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MÓDULO III - PROBLEMA IX 
Jordana Lopes de Lucena 
DIABETES 
 A diabetes não é uma doença única, mas é um grupo de doenças caracterizadas por uma elevação da 
glicemia no jejum, causada por deficiência parcial ou total de insulina. 
 A DM2 possui maior secreção de glucagon (pra mobilizar os ácidos graxos), mas a DM1 não (porque 
não tem insulina). 
 A presença de cetoacidose classifica a pessoa com DM tipo 1, e ela é subclassificado como tipo 1A se 
existirem marcadores imunológicos positivos contra a célula ß, e tipo 1B (idiopático) se eles não 
existirem. 
Controle da glicose 
Resposta simpática 
 Promove a glicogenólise, gliconeogênese, aumenta a produção de glicose pelo fígado e diminui a 
captação de glicose pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo. 
 Promove lipólise para fornecer fontes alternativas de energia. 
 Inibe a secreção de insulina 
Hormônios contrarregulatórios 
 Glucagon: promove a glicogenólise e a gliconeogênese, então aumenta a produção de glicose pelo 
fígado. Aumenta a produção de corpos cetônicos também. A diabetes prejudica a resposta do glucagon 
à hipoglicemia, resultando no aumento dos episódios de hipoglicemia. 
 Cortisol: promove a glicogenólise, gliconeogênese (aument a produção de glicose pelo fígado), e 
diminui a captação de glicose pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo 
 GH: promove a glicogenólise hepática e aumenta a produção de glicose no fígado. Promove a 
lipólise. 
 Epinefrina: é uma catecolamina secretada pela medula adrenal, e estimula a produção de glicose 
(glicogenólise e gliconeogênese) e diminui a utilização dela, aumentando as concentrações de glicose 
no sangue. Ela estimula a secreção de glucagon e inibe a de insulina. -> ela pode ter uma papel 
importante quando a secreção de glucagon está prejudicada (ex: DM1), liberando glicose pra produção 
de energia. 
Outros mecanismos 
 Secreção de insulina inibida 
 Sensação de fome para promover alimentação 
 Hipoglicemia, por si só, estimula a produção hepática de glicose. 
 Durante um jejum breve, a diminuição de glicose no sangue é impedida pela degradação do 
glicogênio armazenado no fígado (glicogenólise). Parte da glicose derivada de gliconeogênese nos rins. 
Esses órgãos têm a glicose-6-fosfatase, que é necessária pra converter a glicose-6-fosfato (derivada da 
gliconeogênese ou da glicogenólise) em glicose. 
 O músculo esquelético não tem essa enzima, então o glicogênio muscular não pode contribuir 
diretamente. 
 
Transportadores de glicose 
 A glicose não consegue entrar sozinha na célula, mas sua captação é um processo que não depende de 
energia. É por difusão facilitada, em favor do seu gradiente de concentração, realizada por proteínas 
transportadoras de glicose (GLUTs). 
 Essas proteínas transportadoras são diferentes entre si, por exemplo:; a GLUT2 capta a glicose pela 
detecção da baixa concentração, já a GLUT4 depende de insulina. (a insulina faz a velocidade de 
transporte aumentar de 10 a 20 vezes) 
 Co-transporte com íons sódio SGLT: presente na mucosa intestinal (SGLT1) e no túbulo proximal 
renal (SGLT2) (captar a glicose da dieta para levar à corrente sangüínea e prevenir a perda urinária da 
glicose); esse transporte não depende de insulina, somente do gradiente de concentração do sódio (que 
gera energia) 
 GLUT1-3: transporte de 
g l i cose no cé rebro ; não 
depende de insulina; o GLUT1 
está nas células endoteliais, e 
por isso é responsável pelo 
transporte de glicose através da 
barreira hemato-encefálica. O 
GLUT3 transporta a glicose do 
a s t r ó c i t o a o n e u r ô n i o . 
*Alzheimer: redução nos 
transportadores 1 e 3. 
 GLUT2: possui alta afinidade 
com a glicose, e o transporte a 
essa células é proporcional à glicemia. Alterações no GLUT2 estão associadas à falta de estimulo da 
insulina em diabéticos. 
 GLUT4: está em vesículas dentro da célula, e quando a insulina chega ele se solta pra membrana; a 
contração muscular aumenta a síntese do GLUT4 (pelo AMP formado). Qualquer defeito na rota das 
vesículas até a membrana gera resistência à insulina -> DM2. OBS: exercícios pesados geram lesão 
celular, levando à resistência à insulina, o que é mediado pelo fator de necrose tumoral (TNF-∂), que 
diminuem a densidade dos GLUT na membrana -> então, os diabéticos devem fazer exercícios leves no 
início. 
 Dietas ricas em gordura diminuem os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos. 
Como a glicose entra na célula? 
1. A insulina se liga ao seu receptor. 
(proteína ENPP, que tem atividade 
quinase na unidade ß, que se 
autofosforila) 
2. O receptor de insulina fosforila os 
substratos dele (IRS), que fosforila a 
insulina. -> pessoas com defeito no 
IRS-1 podem ter resistência à insulina 
e hiperglicemia, enquanto defeito no 
IRS-2 só apresentam resistência, sem 
hiperglicemia. *o receptor de insulina, além de ser fosforilado em tirosina, pode ser fosforilado em 
serina, o que atenua a cascata, causando resistência à insulina. A resistência à insulina causada 
pela obesidade por ser por causa da ativação da proteína quinase C e da quinase inibidora do 
fator nuclear kB. 
3. A insulina, ativada pela fosforilação, induz a translação dos transportadores GLUT para a 
membrana, para que a glicose entre. 
 
Fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-1 e IGF-2) 
 IGF-1 e IGF-2 são polipeptídeos com estrutura parecida à da insulina, e geram efeitos metabólicos 
semelhantes à ela também. 
 Eles estão envolvidos no desenvolvimento de vários cânceres. 
 O IGF-1 é mediador da ação do GH, e um dos principais reguladores do crescimento e da 
diferenciação celular. Além disso, a síntese dele depende do GH e ocorre, geralmente, no fígado. 
 O papel fisiológico do IGF-2 não é conhecido ainda. 
 As concentrações de IGF na circulação são 1.000 maiores do que as de insulina, e eles se mantêm 
inativos por ligação a proteínas. Eles possuem receptores específicos, ou podem agir pelo receptor de 
insulina mesmo (principalmente o IGF-1) 
 A administração exógena desses fatores geram hipoglicemia, enquanto a deficiência de IGF-1 resulta 
em nanismo (pigmeus e anões de Laron). 
 Os IGFs, principalmente o IGF-2, podem ser produzidos em excesso por neoplasias 
extrapancreáticas, e os pacientes têm hipoglicemia em jejum. 
DIABETES TIPO I 
 Representa 5 a 10% dos casos de diabetes. Geralmente, os pacientes têm início abrupto dos sintomas 
(poliúria, polidipsia, e perda de peso) 
 A maioria dos pacientes têm anticorpos que provam que houve um processo autoimune, e alguns não 
tem qualquer evidência de anticorpos, então possuem causa idiopática de diabetes. 
 Cerca de 75% adquirem essa doença antes dos 18 anos. 
Fisiopatologia 
 É caracterizada por deficiência total de insulina, causada por um ataque auto-imune às células ß do 
pâncreas (as ilhotas de Langerhans ficam repletas de linfócitos T ativados, levando a uma condição 
chamada insulite). Em um período de anos, isso leva à completa destruição das células ß, porém os 
sintomas aparecem abruptamente já quando 80 a 90% das células ß foram destruídas. Pode haver 
diabetes sem causas (idiopática), geralmente por problemas cromossômicos. 
 Essa destruição é causada por estímulo ambiental (ex: infecção viral) e por um determinante 
genético, que faz com que as células ß sejam reconhecidas como estranhas. 
 Assim, há falta de insulina e excesso (comparativamente) de glucagon. 
 É necessário fazer terapia com insulina, pra restaurar o controle metabólico e prevenir cetoacidose 
grave. 
Fatores ambientais 
 Vírus: atuam de forma citolítica, infectando e destruindo diretamente as células beta, ou de forma 
indireta ao ativar o sistema imunológico (há uma proteína viral que compartilha a mesma sequência de 
aminoácidos com uma proteína da célula ß). Ex: rubéola, papeira e coxsackieB. 
 Alimentação: proteínas do leite da vaca (principalmente em recém-nascidos, que possuem sistema 
digestivo imaturo) 
Nitrosamina (presente em bacon, leite desnatado etc): reduz o NAD, que é uma 
coenzima importante no processo de oxidação. 
Vitamina D: pode ser usada como prevenção em crianças pequenas para evitar o 
aparecimento de DM 1 (ela tem um fator protetivo nas células ß) 
Fatores genéticos 
 A herança da DM1 está no cromossomo 6 (porém, outros 9 cromossomos também contribuem), e 
ainda há a região reguladora do gene da insulina INS no cromossomo 11p15. 
 Sistema HLA (sistema antígeno leucocitário humano): está no cromossomo 6. 
Classe 1 e 2: envolvidas na apresentação de peptídeos patogênicos aos linfócitos T e a 
resposta auto-imune (monócitos, macrófagos etc). 
Classe 3: responsável por proteínas importantes na resposta imune, como a proteína do 
choque térmico (HSP70), complemento (C2 e C4) e o fator de necrose tumoral (TNF). 
Além disso, condicionam níveis mais elevados de RNAm da insulina e da proteína pré-
pró-insulina, que é um antígeno. 
 
Anticorpos 
 O sistema imune pode atuar por fatores humorais (anticorpos) e celulares. Os auto-anticorpos podem 
estar presentes meses ou anos antes do diagnóstico (em 90% dos pacientes com DM 1). 
 Anticorpos citoplasmáticos de células da ilhota (ICAs): reagem com o antígeno sialo glicoconjugado 
presente no citoplasma de todas as células endócrinas das ilhotas de Langerhans. 
 Autoanticorpos de insulina (IAAs): estão presentes em mais de 90% das crianças que desenvolvem 
diabetes tipo 1 antes dos 5 anos, mas em menos de 40% dos indivíduos que desenvolvem diabetes após 
12 anos. 
 Anticorpos para a isoforma de 65kDa do ácido glutâmico descarboxilase (há 2 isoformas: a 65, que 
está nas células ß, e a 67, que está no cérebro): a função dessa descarboxilase 65 do ácido glutâmico é 
produzir ATP. Sem ATP, fica difícil liberar insulina. 
Efeitos metabólicos 
Hiperglicemia e cetoacidose 
 Há níveis elevados de glicose e de cetonas no sangue. 
Glicose: causada por aumento na produção de glicose hepática, juntamente com 
diminuição na sua utilização periférica, porque as células musculares e adiposas estão 
incapazes de captar a glicose. 
Cetose: causada pelo aumento da oxidação de ácidos graxos no tecido adiposo, 
combinada com uma síntese hepática acelerada de 3-hidroxibutirato e acetoacetato. A 
cetoacidose diabética ocorre em 25 a 40% dos casos com diagnóstico recente. 
Glicotoxicidade 
 Os altos níveis de glicose, além de causarem resistência à insulina, causam um estresse oxidativo nos 
tecidos, o que explica as complicações da diabetes (retinopatia, doenças cardiovasculares, problemas 
renais etc). 
 A glicose é tóxica por meio de 3 mecanismos: promoção da glicação de proteínas (não somente da 
hemoglobina, mas muitas outras proteínas do organismo, aumentando o risco das complicações da 
DM), hiperosmolalidade e pelo aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula. 
Hipertriglicerimia 
 Nem todos os ácidos graxos que chegam ao fígado podem ser oxidados ou usados pra cetogênese, 
então o excesso é convertido em triglicerídeos, que são empacotados e secretados nas VLDLs. 
 Os quilomícrons são sintetizados pelos lipídios da dieta na mucosa intestinal. Como a degradação das 
lipoproteínas no tecido adiposo é baixa nos diabéticos (a lipase lipoprotéica está inativa porque os 
níveis de insulina estão baixas), os níveis de quilomícrons e VLDL estão altos. 
Comparação entre diabetes tipo 1 e jejum 
 Níveis de insulina: no diabético tipo 1, ela está totalmente ausente, e no jejum ela só está baixa. 
Então, os efeitos metabólicos do glucagon, nos diabéticos, não têm muita oposição (fica 
desequilibrado), sendo que no jejum eles são limitados pela insulina basal. 
 Níveis de glicose sanguínea: os diabéticos tem alta hiperglicemia, enquanto os que estão em jejum 
mantêm um nível de glicose próximo ao normal. (a gliconeogênese mantêm isso) 
 Cetose: a oxidação de ácidos graxos e a cetogênese são maiores nos diabéticos do que no jejum, 
então a cetoacidose diabética é bem mais grave. 
 Hipertriglicerimia: nos diabéticos, a alta concentração de ácidos graxos que estão sendo liberados 
pelos adipócitos (em resposta aos níveis baixos de insulina) promove a síntese hepática de 
triglicerídeos, e os lipídios da dieta também contribuem. No jejum, os lipídios da dieta não existem, e 
os triglicerídeos armazenados são degradados somente quando necessário, então não há 
hipertriglicerimia. 
Sintomas 
 A diabetes tipo 1 geralmente começa durante a infância ou puberdade, e os sintomas se desenvolvem 
rapidamente. 
 Poliúria (micção frequente): por causa da glicosúria (aumento da concentração de glicose na urina) -> 
quando ele elimina essa urina, geralmente ele tem hipoglicemia, de tanta glicose que ele libera. 
 Polidipsia (sede excessiva): 
 Polifagia (fome excessiva): 
 Fadiga 
 Perda de peso 
 Fraqueza 
Diagnóstico 
 O diagnóstico é confirmado por uma glicemia no jejum maior do que 126mg/dL, geralmente 
acompanhada por cetoacidose. 
 Porém, a glicemia de jejum não é tão confiável, porque a pessoa pode ter ingerido muito carboidrato 
na noite anterior etc. A hemoglobina glicada é mais confiável, porque ela indica o estado da 
concentração de glicose nos últimos meses. Deve ser solicitada a todos os pacientes com DM 2 a 4 
vezes por ano. 
Hemoglobina glicada (A1C) 
 É o melhor método-diagnóstico. 
 É um conjunto de substâncias formado com base entre a 
hemoglobina A (HbA) e alguns açúcares. 
 Existem vários tipos de HbA1, mas a apenas a HbA1c se refere à 
hemoglobina glaciada propriamente dita. Nela, a hemoglobina está 
ligada à glicose por uma ligação estável e irreversível. 
 A albumina, proteína circulante, também pode ser glicada, e é um 
melhor marcador do controle glicêmico do que a A1C, porque a 
glicação da albumina não é afetada no tempo de sobrevida 
das hemácias. Ela reflete a média dos níveis glicêmicos das 
últimas 2 ou 3 semanas, enquanto o teste da A1C reflete dos 
últimos 2 a 4 meses. 
Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) 
 O paciente recebe 75g de glicose via oral após 8 horas de 
jejum. As concentrações de glicose sanguínea são 
determinadas em intervalos de 30 minutos durante 3 horas. 
 Em diabéticos, a glicemia no jejum é inicialmente alta (>126mg/dL), e sobe para maior que 200mg/
dL após a administração oral de glicose. Em contraste, os indivíduos normais possuem níveis de 
glicose no jejum menores do que 110mg/dL e depois da administração possuem taxas abaixo de 
140mg/dL 
 A taxa da filtração glomerular de glicose é maior do que a de reabsorção tubular no rim, então a 
glicose aparece na urina. 
Resultados falso-positivos 
 O teste de tolerância à glicose pode gerar resultados falso-positivos, porque o teste, por si só, já pode 
ser estressante, causando liberação de adrenalina. Esse hormônio diminui a liberação de insulina das 
células ß, e assim prejudica a resposta à ingestão de glicose. Então, o teste de tolerância à glicose 
geralmente é usado em situações nas quais o diagnóstico é incerto ou como um teste para diabetes 
gestacional. 
 É melhor usar o teste de glicose sanguínea no jejum. 
Outros critérios 
 Glicemia pós-prandial acima de 200mg/dL. 
Níveis de peptídeo-C 
 Peptídeo-C é um subproduto da degradação da pró-insulina, e é cosecretado junto com a insulina 
pelas células ß. 
 Os níveis de peptídeo-C é um índice de função das células ß, então é um exame que pode ser usado 
na classificação do tipo de DM e na escolha do tratamento. 
 Ele é mais vantajoso como diagnóstico do que a insulina, porque não é degradado pelo fígado 
(eliminação só renal) e tem meia vida de 30 minutos. 
 A hiperglicemia pode tanto aumentar ou reduzir a resposta da célula ß ao teste, então a medida dos 
níveisdele deve ser feita na ausência de hiper ou hipoglicemia (entre 70 e 200mg/dL). 
 DM 1: níveis de peptídeo-C inferiores a 1,8ng/ml após 1 mg EV de glucagon, e menores que 1,5ng/
ml após o teste da refeição mista. 
Tratamento 
 Os pacientes com diabetes tipo 1 não possuem nenhuma célula ß funcional, então não podem 
responder às alterações de nutrientes circulantes, então ele depende de insulina exógena, injetada 
subcutaneamente, para controlar a hiperglicemia e a cetoacidose. Há 2 procedimentos terapêuticos: o 
padrão e o intensivo. 
Tratamento padrão 
 Ele tem como objetivo o bem-estar clínico do paciente, e consiste em 1 ou 2 injeções diárias de 
insulina, e os níveis médios de glicose sangüínea obtidos estão enter 225 e 275 mg/dL, com uma 
HbA1c de 8 a 9% do total de hemoglobina. (a taxa de formação de HbA1c é proporcional à 
concentração de glicose nos últimos meses, então a HbA1c fornece uma medida do grau de eficiência 
do tratamento) 
Tratamento intensivo 
 Esse tratamento tem como objetivo normalizar a glicose sanguínea por meio de um monitoramento 
mais frequente, com várias injeções de insulina (3 ou mais por dia). 
 Os níveis médios de glicose são 150mg/dL, e a HbA1c em torno de 7% do total de hemoglobina. (o 
normal é 110mg/dL, então a normalização não é alcançada, porém as complicações como retinopatia, 
nefropatia e neuropatia são mais evitadas do que no tratamento padrão. 
Hipoglicemia na DM 1 
 O objetivo do tratamento é diminuir a glicose no sangue, porém o nível normal dificilmente é 
alcançado, e o excesso de insulina ejetada pode causar hipoglicemia, que ocorre em mais de 90% dos 
pacientes. 
 Em indivíduos normais, a hipoglicemia usa uma secreção compensatória de glucagon e adrenalina, 
que promovem a síntese hepática de glicose. Porém, nos diabéticos há uma deficiência na secreção de 
glucagon, então eles dependem somente da adrenalina pra evitar a hipoglicemia grave. Só que, com o 
decorrer do tempo, o paciente possui uma neuropatia, afetando a secreção de adrenalina, e aí ele 
começa a ter a “hipoglicemia despercebida”, que acaba sendo recorrente. 
DIABETES TIPO II 
 
 É a forma mais comum da doença (90%), e se desenvolve sem sintomas óbvios, e por isso 
geralmente é diagnosticada em exames de rotina. Os sintomas não são óbvios porque há insulina basal, 
então o corpo não percebe o problema direito. 
 A secreção de insulina pode ser: normal, diminuída ou aumentada. Porém a maioria dos pacientes 
tem a AÇÃO da insulina debilitada, então a glicose está no sangue, então o glucagon aparece, causando 
uma "competição". 
Fisiopatologia 
 As alterações metabólicas da DM 2 são mais brandas do que na DM 1, porque há secreção de 
insulina ainda, apesar de pouca, impedindo a cetogênese excessiva. 
 A ocorrência dessa doença é quase completamente determinada por fatores genéticos, e não envolve 
viroses ou anticorpos auto-imunes. 
 É caracterizada por uma combinação de resistência à insulina e disfunção das células ß. 
Resistência à insulina 
 É a capacidade diminuída dos tecidos-alvo (fígado, adiposo e músculo) de responderem às 
concentrações normais de insulina. (alterações moleculares na via de sinalização da insulina, 
principalmente na ativação da transladação dos GLUTs). Ex: produção descontrolada de glicose 
hepática e captação diminuída de glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo. 
 Mutações: 
Mutação no gene que produz a proteína IRS: a insulina entra pelo receptor ENPP-1, 
mas a IRS não consegue fosforilar ela, então ela não ativa a translocação dos GLUTs 
pra membrana, resultando no aumento de glicose no sangue. 
Mutação no receptor de insulina ENPP-1: o ENPP-1 defeituoso não se abre para 
receber a insulina, o que resulta no acúmulo de glicose e insulina no sangue. 
Mutação nor receptor de glicose GLUT-4: a insulina entra no ENPP-1, é fosforilada 
pelo IRS, os GLUTs vão pra membrana, mas não conseguem deixar a glicose entrar na 
célula, o que causa acúmulo de glicose na circulação. 
Excesso de gordura: a proteína CAPN-10, que decompõe a gordura (principalmente as 
saturadas e trans) dos espaços intercelulares, não consegue captar toda a gordura que 
está em excesso. Então, essa gordura forma uma cera (ceramida), que entope os canais 
de receptores ENPP-1 e GLUT-4, resultando no acúmulo de glicose, insulina e gordura 
no sangue. 
 No início, ela é observada no tecido muscular, que precisa de muita insulina pra captar a glicose. 
 Causas: ela aumenta com o ganho de peso e diminui com a perda de peso, então isso mostra que o 
acúmulo de lipídios (principalmente ácidos graxos) é crucial no desenvolvimento da resistência, além 
dos hormônios leptina, resistina e adiponectina. 
 Obesidade: a obesidade é a causa mais comum da resistência à insulina, porém a maioria das pessoas 
obesas e resistentes à insulina não se torna diabética, porque se não houver disfunção das células ß, 
esses indivíduos podem compensar a resistência com níveis elevados desse hormônio (a secreção de 
insulina é 2 a 3 vezes maior em obesos do que em magros), fazendo com que os níveis de glicose 
sanguínea sejam normais. Porém, a hiperinsulinemia pode levar à hipertensão arterial e dislipidemia, 
que promovem a aterosclerose. (SÍNDROME X: quarteto mortal -> obesidade abdominal, hipertensão 
arterial, diabetes e dislipidemia) -> então, a hiperinsulinemia é a principal responsável por síndromes 
metabólicas. 
Hiperinsulinemia e hipertensão arterial: a hiperinsulinemia age, causando uma 
hiperatividade do sistema nervoso simpático (adrenalina), que aumenta a reabsorção 
renal tubular de sódio. 
 Os ácidos graxos livres, fornecidos pela lipólise, induzem resistência à insulina pela utilização 
periférica de glicose, além de inibir a secreção de insulina pela célula ß (lipotoxicidade) 
 Diabetes 2: a resistência à insulina, por si só, não leva à diabetes tipo 2. Para que ela consiga levar, o 
paciente, além de ter a resistência, deve apresentar disfunção das células ß, porque não conseguem 
compensar adequadamente a resistência à insulina com liberação de insulina aumentada. 
Disfunção das células ß 
 Na DM 2 há uma disfunção das células ß, pois elas falham em secretar a insulina suficiente para 
corrigir a hiperglicemia: os níveis de insulina são elevados em pacientes com DM 2 obesos, mas não 
são tão altos como em indivíduos obesos que não são diabéticos. 
 Então, a progressão natural da doença resulta no declínio da capacidade de controlar a hiperglicemia, 
e a deterioração da função das células ß pode ser acelerada pelos efeitos tóxicos da hiperglicemia 
persistente e pelo aumento dos ácidos graxos livres. 
Hiperglicemia 
 É causada pelo aumento da síntese de glicose hepática e pela diminuição da sua utilização periférica. 
 Geralmente, não há cetose, porque a presença de insulina diminui a cetogênese hepática. 
Hipertriglicerimia 
 No fígado, os ácidos graxos são convertidos em triglicerídeos, empacotados e secretados nos VLDLs, 
e os quilomícrons são produzidos a partir dos lipídios da dieta. 
 Com a inatividade da lipase lipoprotéica, os níveis plasmáticos de quilomícrons e de VLDLs são 
elevados, resultando em hipertriglicerimia. 
Complicações 
Nefropatia 
 A nefropatia diabética possui 3 estágios: incipiente (microalbuminúria), clínica (macroalbuminúria) e 
insuficiência renal terminal (uremia). 
Nefropatia incipiente: presença de aumento da excreção urinária de albumina. 
Cardiopatias 
 Fatores que favorecem maior ocorrência de doenças cardiovasculares: hiperglicemia, resistência à 
insulina, hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade, estado inflamatório etc. 
 Hiperglicemia: a glicação de lipoproteínas (principalmente o LDL) prolonga a meia-vida delas, 
facilitando a sua oxidação e aumentando o seu poder de agressão ao endotélio, gerando aterotrombose 
e aterosclerose. 
 Resistênciaà insulina: a aterosclerose é mais relacionada com a resistência à insulina do que com a 
hiperglicemia. A pró-insulina, que está elevada na RI, aumenta a síntese do inibidor do plasminogênio, 
prejudicando a fibrinólise (destruição de coágulos). 
 Hiperinsulinemia: a relação dela com doenças cardiovasculares ainda está sendo estudada. Porém, a 
insulina tem atividade mitogênica e promove a proliferação de células musculares lisas quando em 
excesso. Além disso, ela induz o acúmulo intracelular de ésteres de colesterol e dificulta o fluxo de 
colesterol mediado pela HDL. 
 Dislipidemia: o tecido adiposo visceral, quando em excesso, realiza muita lipólise, liberando muitos 
ácidos graxos livres na circulação. Em consequência, há menor depuração de insulina no fígado e 
hiperinsulinemia, redução na degradação da apo-B e maior secreção hepática de VLDLs, gerando mais 
LDLs. 
 Obesidade: o potencial aterogênico da obesidade é por causa da secreção de citrinas inflamatórias 
(ex: interleucina-6, que estimula a produção de proteína-C reativa). 
Tratamento 
 O objetivo é manter as concentrações sanguíneas de glicose dentro do normal, e prevenir o 
desenvolvimento das complicações de longo prazo. 
 Pra isso, deve haver redução de peso, exercício e modificações na dieta. 
 Os agentes hipoglicemiantes ou terapia com insulina podem ser necessários. 
Metformina 
 É uma droga antidiabética. Então, ela reduz a glicemia no sangue (devido às ações hepáticas e 
musculares, que possuem efeito sensibilizador) e a hemoglobina glicada nos pacientes com DM2. 
 No fígado: diminui a glicogenólise e a gliconeogênese, diminuindo a glicemia sanguínea e, com o 
tempo, aumenta a sensibilidade dos receptores da insulina. 
 Ela também altera o metabolismo lipídico, porque diminui os triglicerídeos e os ácidos graxos livres 
no sangue ao inibir a lipólise. 
AMPK (proteína quinase ativada por AMP): induz uma cascata de eventos 
intracelulares em resposta à mudança da carga energética celular. Ela inativa a HMG-
CoA-redutase e a acetil-CoA-carboxilase. Ela é ativada por AMP, porque ele aumenta 
a velocidade catalítica dela, e torna a AMPK um pior substrato para desfoforilação. 
Então, qualquer aumento de AMP na célula já faz a AMPK ser ativada (ex: exercício 
físico, contração muscular, deprivação de glicose, hipóxia, estresse oxidativo, choque 
térmico, diminuição do pH etc). A AMPK também é ativada por hormônios, como a 
leptina e a adiponectina (mecanismo ainda não conhecido) e por drogas antidiabéticas. 
A AMPK, quando ativada (ou seja, quando há pouca energia na célula: aumento de 
AMP e redução de ATP), desliga as vias que consumam ATP e liga as vias que 
produzam ATP (glicólise, ß-oxidação etc). No fígado, ela inativa a ACC, fazendo com 
que não haja malonil-CoA suficiente pra inibir a carnitina e, assim, a ß-oxidação se 
sobrepõe à síntese de ácidos graxos. RESUMINDO: ela atua no fígado diminuindo a 
síntese de lipídios e estimulando a queima de gordura, além de bloquear a produção 
hepática de glicose. 
Ela contribui na captação de glicose pelo músculo, ao aumentar a translocação do 
GLUT4 pra membrana e aumentando a sensibilidade à insulina. 
 A metformina ativa a AMPK, que inativa a ACC e a HMG-CoA-redutase em hepatócitos, 
contribuindo pra redução do conteúdo de ácidos graxos e do colesterol. Como consequência, há 
aumento da ß-oxidação de ácidos graxos nos hepatócitos, aprimorando a sensibilidade do fígado à 
insulina. E, o mais importante, com a translocação da AMPK, os GLUTs vão pra membrana (mais 
captação de glicose!) e, com o tempo, vai aumentando a sensibilidade dos receptores de insulina. 
Glibenclamida 
 É indicado ao tratamento da DM2 quando os níveis de glicose no sangue não podem ser controlados 
apenas por deita, exercício e redução de peso. 
 Princípio ativo: glibenclamida, que é um antidiabético oral do grupo das sulfonilureias (ação 
hipoglicemiante) 
 Ela reduz a glicemia no sangue através da estimulação da liberação de insulina pelas células ß 
(melhora da resposta à alta glicemia). Ela também reduz a produção de glicose hepática e melhora a 
ligação e a sensibilidade da insulina nos seus receptores. 
Tratamento não medicamentoso 
Exercícios físicos 
 Exercício físico aumenta a transcrição do gene do GLUT4 e de proteínas da musculatura esquelética, 
além de ativar a AMPK. -> maior captura de glicose pela célula, independentemente de insulina (a 
própria AMPK causa a translocação dos GLUTs). 
 Exercícios anaeróbicos: não há O2, então não há ciclo de Krebs. Diminui a glicólise, então há menor 
captação de glicose. 
OUTROS TIPOS DE DIABETES 
Diabetes secundário 
 A hiperglicemia é causa por um distúrbio já existente. Ex: 
Defeitos genéticos da função das células ß 
Defeitos genéticos na ação da insulina 
Doenças do pâncreas exócrino 
Endocrinopatias (ex: síndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma) 
Administração de hormônios ou fármacos que induzem a disfunção das células ß (ex: 
dilantin, pentamidina) ou prejudicam a ação da insulina (ex: glicocorticoides, trazidas, 
ß-adrenérgicos) 
Infecção 
Diabetes mellitus gestacional 
 A placenta produz altos níveis hormonais, e esses hormônios prejudicam a ação da insulina nas 
células, fazendo o nível de açúcar no sangue aumentar. 
 Ocorre em 6 a 8% das gestações. 
 As mulheres com diabetes gestacional possuem risco aumentado para o desenvolvimento posterior de 
diabetes tipo 2. Esse risco é maior para mulheres que são obesas e aquelas cuja DMG foi diagnosticada 
antes de 24 semanas de gestação. 
SÍNDROME METABÓLICA 
 É representada por um conjunto de fatores de risco cardiovascular (geralmente relacionados ao 
excesso de gordura abdominal e à resistência à insulina). 
 Segundo a National Cholesterol Education Program`s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), 
para haver síndrome metabólica deve haver pelo menos 3 desses componentes: