DIAZEPAM FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA RELATÓRIO DE AULA PRÁTICA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
MOLÉCULAS, CÉLULAS, GÊNESE E NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA MÉDICA
EVERTON BATISTA DA SILVA
RELATÓRIO DA AULA PRÁTICA: DIAZEPAM
BELÉM
Outubro de 2018
DISCENTE: EVERTON BATISTA DA SILVA
MATRÍCULA: 2018 0974 0244
TURMA: D/2018
RELATÓRIO DA AULA PRÁTICA - DIAZEPAM
Relatório escrito como requisito para obtenção de conceito parcial no módulo de Moléculas, células, gênese e níveis de organização, na unidade curricular de Farmacologia Médica, ministrada pelo Prof. Dr. Moisés Hamoy.
BELÉM
Outubro de 2018
SUMÁRIO
1.	INTRODUÇÃO……………………………………………………………....	…….4
OBJETIVO................................................................................................................5
MATERIAL E MÉTODOS ......................................................................................6
3.1 Material utilizado …...…………………………………………………………...6
3.2 Cálculo para determinação da dose…………………….....……………………...6
RESULTADOS .........................................................................................................7
DISCUSSÃO..............................................................................................................8
5.1 Aspectos Farmacodinâmicos…………………...……………………………...8
5.2 Aspectos Farmacocinéticos……………………………………………………9
	5.2.1……………………………………………….……………………………..9
	5.2.2………………………………………….…………………………………10
	5.2.3……………………………………………...……………………………..11
CONCLUSÃO.........................................................................................................12
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................13
1. INTRODUÇÃO
As aulas práticas são de suma importância na formação de alunos de graduação, pois estas têm o objetivo de estimular a curiosidade científica, desenvolver conceitos básicos apresentados em aula expositiva e adquirir habilidades observando diretamente os fenômenos de interesse acadêmicos (RONQUI et al, 2009).
Desse modo, no dia 25 de outubro de 2018, após aula expositiva introdutória sobre conceitos de Farmacologia médica, bem como mecanismos de farmacodinâmica e farmacocinética de algumas drogas, o professor Dr. Moisés Hamoy encaminhou os alunos do curso de Medicina do primeiro semestre da Universidade Federal do Pará (UFPA) para o laboratório em que trabalha para realização de aula prática sobre a droga DIAZEPAM (figura 1), que pertence à família dos benzodiazepínicos que são utilizados para obtenção de efeitos de sedação e hipnose com fins terapêuticos.
Figura 1. Fórmula estrutural do Diazepam (Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Diazepam)
2. OBJETIVOS
A aula prática realizada em laboratório pelo Professor, bem como a subsequente produção deste trabalho acadêmico, teve como objetivo a demonstração, elucidação e fixação de processos biológicos e conceitos ministrados de forma teórica em sala de aula relacionados à farmacocinética e farmacodinâmica, além de promover criticidade e construção de habilidades dos alunos em relação a articular dados obtidos em sala com outras fontes, como livros e artigos, que baseiam os temas abordados em aula. 
3. MATERIAL E MÉTODOS
A aula prática foi realizada, a princípio, através de explanação pelo professor do exato funcionamento do Diazepam no sistema nervoso central (do rato, no contexto em questão) e os mecanismos responsáveis pelos efeitos que seriam observados em seguida no comportamento do rato utilizado. O experimento foi manipulado apenas pelo professor responsável, enquanto os alunos podiam observar e fazer suas anotações. Vale ressaltar que todos os procedimentos e técnicas empregadas estão de acordo com todas as normas de bioética e foram analisadas e liberadas pelo Centro de Ética em Pesquisa com Animais Experimentais da Universidade Federal do Pará (CEPAE-UFPA), órgão responsável por analisar qualquer projeto na Universidade que utilize animais, garantindo seu tratamento adequado às normas de bioética vigentes.
3.1 Material utilizado:
1 jaleco;
1 quadro branco;
1 pincel para quadro branco;
1 seringa centesimal;
1 cronômetro;
1 rato Wistar albino (Rattus novergicus) de aproximadamente 300g;
Droga Diazepam na concentração de 5mg/ml, sendo utilizado 5 mg/kg via por intraperitoneal.
3.2 Cálculo para determinação da quantidade da droga a ser administrada:
Concentração da solução de Diazepam = 5 mg/ml
Dose necessária = 5 mg/kg
Peso do rato = 300g
Volume da droga = ?
5 mg ___ 1ml
1,5 mg ___ x
X=0,3 ml
5mg ___1000g 
X ____300g
X=1,5 mg
4. RESULTADOS
Com a retirada da gaiola, o rato demonstrou-se altamente ansioso e agressivo, tentando morder o professor que o manipulava, provavelmente pelo estresse que a situação e a quantidade de pessoas na sala o proporcionaram.
Após a administração de 0,3 ml de Diazepam por via intraperitoneal, os alunos fizeram o monitoramento cronométrico da progressão dos efeitos da droga no organismo do rato. O primeiro sinal do efeito é a redução da ansiedade, que ocorreu por volta de 50 segundos. Nesse intervalo de tempo, o rato demonstrou significativa aquietação, perdendo o medo da manipulação pelo professor, deixando de atacá-lo. Aproximadamente 1 minuto e 20 segundo após a administração, o professor demonstrou o efeito mais tardio da droga, no qual o rato apresentava acentuado miorelaxamento, não sendo capaz de ao menos manter a postura de seu corpo.
Finalizando, o professor fez algumas observações adicionais sobre o medicamento, entre elas, citou que todo o estresse causado pelo experimento seria totalmente esquecido pelo rato devido à característica do efeito de amnésia retrógrada inerente à droga. Além disso, destacou o importante uso dessa droga no controle de convulsões emergenciais, que pode ser administrada por via retal, agindo rapidamente.
5. DISCUSSÃO
5.1 Aspectos farmacodinâmicos
Todos os benzodiazepínicos são drogas que atuam no sistema nervoso central, que possibilitam a ligação (funcionam como agonistas alostéricos) de um importante neurotransmissor inibitório, o y-aminobutírico (GABA) aos receptores de GABA, do subtipo GABAA, que são formados por várias subunidades e formam um canal de íons cloro controlado por ligante. O efeito dos benzodiazepínicos nesses receptores potencializam a passagem de íons através de seus poros, causando uma hiperdespolarização que reflete os efeitos terapêuticos de hipnose e sedação preconizados pela droga (Goodman e Gilman, 2012).
Figura 2 Modelo do complexo macromolecular do receptor de GABAA-canal iônico de cloreto. (Fonte: Katzung et al., 2017)
Os principais efeitos observados por esse grupo de drogas no sistema nervoso central (SNC) são sedação, hipnose, anestesia, efeito anticonvulsivantes, relaxamento muscular e efeitos sobre a respiração e a função cardiovascular. A sedação está relacionada à efeitos calmantes e à concomitante redução da ansiedade em doses relativamente baixas, acompanhadas de depressões sobre funções psicomotoras e cognitivas. Caracteriza-se por hipnose o efeito sobre o sono que depende de doses altas o suficiente, tem importância terapêutica no tratamento de pacientes com insônia. Alguns benzodiazepínicos como o Diazepam também podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular esquelética e causar miorelaxamento.
Durante o experimento, pôde-se observar algumas dessas características do Diazepam no rato estudado. Como já citado anteriormente neste relatório, no momento em que o animal foi retirado de sua gaiola, apresentou comportamento agitado e agressivo, tentando inclusive morder o professor buscando se libertar. Após receber a aplicação de 0,3 ml da droga, em pouco tempo, cerca de 50 segundos, foi evidentea ação do fármaco no SNC, que o tornou visivelmente calmo e sem medo. Esse fato nos permite concluir que a droga conseguiu se ligar ao receptor GABAérgico e potencializar sua atividade.
 Outrossim, alguns segundos depois, observou-se o efeito de relaxamento muscular obtido pelo uso da droga. Assim, o roedor sendo manipulado pelo professor não apresentou resistência muscular e, portanto, não manteve postura e pendia de acordo com que era virado. Esta característica se mostra bastante útil no uso terapêutico do fármaco em humanos em casos de convulsões, por exemplo, no qual se faz necessário uma medida rápida para o controle do quadro, pois o Diazepam é absorvido rapidamente pelo organismo se administrado de maneira eficaz (nesse caso, pela via retal).
Alguns outros aspectos dos efeitos do Diazepam não foram possíveis serem visualizados na prática, mas foram destacados pelo professor. A ação de amnésia retrógrada é um aspecto não observável no experimento, além do seu efeito anticonvulsivante que não foi testado.
Ademais, outra vantagem do Diazepam consiste no controle do seu efeito, pois existe outra droga que é seu antagonista, o Flumazenil, que também se liga ao receptor GABAérgico e dificulta a atuação do benzodiazepínico.
5.2 Aspectos farmacocinéticos 
5.2.1 Absorção
A absorção dos benzodiazepínicos dependem da sua lipofilidade. O Diazepam é rapidamente absorvido por ser altamente lipossolúvel, passa facilmente pela barreira hematoencefálica e chega ao SNC. Também é capaz de atravessar a placenta em mulheres gestantes e causar depressão nas funções vitais do feto, além de causar fenda palatina. A droga também é excretada pelo leite materno e podendo causar efeitos depressores do lactante.
	5.2.2 Metabolização
O metabolismo hepático é responsável pela depuração de todos os benzodiazepínicos. Eles são primeiramente processados no sistema microssomal de células hepáticas, onde são oxidados. Esses processos são mediados por izoenzimas do citocromo P450, especialmente a CYP3A4. Subsequentemente, os metabólitos são conjugados para formar glicuronídeos, que são excretados na urina. Alguns metabólitos dos benzodiazepínicos são farmacologicamente ativos e podem ter meia-vida longa. O desmetildiazepam, cuja meia-vida é de mais de 40 horas, é um metabólito ativo do Diazepam e de outros fármacos desse grupo.
Figura 3 Processo de metabolização dos benzodiazepínicos. marcado em vermelho caminho de metabolismo do Diazepam. Os metabólitos com * indicam que são ativos. (Fonte: Katzung et al., 2017)
O Diazepam é considerado um benzodiazepínico de longa duração, pois tem meia-vida de 36 horas e seus metabólitos também demoram a decair. O desmetildiazepam tem meia-vida de 72 horas, o oxazepam, 12 horas, e o temazepam de 6 horas. Esse fato implica num efeito clínico prolongado.
5.2.3 Excreção 
Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativos-hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, pela conjugação de metabolitos, são excretados principalmente pelo rim. A concentração de Diazepam decai ao longo do tempo. Esse fármaco e seus metabólitos são excretados, principalmente, pela urina, diretamente ou conjugados ao ácido glicurônico. Oxazepam é excretado majoritariamente conjugado.
6. CONCLUSÃO
Com as informações explanadas em sala de aula e a prática no laboratório, o conhecimento dos processos farmacológicos, tanto farmacocinéticos quanto farmacodinâmicos do Diazepam, foram consolidados. Pôde-se observar os efeitos preconizados pela droga no comportamento do roedor estudado, sendo possível a correlação com os processos biológicos que nos foi apresentado. 
Conhecer o funcionamento e os usos terapêuticos de uma droga é de fundamental importância para a formação do profissional médico. Deste modo, podemos compreender o funcionamento do Diazepam e como utilizá-lo em casos emergenciais de convulsões, por exemplo.
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
RONQUI, L.; SOUZA, M. R. DE; FREITAS, F. J. C. DE. A importância das atividades práticas na área da biologia. Revista Científica Facimed, v. 1, p. 1-9, 2009.
BRUNTON, LAURENCE L.; CHABNER, BRUCE A.; KNOLLMANN, BJÖRN C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. Editora McGraw-Hill, Artmed. 12ª edição, 2012.
KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Rio de Janeiro: AMGH Editora, 2017.