Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
1 – SISTEMA IMUNE INATO (CÉLULAS, ORIGEM, FUNÇÃO E MECANISMOS DE AÇÃO). • Primeira linha de defesa contra infecções. • Seus mecanismos existem antes do encontro com microrganismos e são ativados rapidamente, antes do desenvolvimento das respostas imunes adquiridas. • É Inespecífica, rápida e aguda. • Ativa a e contribui com a imunidade adquirida, através de citocinas e coestimulação. •Tem três funções: - Evitar a infecção do hospedeiro. (Barreiras, anticorpos naturais) - Eliminar microrganismos, mesmo nas respostas imunes adquiridas. - Estimular respostas imunes adquiridas para torna-las mais eficazes. • Alguns mecanismos agem ainda antes da infecção. São as barreiras, representadas pelas superfícies epidérmicas e mucosas. RECONHECIMENTO: • Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas características dos patógenos microbianos. • Essas estruturas são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs: RNA viral dupla-hélice, LPS, ác lipoteicoico). • Moléculas endógenas liberadas por células danificadas/mortas também são reconhecidas. São os padrões moleculares associados a danos (DAMPs). • Receptores de Fagócitos (estimulam produção de citocinas e a migração dos leucócitos). - TLRs: Receptores toll-like (receptores de reconhecimento padrões PRR) reconhecem PAMPs. Ex: LPS bactéria gram- negativa, manose, RNA dupla-hélice. - Receptor de manose (no antígeno, o PRR é a lectina). - Receptor de citocinas (como interferon). BARREIRAS NATURAIS • Superfícies epiteliais formam barreiras físicas entre os micro-organismos do ambiente externo e os tecidos do hospedeiro, além disso, as células epiteliais produzem substancias químicas antimicrobianas que impedem a entrada de microrganismos. • As principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinario. • A perda de integridade dessas camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispões o indivíduo a infecções. • A função da barreira protetora é, em grande parte, física. (células epiteliais são muito próximas bloqueiam a passagem de microrganismos). • A camada externa de queratina, que se acumula com a morte dos queratinócitos da superfície cutânea, bloqueia a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. • O muco, presente em células epiteliais, é uma secreção que contém glicoproteínas chamadas mucinas e impede, , a invasão microbiana e facilita a remoção de microrganismo pela ação ciliar da árvore brônquica e do peristaltismo intestinal. • Células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que apresentam propriedades antimicrobianas. Duas famílias distintas de peptídeos antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas: 1) Defensinas: • pequenos peptídeos produzidos por células epiteliais de superfícies de mucosa e por leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos. • possuem efeitos tóxicos aos microrganismo. 2) Catelicidinas: • produzidas por neutrófilos e diversas barreiras epiteliais. • efeitos tóxicos diretos a uma ampla gama de microrganismos e a ativação de diversas repostas em leucócitos. OBS: As barreiras epiteliais também contem os linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e atuam na defesa do organismo através da secreção de citocinas, da ativação de fagócitos e da morte de células infectadas. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO Estão presentes no sangue, na linfa, nos órgãos linfoides e nos tecidos. FAGÓCITOS:Tem função de fagocitar e destruir microrganismos. Neutrófilos são responsáveis pelas respostas imediatas e macrófagos agem em respostas mais tardias. NEUTRÓFILOS: • Produzidos pela medula. • São granulócitos circulantes mais abundante entre os glóbulos brancos. • núcleo multilobulado. • vida 6h – 8h e quando fagocita morre. • primeira célula que chega no caso de inflamação tecidual. • No caso de infecção duradoura, a medula não consegue repor efetivamente. • Assim, são liberadas formas imaturas destes (pró-mielócitos – mielócitos – meta-mielócitos – bastonetes – segmentados [maduros]): desvio à esquerda (referência à hematopoese, só está liberando sangue jovem). • Contém dois tipos de grânulos: enzimas degradativas (lisozimas, colagenase e elastase) e azurófilos (lisossomas). • Se não recrutado para um sítio de inflamação, sofrerá apoptose ou é fagocitose por macrófagos do fígado/baço. MACRÓFAGOS/MONÓCITOS: • Além de fagócitos, atuam como APC. • São agranulócitos. • Além de fagocitar microrganismos, também ingerem células mortas, limpando o organismo após infecção/lesão. • Produzem citocinas que auxiliam no processo inflamatório. • Monócitos se desenvolvem na medula óssea e podem permanecer na circulação por extensos períodos. • Depois de entrarem nos tecidos, diferenciam-se em macrófagos teciduais, que ficam residentes: - no tecido conjuntivo subepitelial, - no revestimento dos sinusóides vasculares do fígado e do baço e - nos seios linfáticos dos linfonodos. • Ou seja, estão dispostos em todos os sítios onde pode haver entrada de microrganismos. • Respondem quase ao mesmo tempo que neutrófilos, mas persistem mais tempo nos sítios de inflamação. OBS: Monócitos participam da composição de granulomas (tuberculose, hanseníase, filariose). • A ativação dos macrófagos também ocorre quando receptores na membrana plasmática se ligam a opsoninas na superfície do microrganismo. OPSONINA: é uma molécula que age como facilitadora de ligação no processo de fagocitose. Revestem os microrganismos e aumentam a capacidade de englobamento por parte dos fagócitos, como os neutrófilos e macrófagos. (Ex: de opsoninas: anticorpos, proteínas do sistema complemento e lectinas). Obs: na imunidade adaptativa os macrófagos são ativados por citocinas e proteínas de membrana de linfócitos T. GRANULÓCITOS: Mastócitos, basófilos e eosinófilos: característica em comum: presença de grânulos citoplasmáticos preenchidos por mediadores inflamatórios e antimicrobianos. MASTÓCITOS: • não circulante. MO. Pele e epitélio das mucosas. • Grânulos de histamina e citocinas, que promovem alterações nos vasos sanguíneos e auxiliam a inflamação. • Importante para o processo alérgico. Defesa contra helmintos. São responsáveis por sintomas alérgicos. • Expressam receptores de membrana para anticorpos IgE e IgG e são revestidos por esses anticorpos. OBS: IgEs disparam resposta efetora dos mastócitos contra alérgenos e helmintos. (auxílio do Th2). • Quando os anticorpos presentes na superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são induzidos eventos de sinalização intracelular que acarretam a liberação do conteúdo dos grânulos citoplasmáticos pra o espaço extracelular. • Expressam TLR e os ligantes de TLR podem induzir sua desgranulação. • Também expressam receptores que reconhecem proteínas do complemento. BASÓFILOS: • Granulócito circulante, grânulos possuem histamina e heparina. • muitas semelhanças estruturais e funcionais com os mastócitos. • constituem menos de 1% dos leucócitos do sangue. • embora não estejam presentes nos tecidos, podem ser recrutados para alguns sítios inflamatórios. • Assim como os mastócitos, expressam receptores para Fc de IgG e IgE e podem ser estimulados pela ligação do antígeno à IgE presente em sua superfície. EOSINÓFILOS: • Granulócito circulante, • eliminação de parasitas IPC: Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por linfócitos T padrão Th2, os eosinófilos tem um importante papel no combate aos helmintos. O Th2 estimula a mudança de isótipo para IgA nos linfócitos B. Essesanticorpos se ligam aos helmintos. Os eosinófilos se ligam a estes anticorpos através de seus receptores Fc e disparam uma resposta efetora dos IgAs fixados na superfície do helminto, secretando enzimas que destroem o parasita. • vida de 8 a 12 dias. • Seus grânulos possuem enzimas danosas às paredes celulares de parasitas que também podem lesionar tecidos do hospedeiro. OBS: Atua como Fagócito não-profissional. APCs ligam a imunidade inata à adquirida, podendo ser consideradas componentes de ambos os sistemas. CDS: • Não circulante; pele e mucosas, tecidos linfoides. • Fazem parte da linhagem Mielóide e podem se diferenciar em monócitos. • Possuem capacidade fagocítica. • São, através dos seus TLRs, os mais versáteis sensores de PAMP e DAMP do organismo. • Capturam antígenos proteicos microbianos, processam e depois, nos gânglios linfáticos, apresentam-nos para os linfócitos T virgens, para que sejam ativados, reconhecendo os peptídeos protéicos associados ao MHC de classe I ou II em sua superfície. OBS: a sinalização por TLR induz a CD a expressar moléculas, como as citocinas, que são necessárias, além do antígeno, à ativação de linfócitos T virgens e à sua diferenciação em células efetoras. CDs FOLICULARES: • derivadas de precursores da MO. • capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e apresentam antígenos para LB. • Importante para a seleção de linfócitos B, cujo receptores ligam-se aos antígenos apresentados com alta afinidade. CDs PLASMOCITOIDES: secretam IFN-1 em resposta a infecções virais. CÉLULAS NK • um tipo de linfócito, natural do sistema imunológico. • Granulócitos. • Constituem 5% a 15% das células mononucleares do sangue. • Desempenham funções na resposta imune inata, principalmente contra vírus e bactérias intracelulares. • Reconhecem células infectadas e sob estresse. • Realizam sua função de morte sem necessidade de expansão clonal e diferenciação, ao contrário dos CTL. • sua ativação é regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por receptores de ativação e de inibição. • Estes receptores interagem e reconhecem moléculas na superfície de outras células e geram sinais de ativação ou inibição que promovem ou inibem as respostas das células NK. - receptores de ativação: reconhecem ligantes em células infectadas e danificadadas. - receptores de inibição: reconhecem ligantes que são normalmente expressos nas células saudáveis normais. • Funções efetoras: - matar células infectadas: Quando as células NK são ativadas, a exocitose de seus grânulos liberam essas proteínas na proximidade das células alvo. Uma das proteínas presentes nos grânulos da célula NK, chamada perforina, facilita a entrada das granzimas (sinalização para eventos da apoptose da célula), no citoplasma das células-alvo. - ativar macrófagos para destruição dos microrganismos por fagocitose: As células NK respondem à IL-12 produzida por macrófagos e secretam IFN-y, que induz os macrófagos a matar os microrganismo fagocitados. RESPOSTA IMUNE INATA • Principais formas de atuação do sistema imune inato: INFLAMAÇÃO (aprofundada mais a frente e DEFESA ANTI- VIRAL (reação de citocinas em que as células adquirem resistência à infecção viral e acontece a destruição de células infectadas por vírus pelas NK. • Após as alterações vasculares e o recrutamento de leucócitos promovidos pela inflamação, haverá o reconhecimento dos patógenos pelas células da imunidade inata como os neutrófilos e macrófagos. • Receptores dos fagócitos permitem o reconhecimento de produtos microbianos (TLR). • A migração de leucócitos é estimulada pelas citocinas e mediada pelos receptores dos leucócitos e pelos ligantes endoteliais para esses receptores. • TNF e quimiocinas são produzidas pelos macrófagos e pelas células endoteliais em resposta a infecção. • O TNF dos macrófagos estimula as células endoteliais a expressarem selectina-E em cerca de 1h a 2h de exposição. • As selectinas (epitélio) medeiam a fraca ligação dos leucócitos às vênulas nos sítios de inflamação. • O fluxo sanguíneo diminuído envia os leucócitos para a periferia dos vasos e causa um rolamento destas células ao longo da superfície endotelial. • Com 6 a 12h depois da exposição ao TNF, surge, no endotélio, a VCAM-1 (molécula-1 de adesão as células vasculares), que é ligante para a integrina VLA-4 e o ICAM-1, que é ligante para o LFA-1 e para as integrinas Mac-1. •As integrinas (fagócito) medeiam a inserção estável dos leucócitos ao endotélio. • A adesão estável é seguida pela migração através de espaços interendoteliais para o tecido extravascular. • As quimicionas promovem a adesão dos leucócitos ao endotélio e estimulam a quimiotaxia (locomoção) dentro dos tecidos. • Quimiocinas são são produzidas por macrófagos ativados, células T ativadas e células endoteliais ativadas pelo TNF e pela IL-1. FAGOCITOSE: • Neutrófilos e macrófagos ingerem os microrganismos para vesículas, onde são destruídos. • Um fagócito se liga a um microrganismo através de seus receptores PRR como o TLR. • Após a ligação, essas células estendem uma projeção de membrana caliciforme em volta do antígeno, deslocando- o para o seu interior, formando uma vesícula intracelular, o fagossoma. • Depois eles matam os microrganismos fagocitados pela fusão dos lisossomas com os fagossomas. • vários mediadores como as enzimas lisossômicas atuam matando os microrganismos. HEMATOPOIESE • É a formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue. • Células tronco se diferenciam em células maduras e amadurecem na medula (exceto linfócito T, originam na medula e se diferenciam no timo). • Linha linfoide (linfócito T ou B, NK) e linha mieloide (monócito, neutrófilo, eosinófilo, basófilo, plaquetas). 2 – SISTEMA IMUNE ADQUIRIDO. • Se desenvolve em resposta a infecções e se adapta à infecção. • Possui alta especificidade para distinguir as diferentes moléculas e microrganismos e uma habilidade de se lembrar e responder com mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo. • Principais componentes da imunidade adquirida: linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. Tipos de respostas imunológicas adquiridas Imunidade humoral: • Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. • Mediada por anticorpos (moléculas presentes no sangue – produzidas por linfócitos B). • Anticorpos: reconhecem antígenos, neutralizam sua infecciosidade e os preparam para serem eliminados. • Anticorpos são especializados e podem ativar mecanismos efetores diferentes. Ex: alguns anticorpos promovem a fagocitose de microrganismos por células do hospedeiro (opsonização), enquanto outros se ligam e estimulam a liberação de mediadores da inflamação nas células. Imunidade celular: • É mediada pelos linfócitos ou células T. • Microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do organismo, onde estão protegidas dos anticorpos. • Assim, a defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que promove a destruição dos microrganismos localizados em fagócitos ou a destruição das células infectadas. CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS Especificidade: • As respostas imunológicas são específicas para cada antígeno, uma vez que os linfócitos expressam receptores que distinguem diferenças discretas na estrutura dos mais variados antígenos. • As partes desses antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são chamadas de determinantes/EPÍTOPOS. • Indivíduos não imunizados apresentam clones de linfócitos com especificidades diversas, sendocapazes de reconhecer e responder a antígenos estranhos. • O número de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo (repertório linfocitário) é muito grande. • Ou seja, existem vários clones linfocitários que diferem na estrutura de seus receptores de antígenos e, consequentemente, em sua especificidade para antígenos, criando um repertório total que é extremamente diverso. • Linfócitos específicos para um grande número de antígenos existem antes da exposição ao antígeno; quando o antígeno entra no organismo, ele seleciona linfócitos específicos e os ativa (seleção clonal). • De acordo com essa hipótese, antes mesmo da exposição ao antígeno, já existem diversos grupos de clones de linfócitos específicos para os mais variáveis antígenos. • Cada grupo de clones específicos para um antígeno, possui receptores antigênicos idênticos e que diferem dos receptores de outros clones. • Estima-se que há mais de 106 especificidades diferentes de linfócitos T e B. Memória • Cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa, específicas para o antígeno. • Respostas imunológicas secundárias costumam ser mais rápidas e intensas. • Linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam com maior afinidade. • Células T de memória reagem muito mais rapidamente e com mais vigor. Expansão clonal • Após a seleção clonal, Os linfócitos sofrem proliferação em seguida à exposição ao antígeno e seleção clonal. • É um aumento no número de clones de células que expressam receptores idênticos para o antígeno. • Esse aumento de células mantém uma resposta aos patógenos infecciosos que estão se dividindo rapidamente. Autolimitação e homeostasia A manutenção da homeostasia, após a resposta imunológica, ocorre principalmente porque essas respostas são desencadeadas por antígenos e a sua função é eliminá-los, terminando, assim, com o estímulo essencial para a ativação e sobrevivência dos linfócitos, que morrem por apoptose. Tolerancia a antígenos própios • A autotolerância, é mantida por meio de vários mecanismos, como: - capacidade de eliminar linfócitos que expressam receptores para antígenos próprios. - capacidade de permitir que os linfócitos encontrem outros antígenos seja eliminando-os ou suprimindo essas células através das ações de outra (reguladores). • Anormalidades nessa característica levam a doenças auto imunes. COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADQUIRIDO LINFÓCITOS B: • Mediadores da imunidade humoral. • Produzem anticorpos. • Estágios iniciais de maturação ocorrem na medula óssea. • Reconhecem antígenos extracelulares através dos anticorpos presentes em sua membrana como o IgD e o IgM, bem como pelo receptor de antígenos BCR. • Diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando como mediadores da imunidade humoral. • Divididos em LB foliculares, LB da zona marginal e células B-1. • APC: célula dendrítica FOLICULAR. LINFÓCITOS T: • Mediadores da imunidade celular. • Reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares, associados ao MHC I ou II. • Ajudam os fagócitos a destruir esses microrganismos (citocinas Tcd4) ou matam as células infectadas (CTL). • Seus precursores se originam na MO, migram e sofrem maturação no timo. • Reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular MHC, mas não a antígenos solúveis. • Divididos em linfócitos T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), que expressam um receptor de antígenos em MHC (classe I ou II) chamado receptor TCR. LINFÓCITOS T CD4+: secretam citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras células, inclusive as B, os macrófagos e outros leucócitos como as CDs. (licenciamento). Se subdividem em Th1, Th2 e Th17. LINFÓCITOS T CD8+: Se diferenciam em CTL, através do licenciamento indireto promovido por LTCD4+ e destorem as células que exibem peptídeos antigênicos associados ao MHC de classe I. LINFÓCITOS T REGULADORES: inibem respostas imunológicas nos órgãos linfoides periféricos, impedindo a proliferação excessiva de linfócitos T e estimulando uma auto-tolerância. OBS: Proteínas de membrana (sistema CD) são utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos. Esses marcadores também desempenham diversas funções nas células que os expressam. Desenvolvimento dos linfócitos: todos passam por estágios complexos de maturação durante os quais expressam receptores antigênicos e adquirem características funcionais e fenotípicas de células maduras. As células B e T maduras são chamadas linfócitos virgens ou naive. Após ativação pelo antígeno, os linfócitos sofrem alterações sequenciais no fenótipo e na capacidade funcional. Na resposta imune adaptativa, os linfócitos virgens que emergem da MO ou do timo migram para os órgãos linfoides secundários, onde são ativados pelos antígenos a proliferar e diferenciarem-se em células efetoras e de memória. LINFÓCITOS VIRGENS OU NAIVE: - São células T ou B maduras que residem nos órgãos linfoides periféricos ou na circulação e que nunca encontraram o antígeno correspondente. - São considerados, juntamente com os de memória, linfócitos em repouso, já que não estão desempenhando funções efetoras. - Citocinas são essenciais para a sobrevivência desses linfócitos. IL-7 é a citocina mais importante. LINFOBLASTOS: linfócitos ativados. Maiores, mais citoplasma e mais organelas. LINFÓCITOS EFETORES: • Produzem moléculas que atuam para eliminar o antígeno. • Incluem os Th1, Th2 e Th17, CTL e plasmócitos secretores de anticorpos. • A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados tem vida curta e não é autorrenovável. OBS: Plasmócitos se desenvolvem nos órgãos linfoides e nos sítios de resposta imune. Alguns deles migram pra medula óssea, onde podem sobreviver e secretar anticorpos por longos períodos. LINFÓCITOS DE MEMÓRIA: • Podem sobreviver após a eliminação do antígeno, por meses ou anos sem a necessidade de estimulação. • Linfócitos B de memória expressam IgG, IgE ou IgA, enquanto células B virgem expressam somente IgM e IgD. • As células T de memória expressam altos níveis do receptor de IL-7, assim como as virgens. (sobrevivência). APCs: • São os macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. • Capturam antígenos microbianos e os transportam até os órgãos linfoides, apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas. CÉLULAS NKT: As células NK apresentam funções efetoras semelhantes às das CTL, mas seus receptores são distintos dos observados em células B e T. Já as células NKT representam uma pequena população de linfócitos T e são assim chamadas em razão da expressão de uma molécula de superfície tipicamente encontradas em células NK. Essas células expressam receptores antigênicos semelhantes ao de células T e B. A IMUNIDADE ADAPTATIVA • Utiliza de três estratégias para combater a maioria dos microrganismos. - Anticorpos: ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos (opsonização). • Células T auxiliares: aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem, além de ativar células B, CD, e LTCD8+, indiretamente. • CTLs: destroem as células infectadas inacessíveis aos anticorpos e a destruição fagocítica. ETAPAS: 1 – Captura e apresentação dos antígenos microbianos: • CDs, macrófagos e linfócitos B são as APCs que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos T CD4+ e CD8+ virgens, iniciando respostas imunológicas. • Elas capturam os microrganismos,digerem suas proteínas em peptídeos e expressem, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC. • Elas transportam sua carga antigênica até os gânglios linfáticos regionais e estabelecem residência nas mesmas regiões por onde os linfócitos T virgens recirculam continuamente. 2 – Reconhecimento dos antígenos: • O antígeno entra em contato com vários clones de linfócitos T nos linfonodos, através das APCs. • Até que encontra os clones de linfócitos T específicos para ele e os ativam (Hipótese de Seleção Clonal). • Uma característica do sistema consiste na geração de um numero muito grande de clones durante a maturação dos linfócitos, maximizando, assim, o potencial de reconhecimento de diversos microrganismos. • Após o reconhecimento dos clones específicos, ocorre a expansão clonal, que é a divisão desses linfócitos para acompanhar a rápida multiplicação microbiana. • A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados pelas APCs. • Essa característica é necessária, juntamente com a necessidade de coestimulação para que as células T respondam a microrganismos, e não a substâncias inofensivas. • A ligação dos MHC I ou II das APCs aos receptores TCR dos receptor, bem como dos coestimuladores B7 ao CD28 dos Linfócitos, desencadeiam a ativação, diferenciação e a proliferação dos linfócitos. 3 – Memória Imunológica: • Além das células efetoras, a ativação dos linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver durante anos após a infecção. • Essas células são mais efetivas no combate aos microrganismos do que linfócitos naive. • Sua maior eficiência deve-se também ao fato de que essas células representam um reservatório maior de linfócitos específicos para um determinado antígeno e respondem mais rapidamente e de modo mais efetivo contra o antígeno do que as células virgens. ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES Órgãos linfoides geradores ou primários: onde os linfócitos são gerados (MO: LT e LB) e maturados (MO: LB, Timo: LT). Órgãos linfoides periféricos: onde os linfócitos são ativados. São os gânglios linfáticos, baço, sistema imunológico cutâneo e mucoso. MEDULA ÓSSEA: • sítio de geração da maioria das células sanguíneas circulantes (hematopoese). • sítio dos eventos iniciais da maturação da célula B. • Quando ela é lesionada ou quando ocorre uma demanda excepcional de novas células sanguíneas, o fígado e o baço frequentemente tornam-se os locais preferenciais de hematopoese extramedular. • Eritócitos, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK originam-se da célula-tronco hematopoiética (HSC) na medula óssea. As HSC são pluripotentes e autorrenováveis. • Elas dão origem a dois tipos de células multipotentes, o progenitor linfoide comum e o progenitor mieloide comum. • Progenitor linfoide comum: fonte de precursores de linhagem comprometida com as células T, B e NK. • Progenitores mieloides comuns: dão origem aos progenitores de linhagem única, comprometidos com as linhagens eritroide, megacariocítica, granulocítica e monocítica, que originarão células maduras, respectivamente eritrócitos, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos. • A proliferação e a diferenciação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas (TNF, IL-1 a 15, eritropitina, etc. • A medula contém também numerosos plasmócitos (linf B) secretores de anticorpos. • Alguns linfócitos T de memória de longa duração também migram e podem se estabelecer na medula óssea. TIMO: é o sítio de maturação da célula T. Órgão bilobado situado no mediastino anterior. Dividido em lóbulos. Cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. Córtex: coleção densa de linfócitos T Medula: população mais dispersa de linfócitos. Síndroma de DiGeorge: deficiência de células T em razão de mutação nos genes necessários para o desenvolvimento no timo. Sistema Linfático: consiste em vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses para o sangue, é essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunes. O sistema linfático capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa. GÂNGLIOS LINFÁTICOS: • órgãos linfoides secundários vascularizados e encapsulados. • situados ao longo dos vasos linfáticos por todo o corpo. • Tem acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e provenientes do liquido intersticial na maioria dos tecidos. • Os linfáticos aferentes desembocam no seio subcapsular do qual a linfa é drenada diretamente para o seio medular conectado e sai do gânglio linfático pelos vasos linfáticos eferentes. Organização Anatômica dos linfócitos B e T: • Localizam-se em regiões distintas do córtex dos gânglios. • Os folículos são as zonas da células B localizadas no córtex dos gânglios. - Os folículos primários contem a maioria dos linfócitos B virgens maduros. - Os centros germinativos desenvolvem-se em resposta a estimulação antigênica. - São sítios de notável proliferação de células B, seleção de células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração de células B de memória e plasmócitos de longa. • Os linfócitos T estão localizados mais centralmente em relação aos folículos, nos cordões paracorticais. • As citocinas que determinam em que local as células B e T residirão no gânglio linfático são do tipo quimiocinas, as quais se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos. BAÇO: • Retira da circulação células sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas (hemocaterese). • Inicia as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. • O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha e polpa branca. • A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do sangue. • Uma região de células cercando o seio marginal, chamada zona marginal, forma um limite entre a polpa vermelha e a polpa branca. • A Zona marginal situada por fora do seio marginal é uma região composta por células B e macrófagos. • As células B da zona marginal são funcionalmente distintas das células B foliculares, e tem um repertorio limitado de especialidades antigênicas. • Os antígenos no sangue são levados ao seio marginal por células dendríticas circulantes ou são encontrados pelos macrófagos na zona marginal. • Folículo primário: linfócitos B inativos. • Secundários: já ativados, serão diferenciados em linfócitos que vão ser produtores anticorpos. • Folículos: grupos de linfócitos B. • Antígeno chega pela artéria esplênica na zona marginal da polpa branca e encontra APCs, que apresenta o antígeno aos linfócitos T e NK. Tecidos Linfóides Associados a Mucosa (Malt): superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório são colonizadas por linfócitos e APCs que iniciam as respotas imunológicas contra os antígenos ingeridos e inalados. No intestino: Placas de Peyer (GALT). 3 – INTERPRETAÇÃO DO LEUCOGRAMA Neutrófilos: Aumento indica infecção bacteriana. Eosinófilos: Aumento ocorre em pessoas alérgicas, asmáticas ou em caso de infecção intestinal por parasitas. Basófilos: Aumento indica processos alérgicos e estados de inflamação crônica. Linfócitos Monócitos: Níveis elevados indicam casos de infecção crônica, como tuberculose. LEUCÓCITOS LEUCOCITOSE: • É o aumento do número global de leucócitos circulantes. • Pode ocorrer por reação a várias infecções, processos inflamatórios e a processos fisiológicos (estresse extremo).• É mediada por várias moléculas liberadas em resposta a eventos estimuladores, tais como o fator estimulador de colônias de macrófagos (GM-CSF); interleucinas 1, 2 e 3; TNF, entre outros. • A leucocitose está presente na resposta de fase aguda a muitas doenças, incluindo-se infecções: bactérias, vírus, fungos protozoários. LEUCOPENIA: • Diminuição do número de leucócitos circulantes em virtude de fatores como destruição ou degeneração medular. • Está associada a uma ampla variedade de infecções virais e bacterianas. • Quando causada por uma doença viral (p. ex. hepatite A e B, rubéola), geralmente, as alterações agudas são notadas dentro de 1 a 2 dias de infecção e muitas vezes podem persistir durante várias semanas. • Considerar a presença de infecção por salmonela, estafilococos e micobactérias. • Nos portadores de drepanocitose (anemia falciforme), o leucograma geralmente encontra-se entre 12.000 e 15.000 células/mm3 . Esta elevação decorre da mobilização dos granulócitos periféricos para o sistema circulatório. A contagem de neutrófilos segmentados costuma aumentar nas crises vaso-oclusivas e nas infecções bacterianas. Reação leucemóide: São elevações dos números de leucócitos acima de 50.000/mm3 levando às vezes à confusão com leucemia. Existem muitos casos de reações leucemóides que podem ser mielóide ou linfóide. Avaliação Quantitativa Leucopenia X Leucocitose Avaliação Qualitativa Alterações morfológicas e/ou funcionais e reacionais; Granulações Tóxicas Granulações mais intensas (mais evidenciadas). São produzidas por quadro de infecção, principalmente bacteriana, que estimulam a produção de maior número de neutrófilos além de aumentar o seu conteúdo proteolítico (alteração reacional). Vacuolização Halo branco bem formado no citoplasma do neutrófilo. Pode ser um ou mais. Podem atingir também linfócitos e monócitos. A perda da estabilidade das membranas é sinal de morte celular. A primeira membrana destruída é dos lisossomos o que leva a fermentação celular gerando a formação de “gases” que é o responsável pelos vacúolos formados. Sugestivos de Septicemia. Hipersegmentação Nuclear (Neutrofílica) Presença de Neutrófilos apresentando mais de 5 segmentos Associado a deficiência de Vitamina B12 e Ácido Fólico. Importante porque permite fazer o diagnóstico precoce. Linfócitos Atípicos (Síndrome de Downey) Sinônimos: Linfócitos virócitos ou reativos Normalmente presentes nas infecções virais (ex.; citomegalovirus, rubéola, hepatite viral, mononucleose infecciosa.) Tipos: Linfocitóide Monocitóide Plasmocitóide NEUTRÓFILOS: Células móveis, fagocíticas, com a função especializada de destruir microrganismos. São produzidos e armazenados na medula óssea e liberados para o sangue periférico através de mediadores químicos produzidos pelo processo inflamatório. Podem circular (população flutuante = metade) ou permanecer marginados ao endotélio dos vasos sanguíneos (população marginal). NEUTROFILIA: principal causa da leucocitose • Certos estímulos mobilizam a população marginal, produzindo neutrofilia, sem necessariamente envolver liberação pela medula óssea: adrenalina e os corticosteróides (estresse, medicamento). • Outro dado importante: lactentes com menos de 3 meses de idade possuem uma reserva muito pequena de neutrófilos e, na presença de infecções graves, podem apresentar neutropenia ao invés de neutrofilia. • É importante salientar que crianças com síndrome de Down frequentemente apresentam leucocitose, neutrofilia, desvio para a esquerda e presença de formas imaturas (blastos) no sangue periférico. Na maioria dos casos, trata-se de um distúrbio mieloproliferativo transitório, mas alguns pacientes podem evoluir para leucemia posteriormente. Desvio à esquerda: A resposta inicial da medula óssea frente ao processo infeccioso é a liberação da população de neutrófilos de reserva. Ocorrerá também aceleração do processo de maturação e liberação das células levando como resultado o desvio à esquerda: que é a presença de maior quantidade de bastonetes e (ou) de células mais jovens da série granulocítica (metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos). A presença de mais de 500 bastões/mm3 constitui indicação de infecção. O desvio à esquerda reacional ao processo infeccioso é caracteristicamente escalonado, isto é, com proporção de células maduras maiores que as células jovens. O desvio à esquerda não escalonado traduz, fisiopatologicamente, a liberação de granulócitos jovens em processo de produção não hierarquizado associado à disfunção da medula óssea. OBS: desvio a direita: hipersegmentação neutrofílica, que pode indicar anemia (deficiência de B9 ou B12) NEUTROPENIA: principal causa da leucopenia - Drogas (Agranulocitose) - Produtos químicos - Infecções (Ex. Epstein-Barr e tuberculose). - Infiltração da M.O. por células neoplásicas ou leucêmicas. - Deficiências nutricionais (An. Megaloblástica) - Doenças autoimunes - Neutropenia idiopática adquirida Neutropenia: (neutrófilos < 1.500/mm3 ) Dados citológicos dos neutrófilos quase sempre estarão presentes no desvio à esquerda: granulações tóxicas ou grosseiras, corpos do Döhle e vacuolizações citoplasmáticas (analogicamente, imagine que este é o equipamento do soldado para a guerra). EOSINÓFILOS: Eosinofilia: - Infecções parasitárias - Asma - Febre do feno - Processos inflamatórios associados a alergias - Radioterapia - Leucemia eosinofílica - Distúrbios cutâneos alérgicos Eosinopenia: aparece em: - situação de estresse agudo como resultante da estimulação de doses farmacológicas de corticóides - Infecções bacterianas agudas. - recrutamento dos eosinófilos para áreas inflamatórias. LINFÓCITOS: Combatem vírus. Por serem intracelulares, deve ocorrer destruição da célula hospedeira. Os linfócitos são células que respondem de forma específica aos antígenos. A atuação do linfócito através da produção de anticorpos (linfócitos B) ou por citotoxidade (linfócitos T) somente ocorre após o reconhecimento de um determinado antígeno por um linfócito, predeterminado a reconhecê-lo como tal. LINFOCITOSE: - Fisiológica: crianças - Patológicas: Várias infecções virais e algumas bacterianas . Síndromes linfoproliferativas Muitas infecções virais (mononucleose infecciosa, citomegalovírus, varicela, hepatites, adenovírus, sarampo, parotidite epidêmica) e doenças como a tuberculose, toxoplasmose e brucelose podem apresentar linfocitose absoluta (>5.000/mm3 ). Os pacientes com mononucleose infecciosa ou coqueluche podem apresentar linfocitose extremamente elevada (> 15.000/mm3 ). As presenças de linfócitos atípicos acompanham freqüentemente as linfocitoses secundárias a processos infecciosos (na mononucleose infecciosa pode ser superior a 20% do total de linfócitos). A linfocitose com presença concomitante de anemia, quadro purpúrico, plaquetopenia e (ou) dores ósseas deve levantar a suspeita clínica de leucemia linfoblástica aguda. LINFOPENIA: - Doenças inflamatórias/ infecções graves - Após radioterapia - Drogas imunossupressoras: corticóide em dose alta - AIDS - Síndromes genéticas raras Na reação de fase aguda, o hemograma freqüentemente demonstrará linfocitopenia absoluta (<1.500/mm3 ) refletindo a mobilização dos linfócitos em nível tecidual para o reconhecimento antigênico. Na fase de convalescença, a contagem de linfócitos pode se elevar discretamente, retornando aos níveis normais posteriormente. Ocorre linfocitopenia também em situações de estresse ou uso de corticosteróides. BASÓFILOS: Contém grânulos com grande quantidade de heparina ehistamina. Ocorrem aumentos nos pacientes com leucemia mielógena crônica, colite ulcerativa, artrite reumatóide juvenil, deficiência de ferro, insuficiência renal crônica e após radioterapia. Basofilia: Reações alérgicas Neoplasias (leucemia mieloide crônica) Basopenia Tratamento prolongado com glicocorticóides Infecção aguda MONÓCITOS: Exercem fagocitose (com capacidade para fagocitar partículas maiores). Apresentam antígenos às células T auxiliares (CD4+). Secretam citocinas (IL-1, IL-3, interferons e TNF-α) e fatores de crescimento (GM-CSF, G- CSF, M-CSF) Os monócitos têm grande importância no processo inflamatório em nível tecidual devido a sua importância na fagocitose, eliminação de microorganismos e, principalmente, como célula apresentadora de antígenos. Monocitose: Na fase aguda apresenta pouca alteração, mas observamos a monocitose na fase de convalescença e cronificação da doença. Doenças infecciosas de evolução crônica como a tuberculose, paracoccidioidomicose, sífilis, endocardite bacteriana subaguda, febre tifóide e por protozoários a presença de monocitose é comum. A monocitose também incluem a leucemia mielomonocítica, leucemia monocítica, doença de Hodgkin, fases de recuperação de episódios de neutropenia ou infecções agudas, doenças auto-imunes (p.ex.: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, retocolite ulcerativa, etc) e sarcoidose. - Acompanha a neutrofilia em processos inflamatórios - Doenças infecciosas (endocardite subaguda, tuberculose, brucelose, AIDS e outras) - Leucemia mielomonocítica crônica - Convalescença de processos infecciosos. Monocitopenia - Achado incomum - Aplasia medular - A monocitopenia pode ocorrer secundariamente a endotoxemia ou no uso farmacológico de glicocorticóides. 4 – IMUNIZAÇÃO ATIVA E PASSIVA (ADJUVANTES). IMUNIDADE ATIVA: Capacidade de produzir uma resposta imunológica mediante a exposição patogênica. Essa capacidade pode ser adquirida de forma natural ou artificial. Natural: ocorre por meio do contato com um agente infeccioso quando há uma invasão ao organismo Artificial: ocorre quando o desenvolvimento da imunidade é feito através de vacinas, em que o indivíduo que a recebe é estimulado pela mesma a produzir anticorpos para combater os agentes patogênicos. OBS: Esse tipo de imunidade cria memória imunológica, por outro lado, ela não é uma resposta imediata. Por isso, as vacinas, normalmente são aplicadas sem antes haver uma exposição, participando da imunidade preventiva. IMUNIDADE PASSIVA: É a imunidade conferida pela transferência de anticorpos ou linfócitos T específicos para determinados antígenos. Sua relevância se dá quando há deficiência na síntese de anticorpos ( defeito nas células B), ou, em caráter de urgência, quando não há tempo para a imunização (ex: tétano). Natural: é representada pela transferência de anticorpos pela via placentária, pelo colostro ou durante a amamentação nos primeiros meses do recém nascido. Artificial: ocorre pela introdução de anticorpos produzidos por outro organismo. Ex: soro com anticorpos (usado para evitar a DHRN). Neste tipo de imunização, a resposta é imediata, porém não cria memória. 5 – VACINAS: • Estimulam o organismo para a produção de anticorpos dirigida, contra o agente infeccioso • Além disso, desencadeiam uma resposta imune específica mediada por linfócitos e formam células de memória. • É um meio artificial de se adquirir imunidade ativa sem contrair uma doença infecciosa. • As vacinas contêm um ou mais agentes imunizantes (vacina isolada ou composta), sob diversas formas: bactérias ou vírus atenuados, vírus inativados, bactérias mortas e componentes de agentes infecciosos purificados ou modificados quimicamente ou geneticamente. • Atualmente, a maioria das vacinas em uso induz a imunidade humoral. • Os anticorpos constituem o único mecanismo imunológico que previne infecções através da neutralização e eliminação dos microrganismos antes que consigam se estabelecer no hospedeiro. • As melhores vacinas são aquelas que estimulam o desenvolvimento de plasmócitos de vida longa, produtores de anticorpos de alta afinidade, assim como células B de memória. Composição: O produto em que a vacina é apresentada contém, além do agente imunizante: Líquido de suspensão: constituído geralmente por água destilada, podendo conter proteínas. Conservantes, estabilizadores e antibióticos: pequenas quantidades de substancias antibióticas ou germicidas são incluídas nas vacinas para evitar o crescimento de contaminantes (bactérias e fungos). ADJUVANTES: • utilizados para aumentar o poder imunogênico das vacinas, amplificando o estimulo dos agentes imunizantes. • sais de alumínio são um exemplo. Eles potencializam a produção de anticorpos, concentrando o antígeno nos locais adequados. Além de possuírem uma função depósito, induzindo pequenos granulomas nos quais o antígeno é retido. • Podem ser úteis em pacientes imunocomprometidos que fracassam nas respostas as vacinas normais. • São agentes que aumentam a resposta inflamatória. • Agem como grandes PAMPs. Vacinas bacterianas e virais atenuadas • compostas de microrganismos não patogênicos intactos • são produzidas pelo tratamento do microrganismo de modo que não possa causar doença (abaixa a virulência). • Vantagem: induzem todas as respostas imunológicas inatas e adaptativas que o microrganismo desencadearia, sem causar danos. Ex vacinas virais: febre amarela, sarampo, rubéola. Ex vacinas bacterianas: BCG (tuberculose). Vacinas inativadas: o agente infeccioso é inativado e torna-se incapaz de se multiplicar, mas apresenta sua estrutura e seus componentes, preservando a capacidade de estimular o sistema imunológico. Ex: raiva, pólio(salk) e hepatite A. Vacinas frações do agente infeccioso: utiliza-se partículas do agente infeccioso fragmentadas. São necessárias 3 a 5 doses e reforços para induzir uma resposta imunológica. Ex: tétano, meningite e pneumonia. 6 – ANTICORPOS. [tipos, funções, características]. • São proteínas circulantes produzidas pelos linfócitos B em resposta a antígenos extracelulares estranhos. • São os mediadores primários da imunidade humoral. • Anticorpos, BCR, MHCs e receptores de antígenos dos linfócitos T (TCR) são as classes de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para ligação de antigenos. Podem existir em 3 formas: • Ligados a membranas na superfície de linfócitos B, atuando como receptores de antígenos (IgD e IgM). • Ligados às membranas de mastócitos em reações de hipersensibilidade, como receptores de antígeno (IgE). • Secretados na circulação, nos tecidos e nas mucosas, onde neutralizam toxinas, impedem a entrada e disseminação de patógenos, opsonizam microrganismos e os eliminam. FUNÇÕES EFETORAS: - Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos - Ativação do Sistema Complemento (IgG, IgM, IgA) - Opsonização de patógenos, aumentando a fagocitose (IgG). - Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (marcadores) (imunidade contra helmintos). - Ativação de mastócitos que elimina vermes parasitas e alérgenos. - Aglutinação – IgM e IgA, cadeia J, mais de um antígeno pode se ligar. • LB são as únicas células que se diferenciam em plasmócitos e sintetizam anticorpos. IgG 1, 2, 3 e 4. Infecção crônica IgA 1 (soro), IgA 2 Resposta primária, Infecção aguda Características gerais da Estrutura de Anticorpos: Fc, sítio de resposta efetora, que fica exposta após a sensibilização do antigeno, podendo realizar suas funções efetoras. • Todas os anticorpos compartilham as mesmas características estruturais básicas, masapresentam enorme variabilidade na região de ligação aos antígenos. • Isto se deve a capacidade de diferentes Ig se ligarem a um número elevado de Ag estruturalmente diversos. • A região C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune, portanto, medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos, mas não participam do reconhecimento do antígeno. • As moléculas de anticorpos são divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças estruturais de suas regiões C da cadeia pesada (constante). Essas classes são: IgA, IgD, IgE, IgM e IgG, que podem, ainda serem subdivididas em IgA1, IgA2, IgG1, IgG4, etc. • Diferentes isótipos e subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras. • Isso se deve ao fato de que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a receptores de Fc (fragmento cristalizável) em diferentes células (fagócitos, proteínas do complemento). • Como os isótipos possuem diferentes regiões C, cada uma delas se liga a diferentes células e executam funções efetoras diversas. OBS: Mudança de isótipo: Quando um LB é maturado, ele é programado para produzir especificamente as IgMs, porém, quando há a apresentação de antígeno via MHC de classe II para os linfócitos TCD4+, bem como após a ligação CD40 com seu ligante, esses linfócitos vão emitir um sinal para os LB iniciarem o que se chama de eccisão nucleotídica de segmentos que codificam a cadeia pesada das imunoglobulinas M. Assim, essas alterações nos genes responsáveis pela expressão da cadeia pesada das IgM, vão gerar novos isótipos, de acordo com o estímulo antigênico. OBS: DHRN: Teste de coombs indireto: teste realizado com o sangue da mãe para ver se possui anticorpos anti-RH, ou seja, se já houve o reconhecimento do antígeno pela mãe. Teste de Coombs direto: teste realizado com o sangue do bebe , para ver se o filho possui anticorpos da mãe ligados aos seus eritrócitos. Anticorpos Monoclonais: • São anticorpos de qualquer especificidiade desejada. • sintetizados por células imortalizadas produtores de anticorpos de um animal imunizado com um antígeno conhecido. • Um tumor de plasmocitos (mieloma ou plasmocitoma) é monoclonal e, portanto, produz Ig de uma única especificidade. • Os anticorpos monoclonais possuem muitas aplicações práticas na pesquisa e no diagnóstico e na terapia médica: Imunodiagnóstico, detecção de tumores e terapia. • Esses Ig, por sua grande especificidade, podem ser direcionados a células e moléculas envolvidas na patogênese de muitas doenças, através da análise funcional de moléculas secretadas ou ancoradas à superfície. Meia-vida dos anticorpos: diferentes isótipos de Ig apresentam meias-vidas bastante variáveis na circulação. - IgE: na circulação, cerca de 2 dias. Quando a IgE está ligada a célula e associada a seu receptor de alta afinidade nos mastócitos apresenta meia-vida muito longa. - IgA: cerca de 3 dias. - IgM: cerca de 4 dias. - IgG: cerca de 21 a 28 dias. A longa meia-vida das IgGs é atribuída a sua capacidade de ligação a receptores de Fc específicos, denominados receptores neonatais de Fc (FcRn), envolvidos no transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária e na transferência da IgG materna pelo intestino dos neonatos. O FcRn é estruturalmente simular as moléculas de MHC classe I. É encontrado na superfície de células endoteliais. Não direciona a IgG para os lisossomos, mas a sequestra por um período e, então, a devolve a circulação, ao voltar a superfície celular, liberando-a em pH neutro. Este sequestro intracelular da IgG impede que sua degradação seja tão rápida quanto a das demais proteínas séricas. Características dos ANTICORPOS relacionadas ao reconhecimento do antígeno • Todas as características de reconhecimento do Ag refletem as propriedades das regiões V da imunoglobulina. • Especificidade: - são muito específicos para os antígenos, distinguindo-os por pequenas diferenças em sua estrutura química. - reconhecem todas as classes de moléculas. - A estrutura bioquímica dos seres vivos é similar, então, esse alto grau de especificidade é necessário para que as Ig geradas em resposta a um Ag de um microrganismo não reajam contra uma estrutura própria similar. - Reatividade cruzada: Igs produzidos contra um Ag se ligam a Ag diferentes, mas similares. Quando isso acontece com Ag próprios, pode ser a base de doenças imunes. • Diversidade: capacidade dos Ig de se ligar de forma específica a um grande número de diferentes Ag. • Maturação de afinidade: IPC - No início da resposta, há Ag suficiente para interagir com LB tanto de alta quanto de baixa afinidade e os anticorpos produzidos são heterogêneos. - No decorrer da resposta, quantidades maiores de anticorpos se ligam ao Ag diminuindo sua disponibilidade. - Nessa fase, os LB com Ig de maior afinidade, que interagem melhor com o determinante antigênico, são preferencialmente estimulados. - Esse processo é denominado maturação da afinidade. - O aumento da afinidade de anticorpos para um dado Ag, durante a progressão da resposta humoral T dependente, é resultado de mutação somática nos genes de Ig durante a expansão clonal. - Algumas destas mutações vão gerar células capazes de produzir anticorpos de alta afinidade, contudo, outras podem resultar na diminuição ou mesmo na perda da capacidade de ligação com o antígeno. - Nesse processo é fundamental a interação CD40/CD40L bem como a presença de fatores solúveis derivados dos linfócitos T e por isso a maturação de afinidade ocorre somente na resposta aos antígenos T dependentes.1,2,3 • Pelo fato de que persistem LB de memória após uma exposição a antígenos T dependentes, os anticorpos produzidos numa resposta secundária apresentam afinidade média mais alta que os produzidos na primária. Esse processo é importante na eliminação de antígenos persistentes ou recorrentes.1 Características relacionadas às Funções Efetoras • Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas porções Fc destas moléculas. • Isótipos de anticorpos que diferem quanto a tais regiões Fc desempenham funções distintas. • Um mecanismo efetor da imunidade humoral dependente de Fc é a ativação da via clássica do sistema complemento. • Este sistema gera mediadores inflamatórios e promove a fagocitose e a lise de microrganismos. • A via clássica do sistema complemento é iniciada pela ligação de uma proteína denominada C1q a porções Fc de IgG ou IgM complexadas ao antígeno. • As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas apenas por moléculas que já se ligaram ao Ag, e não por Ig livres. • Depois que os linfócitos B são ativados, há uma perda gradual da expressão de anticorpos ligados a membrana e maior expressão de Ig como proteínas secretadas. 7 – SISTEMA COMPLEMENTO. • É um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e também da imunidade INATA. • Consiste em proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune para gerar produtos que tem a função de eliminar microrganismos. • As proteínas do complemento (plasmáticas) normalmente se encontram inativas, somente são ativadas sob condições particulares para gerar produtos que medeiam funções efetoras do complemento. Características da ativação do complemento: • É ativado por microrganismos e por anticorpos ligados a microrganismos. • Sua ativação envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. • Seus produtos de ativação tornam-se covalentemente ligados às superfícies celulares dos microrganismosou aos anticorpos ligados a microrganismos. • A ativação e as funções do sistema complemento são limitadas às superfícies microbianas ou aos locais de ligação de anticorpos aos antígenos e não ocorrem no sangue. • A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras presentes nas células normais do hospedeiro e ausente nos microrganismos. • Produto final: C5b6789, complexo de ataque à membrana - MAC (lise das células) Vias de Ativação do Complemento: • Diferem da maneira como são iniciadas, mas todas resultam na geração de complexas enzimas que podem clivar a maioria das proteínas do complemento, C3. • As vias lectina e alternativa são mecanismos efetores da imunidade INATA. • Já a via clássica é o principal mecanismo efetor da imunidade HUMORAL adaptativa. • O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, o C3b, às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. • A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-CONVERTASE, que cliva C3 em C3a e C3b, e a C5-CONVERTASE, que cliva a C5 em C5a e C5b. Via Alternativa: ( reconhece LPS) • Imunidade inata. • Resulta da proteólise de C3 e na ligação estável de seu produto de clivagem C3b a superfícies microbianas, sem a participação de anticorpos. • Se não houver formação dessas ligações, o C3b permanece na fase fluida e a ligação tio éster reativa e agora exposta é rapidamente hidrolisada, tornando a proteína inativa. • Assim, a ativação do complemento não pode prosseguir. • C3b sofre alteração conformacional pós-clivagem, exposição de um sítio de ligação para o fator B, liga-se então à proteína C3b aderida a superfície de um microrganismos. Via das Lectinas: (reconhecem PAMPs) • Imunidade inata. • Ocorre na ausência de anticorpos. Importante saber: diferença das vias, funções, regulação. • Ligação de polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, como a lectina ligadora de manose plasmática (MBL) ou às ficolinas. • As MBL e as ficolinas se associam às serinoproteases associadas a MBL (MASP) incluindo MASP1, MASP2 e MASP3. • As proteinas MASP são homólogas às proteínas C1r e C1s e clivam C4 e C2 para ativar o complemento. VIA CLÁSSICA: • imunidade adquirida • É iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios Ch2 de IgG ou aos domínios Ch3 de IgM que possuem antígenos ligados; • C1 é um complexo composto das subunidades C1q, C1r e C1s. C1q se liga ao anticorpo e C1r e C1s são proteases. • A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q às regiões Fc de IgG ou de IgM leva á ativação enzimática do C1r, o qual cliva e ativa o C1s. Etapas finais da ativação do complemente: • As c5-convertases geradas pelas vias alternativa, clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes finais do sistema complemento, que culmina na formação do complexo de ataque a membrana (MAC) com atividade lítica. • Proteínas envolvidas: C5a, C5b, C6, C7, C8 e C9. • Essa via comum resulta na formação de poros, por C9 polimerizados, que são similares aos poros de membrana formadas por perforina, a proteína granular citolítica encontrada nos linfócitos T citotóxicos e nas células NK. • Esses poros permitem a entrada de água, resultando no aumento de volume osmótico e na ruptura das células em cujas superfícies houve deposição de MAC. Funções do Complemento • Este sistema gera mediadores inflamatórios e promove a fagocitose e a lise de microrganismos. • Opsonização – frações grandes (B) • Formação de MAC-citolítico que causa a lise celular • Induzir inflamação e quimiotaxia (C5a, C3a e C4a) • Estimular a produção de anticorpos • Remoção de imuno = complexos • Os produtos da ativação do complemento facilitam a ativação de linfócitos B e a produção de anticorpos (C3d)/ • Opsonização e Fagocitose: Os microrganismos sobre os quais o complemento é ativado pela via alternativa ou clássica tornam-se cobertos por C3b, iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em M0 e N0. C3b e iC3b agem como opsoninas pelo fato de se ligarem especificamente a receptores em neutrófilos e macrófagos. • Estimulação das Respostas Inflamatórias: - Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda por meio da ativação de mastócitos e neutrófilos. - Induzem a desgranulação dos mastócitos, fazendo com que ocorra a liberação de mediadores vasoativos como a histamina. - São chamados de anafilatoxinas. - C5a pode agir diretamente nas células endoteliais vasculares e induzir aumento da permeabilidade vascular e expressão de P-selectina, que promove a ligação de neutrófilos. - C5a é o mediador mais potente da degranulação de mastócitos. - o receptor de C5a é expresso em neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, células endoteliais, células musculares lisas, células epiteliais e astrócitos. 8 – INFLAMAÇÃO • A principal forma pela qual o sistema imune INATO lida com infecções e lesões teciduais é através da inflamação aguda, que é o acumulo de leucócitos, proteínas plasmáticas (PCR, MBL, SC) e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção ou lesão no tecido extravascular. • Principal leucócito recrutado: do sangue aos sítios de inflamação aguda: neutrófilo. • mas monócitos circulantes, se transformam em macrófagos nos tecidos, e tornam-se cada vez mais proemientes. • A chegada destes componentes sanguíneos ao sitio inflamatório depende de alterações nos vasculares dos tecidos infectados ou danificados: - aumento do fluxo sanguíneo no tecido pela dilatação dos vasos, - maior adesão dos leucócitos circulantes ao revestimento endotelial das vênulas - e aumento da permeabilidade de capilares e vênulas às proteínas plasmáticas e aos fluidos. • Estas alterações são induzidas por citocinas e por mediadores como histamina e óxido nítrico, derivados de células residentes nos tecidos, como Mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação de PAMP ou DAMP. ATIVAÇÃO DO ENDOTÉLIO: Para que ocorra a inflamação é necessário a ativação do endotélio, promovida por citocinas e mediadores como o TNF, IL-1 a histamina, o óxido nítrico e que é caracterizada por: - Retração celular (alteração a nível do citoesqueleto, que aumenta os espaços interendoteliais). - Vasodilatação (fluxo sanguíneo diminui e os leucócitos que se encontravam no centro, se marginalizam). - Exsudação plasmática: formação de edema e fenestrações. - Expressão de moléculas de recrutamento: selectinas(E-S e P-S) e integrinas-ligantes (ICAM-1 e VCAM-1). Histamina • Fonte principal: mastócnitos. • Também é encontrada em basófilos e nas plaquetas do sangue. • A histamina é liberada dos grânulos dos mastócitos em resposta à lesão/inflamação, causando dilatação das arteríolas e aumentando a permeabilidade das vênulas. Óxido nítrico • gás solúvel produzido pelas células endoteliais, macrófagos e por alguns neurônios do cérebro. • Age nas células-alvo iniciando eventos que levam ao relaxamento das células musculares lisas, causando vasodilatação. • Com o desenvolvimento do processo inflamatório, os mediadores podem ser derivados de leucócitos recém- chegados e ativados e de proteínas do sistema complemento. CITOCINAS pró-inflamatórias: TNF, IL-1 e IL-6 • Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a infecções/lesões é a secreção de citocinas por células, que é extremamente importante nas respostas inflamatórias agudas. • Três das mais importantescitocinas pró-inflamatórias do sistema imune inato são o TNF, a IL-1 e a IL-6. • Os macrófagos e os mastócitos teciduais são as principais fontes destas citocinas, apesar de que outras células, como as endoteliais e epiteliais, possam também produzir IL-1 e IL-6. 1) FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) • É um mediador das respostas inflamatórias agudas a bactérias e outros microrganismos infecciosos. • Além de inibir e matar células tumorais, também infectadas, também estimula a resposta de inflamação e outras citocinas que causam febre e combatem infecções. • É produzido por macrófagos, CDs e outros tipos celulares, em estimulação a PAMPs e DAMPs. • Os dois receptores de TNF são encontrados na maioria das células e são expressos na membrana plasmática. • A ligação da citocina aos receptores de TNF (como TNF-RI, TNF-RII e CD40), leva ao recrutamento de proteínas chamadas fatores associados ao receptor de TNF (TRAF) aos domínios citoplasmáticos dos receptores. • Os TRAF ativam fatores de transcrição (estimulam a proliferação de LB e aumento de síntese de anticorpos após a ligação do CD40 dos LB ao CD40L dos CD4+) e levam ao recrutamento de uma proteína que desencadeia a apoptose. • Assim, receptores de TNF podem induzir a expressão gênica (na ligação de CD40 de LB, levam à síntese de anticorpos) ou a morte celular. OBS: o CHOQUE SÉPTICO ou SIRS É a falência circulatória aguda por causa infecciosa, que é resultado de uma falha do sistema imune e de altas concentrações de TNF no corpo devido a uma infecção que se alastra pelo corpo e gera da inicio a uma coagulação disseminada, bem como a insuficiência de vários órgãos. 2) INTERLEUCINA 1 (IL-1) • desempenha ações similares ao TNF, estimulando a resposta inflamatória. • A principal fonte de IL-1, assim como TNF, é formada por fagócitos mononucleares ativados. • Diferentemente do TNF, a IL-1 é produzida, além dos macrófagos, por neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. • Age através da ligação ao seu receptor de membrana (receptor de IL-1 do tipo I), expresso por muitas celulas, como as endoteliais, epiteliais e leucócitos. 3) INTERLEUCINA 6 (IL-6) • apresenta efeitos locais e sistêmicos, como: - indução da síntese hepática de diversos outros mediadores inflamatórios - estimulação da produção de neutrófilos na MO. - diferenciação de linfócitos T CD4+ em Th17, produtores de IL-17. • A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais, fibroblastos e outras células em reposta a PAMP, IL-1 e TNF. Término da inflamação • O processo inflamatório é um potente meio de defesa que tem capacidade de causar dano tecidual. • A inflamação termina quando o patógeno é eliminado e os mediadores secretados são destruídos ou dispersos. • Além disso, conforme a inflamação se desenvolve, ela desencadeia vários sinais que atuam para terminar a reação: - liberação de citocina anti-inflamatória, o fator transformante de crescimento beta (TGF-beta), dos macrófagos e outras células. - e impulsos neurais (descarga colinérgica) que inibem a produção de TNF nos macrófagos. INFLAMAÇÃO AGUDA: • A inflamação aguda se inicia rapidamente e tem uma duração relativamente curta (minutos a horas ou dias). • É caracterizada por alterações vasculares e infiltração leucocitária. • Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. • possui três componentes principais: 1 - alterações vasculares para aumento do fluxo sanguíneo. 2 - alterações de permeabilidade da circulação que permitem que proteínas e leucócitos deixem essa circulação 3 - emigração e adesão de leucócitos da circulação e seu acumulo no foco de infecção/lesão e sua ativação. SEVERIDADE DA REAÇÃO: a causa e o tecido envolvido podem trazer variações morfológicas nos padrões básicos: 1) Inflamação Serosa: Inflamação leve. Há o extravasamento de um fluido com baixo conteúdo proteico e celular. 2) Inflamação fibrinosa: Com lesões mais graves e a maior permeabilidade vascular que elas acarretam, moléculas maiores, como o fibrinogênio, passam a barreira vascular, formando a fibrina, que se deposita no espaço extravascular. Quando a fibrina não é removida (macrófagos), pode estimular a proliferação de fibroblastos, levando à formação de tecido de cicatrização. 3) Inflamação purulenta: Ocorre em inflamação severa, geralmente por agente etiológico infeccioso. É caracterizada por um líquido amarelado, rico em neutrófilos que liberaram enzimas proteolíticas e radicais livres, e que morreram ao fagocitar microrganismos, formando o Pus: fragmentos celulares e microrganismos mortos. RESULTADOS da inflamação aguda: A inflamação aguda pode ter um de três resultados finais possíveis, que são: 1) Resolução completa: a inflamação termina com a restauração da normalidade do local atingido por ela. 2) Cicatrização: Ocorre quando: há grande destruição tecidual ou quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de se regenerar. Assim, o tecido destruído é reabsorvido e substituído por fibrose. 3) Progressão: A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo. INFLAMAÇÃO CRÔNICA: • tem uma duração maior e está histologicamente ligada a presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos , fibrose e necrose tissular. • ocorre após a inflamação aguda caso a infecção não seja eliminada ou em resposta à lesão tecidual prolongada. • Embora os estímulos imunológicos inatos possam contribuir para o desenvolvimento da inflamação crônica, o sistema imune adaptativo pode também estar envolvido, já que as citocinas produzidas por linfócitos T são potentes indutores da inflamação. • é uma inflamação prolongada, que pode durar de semanas a meses. • Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, a inflamação crônica frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação intensa, geralmente assintomática. • Esse ultimo tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns, como a artrite reumatoide, arterosclerose, tuberculose e doenças pulmonares crônicas. Inflamação granulomatosa: É um padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo acumulo focal de macrófagos ativados, que gerelamente desenvolvem uma aparência semelhante ao epitélio. DIFERENÇAS: INFLAMAÇÃO AGUDA CRÔNICA Agente causal patógenos orgânicos/traumas auto-imunidade, persistência do estimulo inf. Cél. Envolvidas neut., monoc., mastócitos macrófagos e linfócitos 9 – FEBRE • Qualquer pessoa que tenha uma infecção grave, desenvolve efeitos sistêmicos da inflamação aguda. • Esses efeitos são reações às citocinas, cuja produção se deve aos estímulos inflamatórios. • Uma dessas alterações, em resposta da fase aguda, é a febre: • É caracterizada por uma elevação da temperatura corporal (1 a 4 graus). • uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção. • A febre é produzida em resposta a substancias chamadas de PIRÓGENOS, que agem estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. • Produtos bacterianos como o LPS (pirogenios exógenos), estimulam os leucócitos a liberarem citocinas, como IL-1 e TNF (pirogenios endógenos), que aumentam as enzimas (cicloxigenases) que convertem o ácido aracdônico em prostaglandinas. • O mediador responsável pela regulação térmica é o hipotálamo. Ele é a principal estrutura constituída de células nervosas capazes de sentir a temperatura do sanguearterial e a partir de então, agir conforme necessário. IPC: • No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores como o AMP-cíclico, que vai ativar o SNA simpático para atuar sobre anastomoses cutâneas e provocar a sua vasodilatação, para que assim possa aumentar a retenção de calor e aumentar a temperatura corporal. • A febre potencializa os mecanismos de defesa do organismo através de importantes funções como: - Aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substancias antibacterianas (peróxidos, lisozima). - Aumento da produção de interferons e amplificação de suas ações antiviral e antitumoral. - diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limita a proliferação bacteriana e de alguns tumores. - estimula a fagocitose e a apresentação de antígenos. - estimula a produção das proteínas do choque térmico (HSP). São proteínas que conferem proteção às células à própria hipertermia. • A febre é característica nas respostas de fase aguda. • Duas proteínas assumem um papel importante nessas respostas: - Proteína C reativa (PCR): que pode se ligar à parede celular de algumas bactérias e fungos (Opsonização, ativação do complemento). - Lectina ligadora de manose (MBL) que ativa o sistema complemento pela via das lectinas. 10 – RECRUTAMENTO – MIGRAÇÃO DE CÉLULAS “Resumo: Recrutamento dos Leucócitos para os sítios de infecção” • O recrutamento dos leucócitos do sangue para os tecidos ocorre como parte da respostas inflamatória. • As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e as quimiocinas, que são secretadas nos sítios de infecção/lesão, têm vários efeitos sobre as células endoteliais, leucócitos e a MO, que, juntos, aumentam a concentração local de células que combatem os patógenos. TNF e IL-1: - induzem as células endoteliais a expressar a E-selectina e aumenta a expressão integrinas-ligantes (ICAM-1 e VCAM-1). - estimulam a secreção de quimiocinas por diversas células, que se ligam aos receptores de neutrófilos e monócitos e aumentam a afinidade das integrinas (LFA-1 e VLA-1)desses leucócitos ao seus ligantes nas superfícies endoteliais, estimulando o movimento direcionado de leucócitos. - Induzem a expressão de P-selectina nas células endoteliais (juntamente com a histamina e a trombina). • O resultado da maior expressão de selectinas, integrinas e quimiocinas é o aumento da adesão de leucócitos às células endoteliais e sua transmigração através da parede vascular. OBS: quantidades inadequadas de TNF(tratamento com bloqueadores de TNF), a consequência pode ser a falha do controle das infecções. • O TNF, a IL-1 e a IL-6 produzidos nos sítios inflamatórios podem cair no sangue e chegar à medula óssea, onde aumentam a produção de neutrófilos, aumentando o suprimento de células que podem ser recrutadas aos sítios de infecção. MIGRAÇÃO dos Leucócitos para os Tecidos • O tecido imunológico possui uma propriedade singular, o movimento constante e regulado dos seus principais componentes celulares pelo sangue e tecidos. Esse movimento tem três funções: 1) Transportar leucócitos (mieloides) da medula óssea para locais da infecção/lesão. 2) Transportar os linfócitos de seus locais de maturação (medula óssea ou timo) para os órgãos linfoides secundários, onde entram em contato com antígenos e sofrem diferenciação em linfócitos efetores. 3) Transportar os linfócitos efetores dos órgãos linfoides secundários onde foram ativados, até os locais de infecção. • A migração de um leucócito para um tecido infectado/lesionado é denominada endereçamento de leucócitos, e o processo de movimento dessas células do sangue para os tecidos é conhecido como recrutamento. IPC: Para que a migração de leucócitos ocorra, é necessário que estas células sejam ativadas por estímulos externos, como produtos de microrganismos e células mortas. Além disso, as células endoteliais nos locais de infecção/lesão também são ativadas, principalmente em resposta a citocinas secretadas por macrófagos e por outras células teciduais nesses locais. Essa ativação endotelial resulta em aumento da adesão das células endoteliais aos leucócitos circulantes. • O recrutamento dos leucócitos depende da adesão destes aos revestimento endotelial das vênulas e do movimento através do endotélio para o tecido extravascular MOLÉCULAS DE ADESÃO DOS LEUCÓCITOS E DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS • A migração dos leucócitos do sangue para os tecidos envolve um processo de adesão entre os leucócitos circulantes e as células endoteliais vasculares como um evento preliminar ao movimento dos leucócitos dos vasos para os tecidos. • Os leucócitos, usualmente são encontrados no centro dos vasos sanguíneos, onde o fluxo é mais rápido. • Em condições inflamatórias, a redução do fluxo sanguíneo permite o deslocamento dessas células para a periferia dos vasos, próximos ao revestimento endotelial. • Após a marginalização, os leucócitos necessitam se aderir ao endotélio vascular para atravessá-lo. • A adesão e migração de leucócitos são determinados pela ligação a moléculas específicas de adesão expressas na superfície endotelial. Essas moléculas podem pertencer a 3 famílias distintas: selectinas, integrinas e imunoglobulinas. • A expressão e avidez de tais moléculas, tanto sobre leucócitos quanto sobre células endoteliais, são controlados por mediadores químicos endógenos e exógenos. SELECTINAS: • Localizadas nas células endoteliais. • São moléculas de adesão que se ligam a carboidratos da membrana plasmática mediando assim a etapa inicial da adesão dos leucócitos circulantes com as células endoteliais. • As células endoteliais expressam dois tipos de selectinas: - P-SELECTINA: é armazenada em grânulos citoplasmáticos das células endoteliais e é rapidamente distribuída pela superfície da célula, em resposta a produtos microbianos, citocinas, histamina e trombina. - E-SELECTINA: é expressa na superfície da célula endotelial dentro de 1 a 2 horas, em resposta às citocinas IL-1 e TNF, bem como LPS bacteriano. • Os ligantes nos leucócitos que se ligam à P-S e à E-S são grupos de carboidratos complexos que contêm SIALIL. OBS: L-selectina: é expressa por muitos tipos de leucócitos, mas não nas células endoteliais. Atua ligando leucócitos a vênulas endoteliais. INTEGRINAS: • Proteínas de superfície celular dos leucócitos que medeiam a adesão dos leucócitos. • As integrinas mais importantes são duas integrinas expressas em leucócitos denominadas LFA-1 (antígeno associado a função leucocitária 1) e VLA-4 (antígeno de expressão tardia 4). • LFA-1 se liga à ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1) das células endoteliais ativadas. • O VLA-4 se liga à VCAM-1 (molécula de adesão da célula vascular 1) das células endoteliais ativadas, sendo importante para o reconhecimento dos leucócitos nos locais de inflamação. • MAC1: é um tipo de integrina dos monócitos, liga-se à ICAM-1 e medeia a adesão ao endotélio, além de ser um receptor do complemento, intensificando assim a fagocitose. • As integrinas respondem, após ativação em resposta a quimiocinas e sinais intercelulares, podem, através de um rápido aumento de sua afinidade com seus ligantes, intensificar a adesão leucócito:endotélio. QUIMIOCINAS: • Formam uma grande família de citocinas que funcionam como quimioatrantes de leucócitos, essenciais para o recrutamento dessas células dos vasos sanguíneos para os locais extravasculares (tecidos). • Os leucócitos circulantes são apresentados às quimiocinas através de seus receptores de quimiocinas, e se ligam a superfície endotelial através de interações com moléculas de adesão. • A deposição dessas quimiocinas sobre a membrana endotelial proporciona uma alta concentração
Compartilhar