gerenciamento das flutuações no estado motor relacionadas à dose, e podem
ser úteis na prevenção de complicações motoras associadas ao desenvolvimento da doença.
Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores de dopamina.
Os agonistas dos receptor de DA são capazes
de modificar a progressão da DP, reduzindo a
liberação endógena de DA, bem como a
necessidade de levodopa exógena, diminuindo,
assim, a formação de radicais livres. Os dois
agonistas do receptor de DA administrados por
via oral e comumente usados no tratamento da
DP são: o ropinirol e o pramipexol.
 
Esses agentes são bem tolerados e
substituíram os mais antigos (por exemplo,
bromocriptina e pergolida), que devem ser
descontinuados mais lentamente. A pergolida
foi retirada do mercado americano por induzir
fibrose na válvula cardíaca. O ropinirol e o
pramipexol têm atividade seletiva nos
receptores D2 e pouca ou nenhuma atividade nos receptores D1. Ambos são bem absorvidos por via oral e
têm ações terapêuticas semelhantes. Como a levodopa, eles podem aliviar os sintomas clínicos da DP.
A duração da ação dos agonistas dos receptores de DA (8 a 24 horas) geralmente é mais longa do que a da
levodopa (seis a oito horas), e esses agentes são particularmente eficazes no tratamento de pacientes que
desenvolveram fenômenos on/off. O ropinirol também está disponível em uma formulação de liberação
sustentada uma vez ao dia, o que é mais conveniente e pode reduzir os efeitos relacionados à dosagem
intermitente.
Imagem representativa da estrutura molecular da
carbidopa.
 
O pramipexol e o ropinirol podem produzir alucinações ou confusão semelhantes às observadas com a
levodopa e causar náuseas e hipotensão ortostática. Devem ser iniciados com uma dose baixa, sofrendo
progressão de doses lentamente para minimizar esses efeitos.
Mecanismo de ação
Uma alternativa à levodopa é o uso de drogas que são agonistas diretos da DA no córtex estriado, uma
abordagem que oferece várias vantagens potenciais. Uma vez que a conversão enzimática dessas drogas não
é necessária para a atividade dos fármacos, eles não dependem das capacidades funcionais dos neurônios
nigroestriatais.
Efeitos colaterais
Os agonistas dos receptores de DA, bem como a própria levodopa, são também associados à fadiga e
sonolência. A sonolência, em alguns casos, pode ser bastante grave, com ataques repentinos de sonolência
irresistível, levando a acidentes com veículos motorizados. Embora seja uma complicação incomum, é
prudente aconselhar os pacientes sobre essa possibilidade e mudar para outro agente quando a sonolência
for um problema.
Inibidores da catecol-o-metiltransferase (COMT)
Os medicamentos para o tratamento da DP
incluem inibidores da enzima COMT, que, junto
à MAO, metabolizam a levodopa e a DA. A
COMT transfere um grupo metil do doador S-
adenosil-L-metionina, produzindo os
compostos farmacologicamente inativos 3-O-
metil DOPA (de levodopa) e 3-metoxitiramina.
 
Quando a levodopa é administrada por via oral,
quase 99% da droga são metabolizados e não
atingem o cérebro. A maioria é convertida pela
L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC)
para DA, o que causa náuseas e hipotensão. 
A adição de um inibidor da AADC, como a carbidopa, reduz a formação de DA, mas aumenta a fração de
levodopa que é metilada pela COMT.
 
A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT é bloquear essa conversão periférica de levodopa para
3-O-metil DOPA, aumentando tanto a meia-vida de levodopa como a fração de cada dose que atinge o SNC.
Mecanismo de ação da carbidopa na promoção do aumento de L-DOPA disponível
no SNC e favorecendo a ação da levodopa.
Inibidores seletivos da MAO-B (IMAO-B)
Os inibidores seletivos da MAO-B já foram discutidos no primeiro módulo, porém vamos abordar aqui sua
utilização no tratamento da doença de Parkinson. Os IMAO-B são representados por inibidores de duas
isoenzimas de MAO. Embora ambas as isoenzimas (MAO-A e MAO-B) estejam presentes na periferia e
inativem monoaminas de origem intestinal, a isoenzima MAO-B é a forma predominante no córtex estriado e é
responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da DA no cérebro.
 
Dois inibidores seletivos da MAO-B são usados para o tratamento da DP: selegilina e rasagilina. Quando
usados nas doses recomendadas, esses agentes inativam seletivamente a MAO-B por meio da inibição
irreversível dessa enzima. Ambos os agentes exercem efeitos modestos sobre os sintomas da DP. Presume-se
que a base dessa eficácia seja a inibição da degradação de DA no estriado.
 
Ao contrário dos inibidores não específicos de MAO (como fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida), os
inibidores seletivos da MAO-B não inibem substancialmente o metabolismo periférico das catecolaminas e
podem ser associados com segurança à levodopa.
Antagonistas do receptor muscarínico
Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina foram amplamente utilizados para o tratamento da
DP antes da descoberta da levodopa. A base biológica para as ações terapêuticas dos anticolinérgicos não é
completamente compreendida. Eles podem agir em receptores localizados na região do cérebro específica do
controle motor associado a vias colinérgicas, o córtex estriado.
 
Os receptores muscarínicos colinérgicos são metabotrópicos, sendo cinco subtipos de receptores
muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5). Todos eles estão provavelmente presentes no estriado, embora cada um
tenha uma distinta distribuição. Os medicamentos anticolinérgicos atualmente usados no tratamento da DP
incluem trihexifenidil, prometazina, benztropina e cloridrato de difenidramina. Confira a imagem representativa
de dois desses medicamentos.
Estrutura molecular da benztropina. Estrutura molecular da difenidramina.
A difenidramina também é um antagonista H1 da histamina. Todas essas drogas têm um efeito modesto na
atividade antiparkinsoniana e são usadas apenas no tratamento da DP inicial ou como adjuvantes à terapia
dopamimética. Os efeitos adversos resultam de suas propriedades anticolinérgicas. Os maiores efeitos
adversos centrais são: sedação e confusão mental. Outros efeitos colaterais são: constipação, retenção
urinária, visão turva e cicloplegia.
Fármacos anticolinérgicos atuando como adjuvantes na terapia da doença de
Parkinson, regulando e minimizando sinais motores desencadeados pela doença.
Amantadina
Imagem representativa da estrutura tridimensional da
amantadina.
A amantadina é um agente antiviral usado para
profilaxia e tratamento de influenza A que
apresenta atividade antiparkinsoniana. 
 
A amantadina parece alterar a liberação de DA
no estriado, tem propriedades anticolinérgicase bloqueia os receptores NMDA de glutamato. 
 
No entanto, não se sabe quais dos efeitos
farmacológicos da amantadina são
responsáveis por suas ações
antiparkinsonianas.
Em qualquer caso, os efeitos da amantadina na
DP são modestos. É usada como terapia inicial de DP leve.
Também pode ser útil como adjuvante em pacientes com
flutuações motoras e discinesias relacionadas à dose de
levodopa. As propriedades antidiscinéticas da amantadina
foram atribuídas a ações nos receptores NMDA, embora a
memantina (antagonista do receptor NMDA) não pareça ter
esse efeito. Como efeito adverso, a amantadina pode
induzir crises convulsivas.
Verificando o aprendizado
Questão 1
Sobre os agentes antipsicóticos, é correto afirmar que:
A
A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos típicos de baixa potência não apresentam efeitos sedativos.
B
O efeito endócrino mais comum é a diminuição da prolactina.
C
A clozapina é principalmente indicada para pacientes com “sintomas positivos” de esquizofrenia.
D
O surgimento do haloperidol reduziu significativamente os efeitos sedativos e a diminuição dos efeitos
colaterais, o que resultou na melhor eficácia clínica dos pacientes.
A alternativa D está correta.
As drogas antipsicóticas tinham como importante característica o efeito sedativo. O surgimento do
haloperidol auxiliou na redução desses efeitos colaterais.
Questão 2
O paciente M. G. G., 75 anos, do sexo masculino, procurou o médico em recorrência de
dificuldade na realização de tarefas manuais, tais como trocar de roupas, pentear-se, entre
outras. No exame físico, os sinais vitais estavam normais. O exame do aparelho locomotor
evidenciou tremor, em repouso, de extremidades, o qual cessava quando o paciente fazia um
movimento ativo. Mostrou também o movimento de “contar moedas” com os primeiros e
segundos dedos de ambas as mãos, bem como que havia uma discreta rigidez muscular.
Chamava a atenção o aspecto apático e tristonho do paciente. Frente a esse quadro, foi
estabelecido o diagnóstico de doença de Parkinson, decidindo-se pelo tratamento com
anticolinérgico (benztropina) e demais medidas de apoio. Cogitou-se o uso simultâneo de
antidepressivo tricíclico. Passados dois anos, o paciente retornou à consulta queixando-se de
piora da doença, apesar de fazer corretamente o tratamento que fora prescrito. Queixou-se
de dificuldades para deambular e de aumento na salivação; falava lentamente, e a face
mostrava rigidez de expressão. Frente à evolução do quadro parkinsoniano, decidiu-se
administrar a associação de levodopa + carbidopa.
 
Considerando o quadro descrito anteriormente, assinale a afirmativa correta:
A
A carbidopa é um antidepressivo empregado no tratamento da depressão associada a patologias
degenerativas.
B
No caso descrito, a melhor alternativa para controle dos sintomas seria o emprego da dopamina por via
endovenosa.
C
A carbidopa associada à levodopa reduz a ocorrência de vômito, efeito adverso comum aos
antiparkinsonianos.
D
A associação levodopa + carbidopa garante maior disponibilidade central de levodopa, garantindo maior
efetividade no tratamento.
A alternativa D está correta.
Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com carbidopa ou benserazida,
visando aumentar a disponibilidade central de L-DOPA e favorecer o efeito da levodopa.
4. Conclusão
Considerações finais
As combinações de drogas de ação central são frequentemente administradas buscando uma vantagem
terapêutica (por exemplo, uma droga anticolinérgica e levodopa para doença de Parkinson). No entanto,
outras combinações de drogas podem ser prejudiciais por causa de aditivo potencialmente perigoso ou
efeitos mutuamente antagônicos.
 
Os efeitos de um medicamento no SNC podem ser aditivos com o estado fisiológico e os efeitos de outras
drogas depressoras e estimulantes. Por exemplo, os ansiolíticos são menos eficazes em um sujeito
hiperexcitável do que em um paciente normal; o inverso é verdadeiro para estimulantes.
 
Em geral, os efeitos depressores das drogas de diferentes categorias são aditivos (por exemplo, a combinação
potencialmente fatal de barbitúricos ou benzodiazepínicos com etanol), assim como os efeitos de
estimulantes proporcionados por essas drogas.
 
Neste tema, pudemos conhecer a ação dos principais grupos de fármacos que agem no sistema nervoso
central, bem como compreender suas principais ações, suas interações medicamentosas, seus mecanismos
de ação e, principalmente, suas utilizações clínicas no tratamento de diversas neuropatias.
Podcast
Para encerrar, ouça sobre Farmacologia do Sistema Nervoso Central.
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O tratamento das crises convulsivas e epilépticas ainda gera muitas dúvidas no clínico e ressalta a
necessidade de acompanhamento da terapia e da adesão do paciente aos fármacos. Dessa forma, a busca
por novos alvos terapêuticos que envolvam medicações mais efetivas e menos agressivas ao organismo do
paciente está sendo o principal foco atualmente. Dentre as discussões sobre essas substâncias, está a que
trata da utilização do canabidiol no controle dessas crises.
 
Para o aprofundamento neste assunto, é interessante ler o trabalho Eficácia do canabidiol no tratamento de
convulsões e doenças do sistema nervoso central: revisão sistemática, desenvolvido por Arnóbio Barros
Santos, Jackelyne Roberta Scherf e Rafael de Carvalho Mendes.
Referências
ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
 
BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
 
GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill,
2012.
 
KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2014.
 
PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
 
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
	Farmacologia do sistema nervoso central
	1. Itens iniciais
	Propósito
	Objetivos
	Introdução
	1. Mecanismos da depressão, ansiedade e farmacologia de ansiolíticos e antidepressivos
	Neuroquímica da depressão
	Conteúdo interativo
	Noradrenalina
	Dopamina
	Serotonina
	Fármacos antidepressivos
	Saiba mais
	Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS)
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Atenção
	Interações medicamentosas
	Inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)
	Venlafaxina
	Duloxetina
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Bupropiona
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Antidepressivos tricíclicos
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Fármacos ansiolíticos
	Aspectos clínicos das drogas ansiolíticas
	Saiba mais
	Buspirona
	Benzodiazepínicos
	Atenção
	Saiba mais
	Verificando o aprendizado
	Com relação aos efeitos colaterais da fluoxetina, é correto afirmar que estão incluídos:
	Um homem de 18 anos de idade é diagnosticado com depressão maior. Ele também tem epilepsia idiopática. Qual dos seguintes agentes é contraindicado para esse paciente?
	2. Fármacos no controle de crises convulsivas
	Terminologia e classificação do padrão epiléptico
	Primeiro mecanismo
	Segundo mecanismo
	Terceiro mecanismo
	Medicamentos antiepilépticos
	Atenção
	Conteúdo interativo
	Fenitoína
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Atenção
	Interações medicamentosas
	Carbamazepina
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Oxcarbazepina
	Saiba mais
	Fenobarbital
	Saiba mais
	Mecanismo de ação
	Atenção
	Efeitos adversos
	Concentrações do fenobarbital no plasma
	Atenção
	Interações medicamentosas
	Ácido valproico
	Interações medicamentosas
	Atenção
	Efeitos adversos
	Interações medicamentosas
	Benzodiazepínicos
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Gabapentinae pregabalina
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Lamotrigina
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Topiramato
	Mecanismos de ação
	Efeitos adversos
	Verificando o aprendizado
	A convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos desordenados, sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. Os fármacos anticonvulsivantes suprimem as atividades convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar:
	Paciente masculino, dez anos, portador de epilepsia e em terapia com fenobarbital 100 mg/dia é admitido na UPA em estado de mal epiléptico em curso. Qual fármaco anticonvulsivante agonista do receptor GABA é muito utilizado na tentativa de controlar essas crises?
	3. Fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos
	Farmacologia das psicoses
	Sintomas psicóticos positivos
	Sintomas psicóticos negativos
	Atenção
	Uso clínico dos antipsicóticos
	Delírio e demência
	Recomendação de medicamentos
	Mania
	Recomendação de medicamentos
	Esquizofrenia
	Recomendação de protocolos e práticas
	Mecanismo de ação dos antipsicóticos
	Típicos (primeira geração)
	Atípicos (segunda geração)
	Efeitos adversos dos antipsicóticos
	Os sinais mais perceptíveis são a lentidão dos movimentos e, às vezes, rigidez e tremor variável em repouso, especialmente envolvendo as extremidades superiores. Movimentos como “contar moedas” e outros tipos de tremor de repouso podem ser vistos, embora sejam menos proeminentes na indução de antipsicóticos do que no parkinsonismo idiopático.
	Interações medicamentosas
	Conteúdo interativo
	Fármacos antiparkinsonianos
	Saiba mais
	Levodopa
	Atenção
	Mecanismo de ação
	Efeitos adversos
	Atenção
	Agonistas do receptor de dopamina
	Mecanismo de ação
	Efeitos colaterais
	Inibidores da catecol-o-metiltransferase (COMT)
	Inibidores seletivos da MAO-B (IMAO-B)
	Antagonistas do receptor muscarínico
	Estrutura molecular da benztropina.
	Estrutura molecular da difenidramina.
	Amantadina
	Verificando o aprendizado
	Sobre os agentes antipsicóticos, é correto afirmar que:
	O paciente M. G. G., 75 anos, do sexo masculino, procurou o médico em recorrência de dificuldade na realização de tarefas manuais, tais como trocar de roupas, pentear-se, entre outras. No exame físico, os sinais vitais estavam normais. O exame do aparelho locomotor evidenciou tremor, em repouso, de extremidades, o qual cessava quando o paciente fazia um movimento ativo. Mostrou também o movimento de “contar moedas” com os primeiros e segundos dedos de ambas as mãos, bem como que havia uma discreta rigidez muscular. Chamava a atenção o aspecto apático e tristonho do paciente. Frente a esse quadro, foi estabelecido o diagnóstico de doença de Parkinson, decidindo-se pelo tratamento com anticolinérgico (benztropina) e demais medidas de apoio. Cogitou-se o uso simultâneo de antidepressivo tricíclico. Passados dois anos, o paciente retornou à consulta queixando-se de piora da doença, apesar de fazer corretamente o tratamento que fora prescrito. Queixou-se de dificuldades para deambular e de aumento na salivação; falava lentamente, e a face mostrava rigidez de expressão. Frente à evolução do quadro parkinsoniano, decidiu-se administrar a associação de levodopa + carbidopa.
	Considerando o quadro descrito anteriormente, assinale a afirmativa correta:
	4. Conclusão
	Considerações finais
	Podcast
	Conteúdo interativo
	Explore+
	Referênciasinibição pode resultar em desproporcional aumento nas concentrações plasmáticas de medicamentos
metabolizados pelo CYP2D6 quando as doses dessas drogas são aumentadas.
Uma interação proeminente e o aumento da exposição aos antidepressivos tricílicos podem ser observados
durante uma coadministração desses fármacos. Inibidores da monoamino oxidase (IMAO) aumentam os
efeitos de ISRS devido à inibição do metabolismo da serotonina. A administração simultânea dessas drogas
pode produzir aumentos sinérgicos na serotonina extracelular do cérebro, levando à síndrome da serotonina.
síndrome da serotonina
Sintomas da síndrome da serotonina incluem hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, tremores,
instabilidade autonômica, confusão e irritabilidade, o que pode progredir para coma e morte. Outras
drogas que podem induzir a síndrome da serotonina incluem anfetaminas substituídas, como
metilenodioximetanfetamina (ecstasy), que libera serotonina diretamente nos terminais nervosos.
Para quase todos os ISRS, exceto a fluoxetina, pelo menos 14 dias devem se passar, após o término de
tratamento com um ISRS, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.
Inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)
Conheça alguns inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI).
Venlafaxina 
Medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação de
serotonina (SERT) e noradrenalina (NET) foram aprovados para o
tratamento de depressão, transtornos de ansiedade e dor: venlafaxina e
seu metabólito desmetilado, desvenlafaxina; duloxetina; e milnaciprano
(aprovados apenas para dor de fibromialgia).
Duloxetina
As indicações terapêuticas fora da aprovação central incluem:
incontinência urinária (duloxetina), autismo, transtornos da compulsão
alimentar periódica, episódios de calor, síndromes de dor, distúrbios
disfóricos pré-menstruais e transtornos de estresse pós-traumático
(venlafaxina). A duloxetina, além de ser aprovada para uso no tratamento
de depressão e ansiedade, também é usada para o tratamento de
fibromialgia e dor neuropática associada a neuropatia periférica.
Mecanismo de ação
Os SNRI inibem a SERT e a NET. Dependendo da droga, da dose e da potência em cada local, os SNRI causam
neurotransmissão serotoninérgica e/ou noradrenérgica aumentada.
Imagem representativa da estrutura molecular da
bupropiona.
O mecanismo de ação dos inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina.
Efeitos adversos
Os SNRI apresentam vantagens de segurança desejáveis sobre os antidepressivos tricíclicos e têm um perfil
de efeitos adversos semelhante ao dos ISRS, incluindo náuseas, constipação, insônia, dores de cabeça e
disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de venlafaxina pode induzir hipertensão diastólica. Esse
efeito da venlafaxina pode não estar associado simplesmente à inibição da NET, uma vez que a duloxetina não
compartilha desse efeito colateral.
Interações medicamentosas
Assim como os ISRS, os SNRI interagem com os IMAO da mesma forma. Sugere-se um intervalo de 14 dias
entre o término da terapia com IMAO e o início do tratamento com venlafaxina. Um intervalo de apenas sete
dias após a interrupção da venlafaxina é considerado seguro antes de iniciar um IMAO.
 
A duloxetina tem um intervalo semelhante ao início após a terapia com IMAO, mas requer apenas um período
de espera de cinco dias para iniciar o tratamento com IMAO. A não observância desses períodos de espera
exigidos pode resultar na síndrome da serotonina, conforme observado para os ISRS.
Bupropiona
A bupropiona é indicada para o tratamento da
depressão, prevenção da sazonalidade do
transtorno depressivo e como um tratamento
para quem deseja parar de fumar. A bupropiona
pode induzir distúrbios do sono e, em alguns
pacientes, manter o estado de vigília. Por isso,
essa substância tem efeitos no
eletroencefalograma do sono, que são opostos
àqueles da maioria dos medicamentos
antidepressivos, podendo levar o paciente a
apresentar insônia no início do tratamento.
Imagem representativa da estrutura molecular da
amitriptilina.
A bupropiona pode melhorar os sintomas do transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e tem
sido usada para dor neuropática e perda de peso. Clinicamente, é amplamente utilizada em combinação com
ISRS para obter maior resposta antidepressiva. No entanto, existem dados clínicos muito limitados que
fornecem um forte suporte para essa prática.
Mecanismo de ação
A bupropiona é discutida separadamente porque parece agir por meio de vários mecanismos. Aumenta a
neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica por meio da inibição de suas recaptações; além disso, seu
mecanismo de ação pode envolver a liberação pré-sináptica de noradrenalina e dopamina.
Imagem representativa do mecanismo de ação da bupropiona.
Efeitos adversos
Em doses maiores do que as recomendadas para depressão, o risco de convulsões aumenta
significativamente. O uso de formulações de liberação prolongada, muitas vezes, reduz a concentração
máxima observada após a dosagem e minimiza a chance de atingir níveis de drogas associados a um risco
aumentado de convulsões.
Interações medicamentosas
A principal via de metabolismo da bupropiona é através do CYP2B6. Embora não pareça haver nenhuma
evidência de metabolismo pelo CYP2D6, esse medicamento é frequentemente administrado com ISRS. O
potencial para interações com drogas metabolizadas por CYP2D6 deve ser mantido em mente até que a
segurança da associação entre esses fármacos esteja firmemente estabelecida.
Antidepressivos tricíclicos
Devido ao seu potencial de causar efeitos
adversos graves, os antidepressivos tricíclicos
(TCA) geralmente não são usados como
medicamentos de primeira linha para o
tratamento da depressão, porém ainda são
indicados no tratamento da depressão maior.
Os TCA são a primeira geração de
antipsicóticos sinérgicos utilizados para o
tratamento da depressão psicótica.
Os TCA de amina terciária (por exemplo,
doxepina, amitriptilina) foram usados por muitos
anos, em doses relativamente baixas, no
tratamento de insônia. Além disso, devido ao
papel da noradrenalina e da serotonina na
transmissão da dor, esses medicamentos são
comumente usados para tratar uma variedade
de condições de dor.
Mecanismo de ação
O desenvolvimento dos ISRS e SNRI deriva da pronunciada ação dos TCA no antagonismo dos
transportadores de serotonina e norepinefrina. Além de agir inibindo a NET seletivamente (desipramina,
Imagem representativa da estrutura molecular da
selegilina.
nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou SERT e NET (imipramina, amitriptilina), essas drogas também
bloqueiam outros receptores (H1 , 5-HT2 , α1 , e muscarínico).
Imagem representativa do efeito sináptico dos antidepressivos tricíclicos na
modulação do efeito da serotonina, noradrenalina, acetilcolina e histamina.
Efeitos adversos
Os TCA são antagonistas potentes dos receptores H1 de histamina. O antagonismo do receptor H1 contribui
para os efeitos sedativos dos TCA. O antagonismo muscarínico dos receptores de acetilcolina contribui para o
sinal cognitivo, bem como para uma gama de efeitos adversos mediados pelo sistema nervoso parassimpático
(visão turva, boca seca, taquicardia, constipação, dificuldade de urinar).
 
O antagonismo dos receptores adrenérgicos α1 contribui para a hipotensão ortostática e sedação. O ganho de
peso é outro efeito colateral dessa classe de antidepressivos. Como outras drogas antidepressivas, os TCA
também reduzem o limiar de convulsão.
Interações medicamentosas
Drogas que inibem o CYP2D6, como os ISRS, podem aumentar a exposição plasmática de TCA. Outras drogas
que podem agir de forma semelhante são os agentes antipsicóticos fenotiazínicos e outras substâncias com
efeitos antimuscarínicos, anti-histamínicos e antagonistas α adrenérgicos. Os TCAs podem potencializar as
ações das aminas simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente com os IMAO ou dentro
de 14 dias após a interrupção do IMAO.
Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
Os IMAOtêm eficácia equivalente à dos TCA,
mas raramente são usados no tratamento da
depressão por causa de sua toxicidade e das
principais interações medicamentosas e
alimentares. Os IMAO aprovados para o
tratamento da depressão incluem
tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida.
A selegilina está disponível como um adesivo
transdérmico e é aprovada para uso no
tratamento da depressão. A administração transdérmica pode reduzir o risco de reações hipertensivas
associadas à dieta.
Mecanismo de ação
Os IMAO são inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A e MAO-B, que estão localizadas na mitocôndria e
metabolizam as monoaminas, incluindo serotonina e noradrenalina. A selegilina inibe MAO-B em doses mais
baixas, com efeitos na MAO-A em doses mais elevadas.
Efeitos adversos
As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, aumentando a pressão
arterial a níveis perigosos. Esses episódios podem ser revertidos por medicamentos anti-hipertensivos. Os
inibidores da MAO-A são eficazes no tratamento da depressão. No entanto, os inibidores da MAO-B, como a
selegilina, são eficazes no tratamento da depressão apenas quando administrados em doses que bloqueiam
tanto MAO-A como MAO-B.
Esquema representativo do efeito das IMAO na regulação dos níveis de serotonina
sináptica.
Assim, esses dados enfatizam a importância de aumentar a disponibilidade sináptica de serotonina e
noradrenalina como eventos mediadores importantes para muitos medicamentos antidepressivos. Outro
problema sério com a administração crônica de IMAO, que envolve risco de morte, é a hepatotoxicidade.
A crise hipertensiva decorrente de alimentos ou interações
medicamentosas é uma das toxicidades potencialmente
fatais associadas ao uso dos IMAO. Alimentos que contêm
tiramina são um fator contribuinte. MAO-A dentro da parede
intestinal e MAO-A e MAO-B no fígado normalmente
degradam a tiramina da dieta. No entanto, quando a MAO-A
é inibida, a ingestão de certos queijos, vinhos tintos,
chucrute, favas e uma variedade de outros alimentos
contendo tiramina leva ao acúmulo de tiramina em
terminações nervosas adrenérgicas e vesículas de
neurotransmissores e induz norepinefrina e liberação de
epinefrina.
Interações medicamentosas
Muitas interações medicamentosas levam a contraindicações para o uso simultâneo com IMAO. Depressores
do SNC, incluindo meperidina e outros narcóticos, álcool e os agentes anestésicos não devem ser usados com
os IMAO. Meperidina e outros agonistas opioides em combinação com IMAO também induzem a síndrome da
serotonina.
 
Os ISRS e SNRI são contraindicados em associação com os IMAO para evitar a síndrome da serotonina. Em
geral, outros antidepressivos, como TCA e a bupropiona, também devem ser evitados em pacientes que
tomam IMAO.
Fármacos ansiolíticos
Uma variedade de agentes e classes de drogas
fornece efeitos ansiolíticos. Os tratamentos
primários para transtornos relacionados à
ansiedade incluem ISRS, SNRI,
benzodiazepínicos, azipirona, buspirona e
antagonistas beta-adrenérgicos.
Historicamente, os TCA, particularmente
clomipramina e IMAO, têm sido usados para o
tratamento de alguns transtornos relacionados
à ansiedade, mas seu uso foi substituído pelo
de drogas com menor toxicidade.
Os ISRS e a venlafaxina são bem tolerados;
além de sua atividade antidepressiva, eles
também apresentam atividade ansiolítica no
tratamento crônico da ansiedade. Os benzodiazepínicos são ansiolíticos eficazes no tratamento agudo e
crônico da ansiedade. Há preocupação em relação ao seu uso devido a seu potencial de dependência e
abuso, bem como aos efeitos negativos na cognição e na memória.
 
A buspirona é eficaz após o tratamento crônico com os ISRS. Ela atua por meio do sistema serotoninérgico, no
qual é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A. A buspirona também tem efeitos antagônicos nos
receptores D2 da dopamina, mas a relação entre esse efeito e suas ações clínicas é incerta.
 
Os antagonistas β adrenérgicos, particularmente aqueles com maior lipofilicidade (por exemplo, propranolol e
nadolol), são ocasionalmente usados para ansiedade de desempenho, como medo de falar em público; seu
uso é limitado devido a efeitos colaterais significativos, como hipotensão. O anti-histamínico hidroxizina e
vários agentes sedativos-hipnóticos têm sido usados como ansiolíticos, mas geralmente não são
recomendados por causa de seus perfis de efeitos colaterais.
 
A hidroxizina, que produz sedação de curto prazo, tem sido usada em pacientes que não podem utilizar outros
tipos de ansiolíticos (por exemplo, aqueles com histórico de uso de drogas ou abuso de álcool, casos em que
os benzodiazepínicos devem ser evitados).
Aspectos clínicos das drogas ansiolíticas
A escolha do tratamento farmacológico para a ansiedade é ditada pelos distúrbios específicos de ansiedade e
pela necessidade clínica de efeitos ansiolíticos agudos. Entre os ansiolíticos comumente usados, apenas os
benzodiazepínicos e antagonistas β adrenérgicos são agudamente eficazes; o uso de antagonistas β
adrenérgicos é geralmente limitado ao tratamento da ansiedade situacional. O tratamento crônico com ISRS,
SNRI e buspirona é necessário para produzir e manter os efeitos ansiolíticos.
 
Os ISRS e o SNRI venlafaxina são tratamentos de primeira linha para a maioria dos tipos de transtornos de
ansiedade; a fluvoxamina é aprovada apenas para o transtorno obsessivo-compulsivo. Outras drogas com
Imagem representativa da estrutura molecular da
buspirona.
ação na neurotransmissão serotonérgica, incluindo trazodona, nefazodona e mirtazapina, também são
utilizadas no tratamento de transtornos de ansiedade.
Saiba mais
Tanto ISRS como SNRI são benéficos em condições específicas de ansiedade, como transtorno de
ansiedade generalizada, fobias sociais, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno do pânico. Os
fármacos barbitúricos tornaram-se, em grande parte, obsoletos, e seu uso passou a limitar-se à
anestesia e ao tratamento de epilepsia (veremos mais adiante). Atuam por ligação em sítio específico no
receptor de GABA-A, aumentando a afinidade desse neurotransmissor inibitório do SNC. 
Buspirona
Como os ISRS, a buspirona requer tratamento
crônico para eficácia terapêutica. Além disso,
esse fármaco carece de muitos dos outros
efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos:
não é um anticonvulsivante, relaxante muscular
ou sedativo e não prejudica desempenho
psicomotor nem causa dependência.
A buspirona tem alta afinidade pelos receptores
serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A e não
interage com receptores benzodiazepínicos ou
GABAérgicos. É principalmente eficaz no
tratamento do transtorno de ansiedade
generalizada, mas não de outros transtornos de
ansiedade.
Imagem representativa do mecanismo de ação da buspropriona no controle da
ansiedade.
Na verdade, os pacientes com transtorno do pânico frequentemente observam aumento agudo na ansiedade
após o início do tratamento com buspirona. Isso pode ser resultado do fato de que a buspirona causa aumento
nas taxas de disparo do locus coeruleus, sendo parte fundamental da fisiopatologia do transtorno do pânico.
Benzodiazepínicos
Imagem representativa da estrutura molecular do
clonazepam.
Quando um efeito ansiolítico imediato é
desejado, os benzodiazepínicos são
tipicamente indicados na primeira linha do
tratamento. Benzodiazepínicos como
alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam,
clorazepato, diazepam, lorazepam e oxazepam
são eficazes no tratamento do transtorno de
ansiedade generalizada, transtorno do pânico e
ansiedade situacional.
 
Além de seus efeitos ansiolíticos, os
benzodiazepínicos produzem efeitos sedativos,
hipnóticos, anestésicos, anticonvulsivantes e
relaxantes musculares. Esses fármacos
prejudicam o desempenho cognitivo e a
memória, afetam adversamente o controle
motor e potencializam os efeitos de outros sedativos, incluindo o álcool.
Os efeitos ansiolíticos dessa classe de droga são mediados por interações alostéricas com o receptor GABA-
A. O principal efeito ansiolítico dos benzodiazepínicosé o aumento dos efeitos inibitórios do neurotransmissor
GABA.
receptor GABA A
O receptor GABA-A tem um sítio de ligação para os benzodiazepínicos. Quando ativado, o receptor
GABA-A promove a permeabilidade de íons cloreto e, consequentemente, reduz a excitabilidade da
membrana pós-sináptica.
As preocupações em relação ao uso de benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade são a habituação, a
dependência e o abuso. Pacientes com certos transtornos de personalidade ou histórico de uso de drogas ou
abuso de álcool são particularmente suscetíveis à dependência de benzodiazepínicos.
 
No entanto, o risco da dependência deve ser equilibrado com a necessidade do tratamento, uma vez que os
benzodiazepínicos são eficazes no tratamento a curto e longo prazos em pacientes com crises de ansiedade
sustentadas ou recorrentes. Além disso, a descontinuação prematura de benzodiazepínicos, na ausência de
outros tratamentos farmacológicos, resulta em alta taxa de recidiva.
 
A retirada dos benzodiazepínicos após o tratamento crônico, particularmente aqueles de curto período, pode
incluir aumento da ansiedade e crises convulsivas. Por esse motivo, é importante que a descontinuação seja
realizada de maneira gradual.
Atenção
Os benzodiazepínicos causam muitos efeitos adversos, incluindo sedação, problemas leves de memória,
diminuição do estado de alerta e lentidão no tempo de reação (que pode causar acidentes). Problemas
de memória incluem deficits visoespaciais, mas se manifestam clinicamente de várias maneiras,
incluindo dificuldade de encontrar palavras. 
Ocasionalmente, podem ocorrer reações paradoxais com benzodiazepínicos, como aumento da ansiedade, às
vezes atingindo proporções de ataque de pânico, irritabilidade, agressão ou desinibição comportamental e
reações amnésicas. Em idosos, os benzodiazepínicos aumentam o risco de quedas e devem ser usados com
cautela.
 
Esses medicamentos são mais seguros do que os sedativos hipnóticos clássicos em casos de superdosagem
e, normalmente, são fatais apenas se combinados com outros depressores do SNC.
 
Os benzodiazepínicos têm potencial de serem usados como droga de abuso, embora sua capacidade seja
consideravelmente inferior à de outros agentes sedativos-hipnóticos. Quando esses agentes são utilizados
com esse fim, geralmente ocorre um padrão de abuso de múltiplas drogas. Na verdade, o principal motivo
para o uso indevido desses agentes geralmente são as tentativas fracassadas de controlar a ansiedade.
Saiba mais
A tolerância aos efeitos ansiolíticos se desenvolve com a administração crônica, como resultado de
quando alguns pacientes aumentam a dose de benzodiazepínicos com o tempo. Idealmente, os
benzodiazepínicos devem ser usados em curtos períodos de tempo e em conjunto com outros
medicamentos (por exemplo, ISRS) ou psicoterapias baseadas em evidências (por exemplo, terapia
cognitivo-comportamental para transtornos de ansiedade). 
Verificando o aprendizado
Questão 1
Com relação aos efeitos colaterais da fluoxetina, é correto afirmar que estão incluídos:
A
Elevação de prolactina e diminuição dos níveis de testosterona.
B
Perda de libido e disfunção erétil.
C
Hipnose e depressão medular.
D
Dor epigástrica, ansiedade, constipação e retenção urinária.
A alternativa B está correta.
Com o uso da fluoxetina, teremos como efeito a estimulação excessiva dos receptores 5-HT2 do cérebro,
levando à diminuição da libido e à disfunção erétil.
Questão 2
Um homem de 18 anos de idade é diagnosticado com depressão maior. Ele também tem
epilepsia idiopática. Qual dos seguintes agentes é contraindicado para esse paciente?
A
Bupropiona.
B
Fluoxetina.
C
Mirtazapina.
D
Venlafaxina.
A alternativa A está correta.
O uso da bupropiona tem como efeito adverso o risco de convulsões, sendo contraindicado para pacientes
com epilepsia.
2. Fármacos no controle de crises convulsivas
Terminologia e classificação do padrão epiléptico
As convulsões epilépticas costumam causar
comprometimento temporário de consciência,
levando o indivíduo ao risco de prejuízo no
desempenho nos estudos e no trabalho. O
tratamento é sintomático na medida em que os
medicamentos disponíveis inibem convulsões,
mas não há profilaxia eficaz nem cura para essa
doença. A manutenção da medicação é um
importante problema devido à necessidade de
terapia de longo período, associada aos efeitos
indesejáveis de muitas drogas.
Os mecanismos de ação dos medicamentos
anticonvulsivantes dividem-se em três categorias principais:
Primeiro mecanismo
Limitar o disparo repetitivo e sustentado de
neurônios por meio da manutenção dos canais
de sódio ativados por voltagem em estado
inativado.
Segundo mecanismo
Parece envolver inibição sináptica mediada por
ácido γ-aminobutírico (GABA).
Terceiro mecanismo
Drogas eficazes contra crises de ausência, uma
forma menos comum de crise epiléptica, atuam
com um terceiro mecanismo: inibição dos
canais de cálcio ativados por voltagem,
responsáveis pelas correntes de Ca2+ do tipo T.
Embora muitos tratamentos estejam disponíveis, esforços estão sendo dedicados a esclarecer as causas
genéticas e os mecanismos celulares e moleculares pelos quais um cérebro normalmente se torna epiléptico.
O termo convulsão se refere a uma alteração transitória de comportamento cerebral, devido ao disparo
desordenado, sincrônico e rítmico de uma população de neurônios cerebrais. O termo epilepsia refere-se a um
distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.
 
Os agentes farmacológicos de uso clínico atual inibem convulsões e, portanto, são referidos como
medicamentos anticonvulsivantes. Acredita-se que as convulsões surjam do córtex cérebral, e não de outras
estruturas do sistema nervoso central (SNC), como tálamo, tronco cerebral ou cerebelo, mas esse assunto
ainda causa controvérsias científicas.
 
As crises epilépticas foram classificadas em convulsões parciais, aquelas começando focalmente em um local
cortical, e convulsões generalizadas, aquelas que envolvem amplamente ambos hemisférios desde o início da
crise.
As manifestações comportamentais de uma convulsão são determinadas pelas funções normalmente
desempenhadas pela região cortical em que a crise surge. Por exemplo, uma convulsão envolvendo o córtex
motor está associada ao movimento clônico da parte do corpo controlada por essa região do córtex.
A maioria das convulsões parciais se originam
do lobo temporal. Exemplos de convulsões
generalizadas incluem ausência, convulsões
mioclônicas e convulsões tônico-clônicas. 
 
O tipo de epilepsia é um determinante para a
escolha da droga utilizada na terapia.
Medicamentos
antiepilépticos
A droga anticonvulsivante ideal precisa suprimir
todas as convulsões sem causar qualquer tipo
de efeito indesejado. Infelizmente, as drogas
usadas atualmente não apenas falham em
controlar a atividade convulsiva em alguns
pacientes, mas frequentemente causam efeitos
indesejáveis, que variam desde um
comprometimento mínimo do SNC até a morte
por anemia aplástica ou insuficiência hepática.
O clínico que trata pacientes com epilepsia é
confrontado com a tarefa de selecionar o
medicamento apropriado ou a combinação de
drogas que melhor controlem as convulsões
com um nível aceitável de efeitos adversos. Como regra geral, o controle total das crises pode ser alcançado
em até 50% dos pacientes, enquanto outros 25% podem ter melhoras significativas. O grau de sucesso varia
em função do tipo de crise, causa e outros fatores.
Imagem representativa da estrutura molecular da
fenitoína.
Atenção
Para minimizar a toxicidade, o tratamento com um único medicamento é preferível. Se as convulsões não
forem controladas com o agente inicial em concentrações plasmáticas adequadas, a substituição por um
segundo medicamento é preferível. No entanto, a terapia com vários medicamentos pode ser necessária,
especialmente quando dois ou mais tipos de crises ocorrem no mesmo paciente. O regime terapêutico
final deve ser determinado por avaliaçãoclínica de efeito e toxicidade. 
Para compreender a escolha do anticonvulsivante, assista ao vídeo a seguir.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Fenitoína
A fenitoína é um dos agentes
anticonvulsivantes mais amplamente usados,
sendo eficaz contra crises parciais e
convulsões tônico-clônicas, mas não para as
crises de ausência. A fenitoína exerce um efeito
anticonvulsivante sem causar depressão geral
do SNC. Em doses tóxicas, pode produzir sinais
excitatórios e, em níveis letais, levar a um tipo
de rigidez descerebrada.
 
O efeito mais significativo da fenitoína se dá por
meio de sua capacidade de modificar o padrão
de disparo neuronal que medeia o efeito
máximo das convulsões. A fase tônica
característica pode ser abolida completamente,
mas a crise clônica residual pode ser exagerada
e prolongada.
Mecanismo de ação
A fenitoína limita o disparo repetitivo de potenciais de ação evocados por uma despolarização sustentada.
Esse efeito é mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por
voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através do
axônio.
Esquema de canais ativados por voltagem.
Efeitos adversos
Os efeitos tóxicos da fenitoína dependem da via de administração, da duração da exposição e da dosagem.
Quando a fosfenitoína, uma pró-droga solúvel em água, é administrada por via intravenosa no tratamento de
emergência do estado de mal epiléptico, os sinais tóxicos mais notáveis são: arritmias cardíacas com ou sem
hipotensão e/ou depressão do SNC.
 
Embora a toxicidade cardíaca ocorra com mais frequência em pacientes mais velhos e naqueles com doença
cardíaca conhecida, também pode se desenvolver em pacientes jovens e saudáveis. A sobredosagem oral
aguda resulta principalmente em sinais que se referem ao cerebelo e ao sistema vestibular; altas doses têm
sido associadas à atrofia cerebelar marcada.
 
Os efeitos tóxicos associados ao tratamento crônico também são efeitos cerebelares vestibulares
relacionados à dose, mas também incluem outros efeitos do SNC, como: alterações comportamentais,
aumento da frequência de convulsões, sintomas gastrointestinais, hiperplasia gengival, osteomalácia e anemia
megaloblástica.
 
A hiperplasia gengival ocorre em 20% de todos os pacientes durante a terapia crônica e é provavelmente a
manifestação mais comum de toxicidade da fenitoína em crianças e adolescentes. As reações de
hipersensibilidade incluem erupção cutânea morbiliforme em 2% a 5% dos pacientes e, ocasionalmente,
reações cutâneas mais graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Atenção
O crescimento excessivo do tecido gengival parece envolver colágeno alterado pelo metabolismo. A
fenitoína também aumenta o metabolismo da vitamina K e reduz a concentração de proteínas
dependentes dessa vitamina, que são importantes para o metabolismo normal do Ca2+ no osso. Isso
pode explicar por que a osteomalácia nem sempre é melhorada pela administração de vitamina D. 
Imagem representativa da estrutura molecular da
carbamazepina.
Interações medicamentosas
A administração simultânea de qualquer medicamento metabolizado por CYP2C9 ou CYP2C10 pode aumentar
a concentração plasmática de fenitoína, diminuindo sua taxa de metabolização. A carbamazepina pode
aumentar o metabolismo da fenitoína, causando diminuição bem documentada na concentração de fenitoína
sanguínea. Por outro lado, a fenitoína reduz a concentração plasmática de carbamazepina.
Carbamazepina
A carbamazepina foi inicialmente aprovada
como agente anticonvulsivante em 1974. Tem
sido empregada, no entanto, desde 1960 no
tratamento da neuralgia do trigêmeo.
Atualmente, é considerada um medicamento
primário para o tratamento de convulsões
tônico-clônicas e convulsões parciais simples e
complexas.
Os efeitos da carbamazepina em humanos se
assemelham aos da fenitoína de muitas
maneiras. A carbamazepina tem sido utilizada
para produzir respostas terapêuticas em
pacientes maníaco-depressivos, incluindo
alguns nos quais o carbonato de lítio não é
eficaz. Utilizada em doses terapêuticas, a
carbamazepina não apresenta efeitos sedativos.
Mecanismo de ação
Como a fenitoína, a carbamazepina limita os disparos repetitivos de potenciais de ação evocados por uma
despolarização sustentada. Isso parece ser mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de
canais de sódio ativados por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do
potencial de ação através do axônio.
Efeitos adversos
A intoxicação aguda por carbamazepina pode resultar em estupor ou coma, hiperirritabilidade, convulsões e
depressão respiratória. Durante a terapia de longo tempo, os efeitos adversos mais frequentes da droga
incluem: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e visão turva. A frequência das convulsões pode aumentar,
especialmente com sobredosagem.
 
Outros efeitos adversos incluem: náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia aplástica,
agranulocitose) e reações de hipersensibilidade (reações cutâneas perigosas, eosinofilia, linfadenopatia,
esplenomegalia). Uma complicação tardia da terapia com carbamazepina é a retenção de água, com
diminuição da osmolalidade e concentração de sódio no plasma, especialmente em pacientes idosos com
doença cardíaca.
Interações medicamentosas
Fenobarbital, fenitoína e valproato podem aumentar o metabolismo da carbamazepina por indução do
CYP3A4; a carbamazepina pode aumentar a biotransformação da fenitoína. A administração simultânea de
carbamazepina pode reduzir as concentrações de valproato, lamotrigina e topiramato. O metabolismo da
carbamazepina pode ser inibido por propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida.
Oxcarbazepina
Imagem representativa da estrutura molecular da
oxcarbamazepina.
Imagem representativa da estrutura molecular do
fenobarbital.
A oxcarbazepina (10,11-dihidro-10-
oxocarbamazepina) é um ceto análogo da
carbamazepina. A oxcarbazepina é uma pró-
droga convertida em seu principal metabólito
ativo, um 10-mono-hidroxi derivado, que é
inativado pela conjugação do glicuronídeo e
eliminado pela excreção renal.
Esse fármaco foi aprovado como monoterapia
ou terapia adjuvante das convulsões parciais
em adultos, como monoterapia para convulsões
parciais em crianças de 4 a 16 anos e como
terapia adjuvante em crianças de 2 anos de
idade ou mais com epilepsia. Seu mecanismo
de ação é semelhante ao da carbamazepina.
Saiba mais
A oxcarbazepina é um indutor enzimático menos potente do que seu análogo. A substituição de
oxcarbazepina por carbamazepina está associada a níveis aumentados de fenitoína e ácido valproico,
provavelmente pela redução da indução de enzimas hepáticas. A oxcarbazepina não induz as enzimas
hepáticas envolvidas em sua própria degradação. Embora não pareça reduzir o efeito anticoagulante da
varfarina, induz o CYP3A e, portanto, diminui níveis plasmáticos de anticoncepcionais orais esteroides. 
Fenobarbital
O fenobarbital foi o primeiro agente
anticonvulsivante eficaz. 
 
Tem toxicidade relativamente baixa, é barato e
ainda é um dos medicamentos mais eficazes e
amplamente utilizados para esse fim. 
 
A maioria dos barbitúricos tem propriedades
anticonvulsivantes; no entanto, apenas alguns
desses agentes, como fenobarbital, exercem
ação máxima no controle da convulsão em
doses abaixo das necessárias para a hipnose, o
que determina sua utilidade clínica como
agente anticonvulsivante.
Saiba mais
O fenobarbital é um agente eficaz para crises tônico-clônicas generalizadas e parciais. Sua eficácia, a
baixa toxicidade e o baixo custo o tornam um importante agente para esses tipos de epilepsia. No
entanto, tem efeitos sedativos, e sua tendência a alterar o estado de alerta em crianças reduziu seu uso
como fármaco de primeira escolha no tratamento das epilepsias infantis. 
Mecanismo de ação
O mecanismo pelo qual o fenobarbital inibe as convulsões envolve a potencialização da inibição sinápticapor
meio de uma ação no receptor GABA-A. Em níveis que excedem as concentrações terapêuticas, o fenobarbital
também limita disparos repetitivos sustentados; isso pode estar associado a alguns dos efeitos
anticonvulsivantes encontrados em concentrações mais altas de fenobarbital e alcançados durante a terapia
do estado de mal epiléptico.
Atenção
Mecanismo de ação dos barbitúricos. São agonistas dos receptores GABA-A, promovendo sua abertura
e a permeabilidade de cloreto para citosol e limitando disparos pós-sinápticos. 
Efeitos adversos
A sedação é o efeito indesejado mais frequente do fenobarbital, normalmente presente na maioria dos
pacientes no início da terapia, mas a tolerância se desenvolve durante o tratamento crônico. Nistagmo e ataxia
ocorrem em dosagem excessiva. O fenobarbital pode produzir irritabilidade e hiperatividade em crianças e
agitação e confusão em idosos.
Nistagmo e ataxia
O nistagmo relaciona-se com oscilações repetidas e involuntárias em sentido horizontal de um ou dos
dois olhos. A ataxia, por sua vez, diz respeito a perda de controle muscular ao executar movimentos
voluntários.
Concentrações do fenobarbital no plasma
Durante a terapia de longo tempo em adultos, a concentração plasmática de fenobarbital é, em média, 10 μg/
mL por dose diária de 1 mg/kg; em crianças, o valor é 5-7 μg/mL por 1 mg/kg. Embora não exista uma relação
precisa entre os resultados terapêuticos e a concentração da droga no plasma, concentrações plasmáticas de
10 a 35 μg/mL são geralmente recomendadas para o controle das crises convulsivas.
 
A relação entre a concentração plasmática do fenobarbital e os efeitos adversos varia com o desenvolvimento
da tolerância. Sedação, nistagmo e ataxia geralmente estão ausentes em concentrações abaixo de 30 μg/mL
durante a terapia de longo período, mas os efeitos adversos podem ser aparentes por vários dias em
concentrações mais baixas, quando a terapia é iniciada ou sempre que a dosagem é aumentada.
 
Concentrações maiores que 60 μg/mL podem estar associadas à intoxicação acentuada no indivíduo não
tolerante. Uma vez que uma toxicidade comportamental significativa pode estar presente, apesar da ausência
de sinais evidentes de toxicidade, a tendência de manter pacientes, principalmente crianças, que recebem
doses excessivamente altas do fenobarbital deve ser evitada.
Atenção
A concentração plasmática do fenobarbital deve ser aumentada acima de 30-40 μg/mL apenas se o
aumento for adequadamente tolerado e somente se contribuir significativamente para o controle das
crises. 
Interações medicamentosas
Interações entre o fenobarbital e outras drogas geralmente envolvem a indução do CYP pelo fenobarbital. A
interação entre a fenitoína e o fenobarbital é variável. Concentrações do fenobarbital no plasma podem estar
elevadas em até 40% durante a administração concomitante com ácido valproico.
Ácido valproico
Imagem representativa da estrutura molecular do ácido
valproico.
As propriedades anticonvulsivantes do ácido
valproico foram descobertas acidentalmente
quando o fármaco era empregado como um
veículo para outros compostos que foram
sendo investigados na terapia
anticonvulsivante. 
 
Como a fenitoína e a carbamazepina, o
valproato inibe a propagação do potencial de
ação. 
 
O valproato é um medicamento
anticonvulsivante de amplo espectro eficaz no
tratamento de ausência, convulsões
mioclônicas, parciais e tônico-clônicas.
Interações medicamentosas
O ácido valproico produz efeitos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Seu efeito parece se dar
por meio da desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por voltagem, mantidos na
sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através do axônio. Pode limitar os
disparos repetitivos e sustentados, reduzindo as correntes de cálcio do tipo T e contribuindo para a eficácia
do ácido valproico no controle das crises parciais, tônico-clônicas e crises de ausência, respectivamente.
Correntes de cálcio do tipo T
São correntes implicadas no controle da liberação de neurotransmissores nas sinapses, como
acetilcolina e serotonina, entre outros. As correntes do tipo T têm papel importante nas descargas
rítmicas das crises epilépticas generalizadas de ausência.
Imagem representativa da estrutura molecular do
diazepam.
Atenção
Mecanismo de ação do ácido valproico na indução da manutenção dos canais de sódio dependentes de
voltagem em sua conformação inativa e na inibição das correntes de cálcio do tipo T. 
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais comuns são sintomas transitórios gastrointestinais, incluindo anorexia, náusea e
vômito. Os efeitos no SNC incluem sedação, ataxia e tremor; esses sintomas ocorrem com pouca frequência e
geralmente respondem a uma diminuição abrupta na dosagem. Erupção cutânea, alopecia, estimulação do
apetite e o ganho de peso foram observados no tratamento crônico com ácido valproico em alguns pacientes.
 
O ácido valproico tem vários efeitos na função hepática. A elevação das transaminases hepáticas no plasma é
observada em até 40% dos pacientes e frequentemente ocorre de forma assintomática durante os primeiros
meses de terapia.
Interações medicamentosas
O valproato inibe, principalmente, o metabolismo de medicamentos que são substratos do CYP2C9, incluindo
fenitoína e fenobarbital. O valproato também inibe a UGT e, portanto, o metabolismo da lamotrigina e do
lorazepam. Uma alta proporção de valproato está ligada à albumina, e as altas concentrações sanguíneas
dessa droga resultam na redução da ligação da fenitoína e do valproato com a albumina.
 
A administração simultânea de valproato e clonazepam foi associada com o desenvolvimento do estado de
ausência de epilepsia; no entanto, essa complicação parece ser rara.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são usados,
principalmente, como sedativos e ansiolíticos,
conforme abordamos no módulo anterior. Aqui,
estudaremos seu uso na terapia das epilepsias. 
 
Um grande número de benzodiazepínicos têm
propriedades anticonvulsivantes, mas apenas o
clonazepam foi aprovado no tratamento crônico
de certos tipos de convulsões.
O diazepam e o lorazepam são muito utilizados
no controle do estado de mal epiléptico, ou
seja, o diazepam é o fármaco de primeira
escolha em pacientes com quadro de epilepsia
ativa.
O clonazepam é útil na terapia da ausência, bem como em convulsões mioclônicas em crianças. No entanto, a
tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes geralmente se desenvolve após o período de um a seis meses
de administração, quando alguns pacientes não respondem mais ao clonazepam em qualquer dosagem. O
clonazepam intranasal spray é designado como monoterapia para episódios agudos e recorrentes de crises
convulsivas.
Embora o diazepam seja um agente eficaz para o tratamento do estado epiléptico, sua curta
duração de ação é uma desvantagem, levando ao uso mais frequente de lorazepam.
Mecanismo de ação
As ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos, bem como outros efeitos que ocorrem em doses não
sedativas, resultam, em grande parte, da sua capacidade de potencializar a ação do GABA na inibição
sináptica. Os benzodiazepínicos atuam em subconjuntos de receptores GABA-A e aumentam a frequência,
mas não a duração, da abertura dos canais de Cl- ativados por GABA.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da terapia oral
de longa duração com clonazepam são
sonolência e letargia, que ocorrem em 50% dos
pacientes. 
 
Porém, a tolerância frequentemente se
desenvolve com a administração contínua.
Incoordenação e ataxia são menos frequentes
quando o clonazepam é administrado em curto
ou longo períodos.
Gabapentina e pregabalina 
A gabapentina e a pregabalina são drogas
anticonvulsivantes que consistem em uma molécula de GABA covalentemente ligada a um anel de ciclohexano
lipofílico ou isobutano, respectivamente. A gabapentina foi desenvolvida para ser um agonista de GABA
centralmente ativo por apresentar alta lipossolubilidade e facilitar sua passagem atravésda barreira
hematoencefálica.
 
Essas drogas são eficazes no tratamento das crises parciais, com e sem generalização secundária, mas,
atualmente, a gabapentina vem sendo utilizada no controle da dor neuronal e da enxaqueca crônica.
Mecanismo de ação
Apesar de seu desenvolvimento inicial para agir como agonistas do receptor GABA-A, a gabapentina e a
pregabalina não mimetizam o efeito do GABA. Esses compostos se ligam com alta afinidade a uma proteína de
membranas, com uma sequência de aminoácidos idêntica à da subunidade α2δ-1 do canal de cálcio. Acredita-
se que os efeitos anticonvulsivantes da gabapentina são mediados pela proteína α2δ-1.
Efeitos adversos
Imagem representativa da estrutura molecular da
lamotrigina.
No geral, a gabapentina é bem tolerada terapeuticamente, apresentando os efeitos adversos mais comuns de
sonolência, tontura, ataxia e fadiga. Esses efeitos geralmente são de gravidade leve a moderada, e são
reduzidos dentro de duas semanas após o início do tratamento.
Ataxia
Prejuízo no equilíbrio ou na coordenação motora.
Lamotrigina
A lamotrigina é um derivado da feniltriazina
inicialmente desenvolvido como um agente
antifolato, baseado no princípio errôneo de que
a redução do folato efetivamente reduziria as
crises convulsivas.
 
A lamotrigina é utilizada na monoterapia e na
terapia complementar de convulsões tônico-
clônicas parciais e generalizadas em adultos, e
síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e
adultos. A síndrome de Lennox-Gastaut é um
distúrbio da infância caracterizado por vários
tipos de convulsões, retardo mental e
refratariedade à medicação anticonvulsiva.
A monoterapia com lamotrigina em convulsões
tônico-clônicas generalizadas ou parciais
recém-diagnosticadas é equivalente à realizada com carbamazepina ou fenitoína.
Mecanismo de ação
A lamotrigina age por mecanismos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Por esse motivo, é
utilizada terapeuticamente no controle das convulsões parciais e secundariamente generalizadas. No entanto,
a lamotrigina é eficaz contra um espectro mais amplo de convulsões do que a fenitoína e a carbamazepina,
sugerindo que a lamotrigina pode ter outras ações, além de regular a recuperação da inativação dos canais de
sódio.
Lamotrigina mantém o canal de sódio dependente de voltagem na sua conformação
inativada, reduzindo a propagação de impulsos nervosos.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais comuns são: tonturas, ataxia, visão turva ou dupla, náusea, vômito e erupção.
Alguns casos de síndrome de Stevens Johnson e coagulação intravascular disseminada foram relatados com o
uso da lamotrigina.
Imagem representativa da estrutura molecular no
topiramato.
Síndrome de Stevens Johnson
A síndrome de Stevens Johnson é caraterizada por reações de hipersensibilidade cutânea grave.
Topiramato
O topiramato é um fármaco anticonvulsivante
utilizado como monoterapia inicial (em
pacientes com pelo menos dez anos) e como
terapia adjuvante (em pacientes a partir de dois
anos de idade) em crises tonico-clônicas
generalizadas, na síndrome de Lennox-Gastaut
(crise epiléptica pediátrica grave) em pacientes
com dois anos de idade ou mais e na profilaxia
da enxaqueca em adultos.
Mecanismos de ação
O topiramato reduz as correntes de sódio
dependentes de voltagem, podendo atuar no
estado inativado do canal de sódio de maneira
semelhante à fenitoína. Além disso, o
topiramato ativa uma corrente de potássio
hiperpolarizante, aumenta as correntes pós-
sinápticas do receptor GABA-A e limita a ativação do subtipo do receptor AMPA-cainato de glutamato.
Efeitos adversos
O topiramato é um fármaco bem tolerado. Seus efeitos adversos mais comuns são: sonolência, fadiga, perda
de peso e nervosismo. Pode causar cálculos renais, o que é devido, mais provavelmente, à inibição de
anidrase carbônica. O topiramato foi associado à deficiência cognitiva, sendo que os pacientes podem
reclamar de uma mudança no sabor de bebidas gaseificadas.
Verificando o aprendizado
Questão 1
A convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos desordenados,
sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. Os fármacos anticonvulsivantes
suprimem as atividades convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar:
A
A fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e provavelmente inibe as convulsões pelo fato de
potencializar a inibição sináptica por meio da ação sobre o receptor GABA.
B
A carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma molécula de GABA ligada por covalência a um
anel de cicloexano e pode promover a liberação de GABA.
C
A fenitoína exerce atividade, limitando o disparo repetitivo dos potenciais de ação e atuando sobre os canais
de sódio ativados por voltagem.
D
A ação anticonvulsivante da carbamazepina resulta largamente de sua capacidade de ampliar a inibição
sináptica mediada pelo GABA.
A alternativa C está correta.
A fenitoína tem efeito mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados
por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação
através do axônio.
Questão 2
Paciente masculino, dez anos, portador de epilepsia e em terapia com fenobarbital 100 mg/dia
é admitido na UPA em estado de mal epiléptico em curso. Qual fármaco anticonvulsivante
agonista do receptor GABA é muito utilizado na tentativa de controlar essas crises?
A
Fenitoína.
B
Fenobarbital.
C
Diazepam.
D
Carbamazepina.
A alternativa C está correta.
O diazepam é o fármaco de primeira escolha em pacientes com quadro de epilepsia ativa.
3. Fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos
Farmacologia das psicoses
A psicose é um sintoma de doenças mentais caracterizadas por um sentido distorcido ou inexistente da
realidade.
Os transtornos psicóticos têm diferentes
etiologias, e cada uma exige uma abordagem
de tratamento única. Transtornos psicóticos
comuns incluem: transtornos de humor
(depressão ou mania) com características
psicóticas, psicose induzida por substâncias,
demência com características psicóticas, delírio
com características psicóticas, transtorno
psicótico breve, transtorno delirante, transtorno
esquizoafetivo e esquizofrenia.
Confira alguns sintomas associados à psicose.
Sintomas psicóticos positivos
Alucinações, delírios, fala desorganizada e comportamento
desorganizado ou agitado compreendem os tipos de sintomas psicóticos
positivos encontrados individualmente, ou raramente juntos, em todos os
transtornos psicóticos e geralmente respondem à farmacoterapia.
Sintomas psicóticos negativos
Além dos sintomas positivos, os pacientes com esquizofrenia também
sofrem de sintomas negativos (apatia, avolição, alogia) e deficit
cognitivos, particularmente deficit na memória de trabalho, velocidade de
processamento, cognição social e solução de problemas.
Atenção
Nem toda psicose é esquizofrenia, e a fisiopatologia relevante para o tratamento eficaz da esquizofrenia
pode não se aplicar a outros transtornos psicóticos. 
A eficácia dos antagonistas da dopamina D2 para os sintomas positivos da psicose observada na maioria dos
transtornos psicóticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas relacionados à neurotransmissão
dopaminérgica excessiva em vias mesolímbicas da dopamina (DA).
 
Em transtornos psicóticos induzidos por substâncias, a substância pode aumentar diretamente a atividade
pós-sináptica da DA por meio do aumento da liberação de neurotransmissores pré-sinápticos (anfetamina), da
inibição da recaptação pré-sináptica de DA (metilfenidato, cocaína e anfetamina) ou da maior disponibilidade
de DA (L-dopa).
Imagem representativa da estrutura molecular da
clorpromazina.
Imagem representativa da estrutura molecular do
haloperidol.
 
Os antagonistas de NMDA (fenciclidina e cetamina) atuam indiretamente para estimular a disponibilidade de
DA, diminuindo a inibição tônica mediada por glutamato na liberação de DA na via mesolímbica.
Todos os medicamentos antipsicóticos
disponíveis comercialmente reduzema
neurotransmissão dopaminérgica. 
 
Essa descoberta implica o bloqueio do receptor
D2 ou, no caso de aripiprazol, modulação da
atividade DA como o principal mecanismo
terapêutico. 
 
A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos
típicos de baixa potência também são
profundamente sedativos, uma característica
que costumava ser considerada relevante para
a sua terapêutica.
O desenvolvimento do agente antipsicótico típico de alta
potência haloperidol, um medicamento com afinidade por
receptores de histamina H1 e muscarínicos M1, reduz
significativamente os efeitos sedativos e a melhora da
eficácia clínica de medicamentos antipsicóticos.
Uso clínico dos antipsicóticos
Delírio e demência
As variáveis da doença têm considerável influência na
seleção de agentes antipsicóticos. 
 
Os sintomas psicóticos do delírio e da
demência são geralmente tratados com baixas
doses de medicamentos, embora possa ser
necessário repetir as doses em intervalos
frequentes para atingir o controle
comportamental adequado.
Apesar do uso clínico generalizado, nenhum
medicamento antipsicótico recebeu aprovação
para psicose relacionada à demência. Além
disso, todos os medicamentos antipsicóticos
carregam avisos de que podem aumentar a
mortalidade nesse cenário. Os medicamentos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência.
Recomendação de medicamentos
Medicamentos antipsicóticos típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol) ou agentes antipsicóticos
atípicos com propriedades antimuscarínicas limitadas (por exemplo, risperidona) são frequentemente as
drogas de escolha.
Mania
Quase todos os agentes antipsicóticos atípicos, com exceção da clozapina e da iloperidona, têm indicações
para mania aguda, e as doses são ajustadas rapidamente para a dose máxima recomendada nas primeiras 24
a 72 horas de tratamento. Pacientes com mania aguda requerem doses diárias muito altas.
Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em
casos de mania aguda, mas muitas vezes são evitadas
devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico. 
A resposta clínica (diminuição da agitação psicomotora e
irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência de
delírios e alucinações) geralmente ocorre em sete dias, mas
pode ser aparente já no segundo dia.
Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose
induzida por substâncias e transtorno psicótico breve,
pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar
o tratamento com o antipsicótico por muitos meses após a
resolução dos sintomas psicóticos e maníacos, normalmente em combinação com um estabilizador de humor,
como lítio, ou preparações de ácido valproico.
Recomendação de medicamentos
O aripiprazol e a olanzapina têm indicações como monoterapia para o tratamento de manutenção do
transtorno bipolar, mas o uso de olanzapina diminuiu dramaticamente devido a preocupações sobre os efeitos
metabólicos adversos (ganho de peso, hiperlipidemia e hiperglicemia).
 
A risperidona injetável de longa duração também tem indicações para monoterapia de manutenção (e
adjuvantemente com lítio ou valproato) em pacientes com transtorno bipolar. A combinação de um agente
antipsicótico com um estabilizador de humor muitas vezes melhora o controle dos sintomas maníacos e reduz
ainda mais o risco de recaída.
 
Agentes antipsicóticos com maiores riscos de ganho de peso (por exemplo, olanzapina e clozapina) devem ser
evitados, a menos que os pacientes sejam refratários aos tratamentos preferenciais.
Esquizofrenia
Os objetivos imediatos do tratamento
antipsicótico agudo são a redução do
comportamento agitado, desorganizado ou
hostil, diminuindo o impacto das alucinações, a
melhora da organização dos processos de
pensamento e a redução do isolamento social.
As doses usadas são geralmente maiores do
que as necessárias para o tratamento de
manutenção de pacientes estáveis.
Apesar do debate considerável, antipsicóticos
atípicos não são mais eficazes no tratamento
de sintomas positivos do que os agentes
típicos, mesmo que haja pequenas diferenças mensuráveis nos efeitos sobre os sintomas negativos e a
cognição. Novos agentes antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos colaterais neurológicos do que as
drogas antipsicóticas típicas.
 
As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na indução do
primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina), em comparação com os
agentes antipsicóticos típicos.
 
O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta potência (por
exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos motores (por exemplo, rigidez
muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda a bradifrenia e interfere com vias centrais de
recompensa, resultando em queixas de anedonia por parte do paciente.
Recomendação de protocolos e práticas
Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o o uso de um medicamento antipsicótico sedativo
pode interferir com a função cognitiva e a reintegração social de um paciente. Os médicos geralmente
preferem usar antipsicóticos não sedativos e adicionar baixas doses de benzodiazepínicos, conforme
necessário.
Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos
atípicos essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a
esquizofrenia requer tratamento por longo período.
Mecanismo de ação dos antipsicóticos
Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles:
Típicos (primeira geração)
Clorpromazina, haloperidol, tioridazina
Atípicos (segunda geração)
Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina,
ziprasidona.
Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores muscarínicos
possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes apresentam atividade de
antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão dopaminérgica é atualmente alcançada
por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o único
exemplo atual.
Ação dos antagonistas dos receptores de dopamina (haloperidol) no tratamento das
psicopatias.
A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2 fornecem
informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre o sistema
serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos significativos nos
receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada subtipo.
 
Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores
5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso dos receptores acoplados à
proteína G.
Efeitos adversos dos antipsicóticos
Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos apresentam
propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto esquizofrênico, acatisia
(Sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar sentado e parado), risco de discinesia tardia
(movimentos involuntários repetitivos, como fazer caretas e piscar os olhos) e hiperprolactinemia. As reações
distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre os
pacientes mais jovens, em resposta a diminuições abruptas da neurotransmissão D2 nigroestriatal.
 
A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua forma mais grave, a
crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os antipsicóticos podem causar é a
hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores alfa-1 adrenérgicos.
 
Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos receptores D2
excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um antipsicótico com
antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não sejapossível nem desejável, pode-se usar
medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.
 
Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia) com expressão
facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A síndrome evolui gradualmente ao
longo dos dias e das semanas à medida que o risco de distonia aguda diminui.
Os sinais mais perceptíveis são a lentidão dos
movimentos e, às vezes, rigidez e tremor variável em
repouso, especialmente envolvendo as extremidades
superiores. Movimentos como “contar moedas” e
outros tipos de tremor de repouso podem ser vistos,
embora sejam menos proeminentes na indução de
antipsicóticos do que no parkinsonismo idiopático.
A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica. Os pacientes
idosos estão em maior risco.
 
A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como resultado da
supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis cronicamente altos de bloqueio
D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta potência dos antagonistas de DA).
 
A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser um pouco maior
em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia. Sua prevalência é, em média, de
15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes antipsicóticos típicos por mais de um ano. A incidência é
de 3% a 5% com medicamentos antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor de remissão
espontânea, mesmo com tratamento continuado.
Interações medicamentosas
Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas exceções notáveis
(clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas plasmáticas de vários desses
agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou pelos polimorfismos genéticos que alteram as
atividades da CYP.
 
Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há evidência de
deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas, portanto o ajuste da dosagem
não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros agentes com baixos índices terapêuticos.
 
Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das exposições ambientais
(fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões terapêuticos.
 
Agora, assista ao vídeo a seguir, que abordará a farmacologia do haloperidol e sua aplicação em psicopatias.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Fármacos antiparkinsonianos
O parkinsonismo é uma síndrome clínica que apresenta quatro características cardeais:
Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimento).
Rigidez muscular.
Tremor de repouso (que geralmente diminui durante o movimento voluntário).
Comprometimento do equilíbrio postural, levando a distúrbios da marcha e quedas.
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A forma mais comum de parkinsonismo é a Doença de Parkinson (DP) idiopática, descrita pela primeira vez
por James Parkinson em 1817 como paralisia agitans, ou "paralisia agitante". A marca patológica da DP é a
perda de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares
conhecidas como corpos de Lewy.
 
A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos é uma característica do envelhecimento normal. No
entanto, pacientes parkinsonianos perdem entre 70% e 80% de neurônios dopaminérgicos necessários para
causar os sintomas motores da DP.
 
Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos a um estado acinético rígido em que os pacientes são
incapazes de cuidar de si mesmos. A morte, frequentemente, resulta de complicações de imobilidade,
incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar.
 
A disponibilidade do tratamento farmacológico eficaz alterou radicalmente o prognóstico da DP. Na maioria
dos casos, uma boa mobilidade funcional pode ser mantida por muitos anos. A expectativa de vida de
pacientes tratados adequadamente aumentou substancialmente, mas a mortalidade permanece mais alta do
que a da população em geral.
Imagem representativa da estrutura molecular da
levodopa.
Saiba mais
Além disso, embora a perda de neurônios dopaminérgicos seja a característica mais proeminente da
doença, o distúrbio afeta ampla gama de outras estruturas cerebrais, incluindo o tronco cerebral, o
hipocampo e o córtex cerebral. As lesões nessas outras áreas são provavelmente as responsáveis pelas
características "não motoras" da DP, que incluem distúrbios do sono, depressão e comprometimento da
memória. 
Como os tratamentos para as características motoras são eficazes, esses aspectos não motores tornaram-se
fontes importantes de abordagem terapêutica para pacientes parkinsonianos.
Levodopa
A levodopa (L-DOPA, larodopa, L-3,4-
dihidroxifenilalanina), o precursor metabólico de
dopamina (DA), é o agente mais eficaz no
tratamento da DP. Quando administrada por via
oral, a levodopa é absorvida rapidamente pelo
intestino delgado.
 
As concentrações plasmáticas da droga
geralmente atingem o pico entre meia e duas
horas após uma dose oral, com meia-vida
plasmática curta (uma a três horas). 
A taxa e a extensão da absorção da levodopa
dependem da taxa de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico e do período pelo qual que a droga é
exposta às enzimas gástricas e intestinais. A competição por locais de absorção no intestino delgado com
aminoácidos da dieta também pode ter um efeito marcante na absorção da levodopa.
 
A administração de levodopa com refeições ricas em proteínas retarda a absorção e reduz as concentrações
plasmáticas máximas. A entrada da droga no SNC através da barreira hematoencefálica também é mediada
por um transportador de membrana para aminoácidos aromáticos, sendo que a competição entre a proteína
dietética e a levodopa pode também ocorrer nesse nível.
 
Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com um inibidor da L-aminoácido
aromático descarboxilase de ação periférica, tal como carbidopa ou benserazida (conforme veremos mais à
frente), drogas que não penetram bem no SNC.
Atenção
Se a levodopa é administrada sozinha, a droga é amplamente descarboxilada por enzimas na mucosa
intestinal e em outros locais periféricos, de modo que relativamente pouco medicamento inalterado
atinge a circulação cerebral e provavelmente menos de 1% penetra no SNC. 
Além disso, a liberação de DA na circulação por conversão periférica de levodopa produz efeitos indesejáveis,
particularmente náuseas. A inibição da descarboxilase periférica aumenta significativamente a fração de
levodopa administrada que permanece não metabolizada e disponível para atravessar a barreira
hematoencefálica.
Mecanismo de ação
No cérebro, a levodopa é convertida em DA por descarboxilação, principalmente nos terminais pré-sinápticos
de neurônios dopaminérgicos do estriado. A DA produzida é responsável pela eficácia terapêutica do
medicamento no tratamento da DP. Depois, é transportada de volta para os terminais dopaminérgicos pelo
mecanismo de captação pré-sináptica ou metabolizada por ações da MAO e catecol-O-metiltransferase
(COMT).
A levodopa é convertida em dopamina, sendo responsável pelo aumento da
disponibilidade desse neurotransmissor na fenda sináptica, controlando os sinais
parkinsonianos.
Efeitos adversos
A terapia com a levodopa pode ter um efeito dramático sobre todos os sinais e sintomas da DP. No início do
curso da doença, a melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia é quase completa. No início da DP, a
duração dos efeitos benéficos da levodopa pode exceder o tempo de vida plasmático da droga, sugerindo que
o sistema nigroestriatal retém alguma capacidade para armazenar e liberar a DA.
 
A principal limitação do uso a longo prazo da terapia com a levodopa é que, com o tempo, essa aparente
capacidade de "tamponamento" é perdida, e o estado