6. Hormônios Adrenocorticais

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Hormônios Adrenocorticais
Nós temos duas glândulas adrenais, localizadas nos polos superiores dos rins. Cada glândula é composta pelo córtex e pela medula. A medula é a parte central e corresponde a 20% da glândula e ela secreta epinefrina e norepinefrina (adrenalina). Esses hormônios acabam produzindo o mesmo efeito no organismo do que o estimulo simpático. O córtex secreta os hormônios conhecidos por corticoesteroides. São sintetizados a partir de colesterol.
Corticoesteroides: mineralo, glico e androgênios
O córtex secreta principalmente mineralo e glicocorticoides, além de hormônios sexuais como os androgênios. Os mineralocorticoides afetam principalmente os minerais, ou seja, os eletrólitos dos líquidos extracelulares, principalmente o sódio e potássio. Os glicocorticoides aumentam a concentração de glicose no sangue. Os principais são aldosterona (mineralocorticoide) e cortisol (glicocorticoide)
Sintese e secreção
O córtex adrenal é dividido em três camadas:
Zona Glomeruolosa. É a primeira camada de fora pra dentro e corresponde a 15% do córtex. Elas secretam aldosterona!!! (pois possuem aldosterona sintase). A secreção é controlada principalmente pela concentração de angiotensina II e potássio
Zona Fasciculada. É a zona intermediaria e corresponde a 75%. Secreta cortisol e corticosterona. A secreção é controlada pelo ACTH (hipófise)
Zona Reticular. É a camada mais profunda e secreta DHEA e androstenediona. Também é controlada pelo ACTH
→ Secreção de aldosterona e cortisol são controladas por mecanismos diferentes. Fatores que influenciam a liberação de um não interferem na secreção do outro, e vice-versa. 
- Todos os hormônios esteroides são produzidos a partir do colesterol. Esse colesterol é principalmente fornecido por LDL circulante. Essas (LDL + colesterol) se ligam a receptores nas membranas das celulas adrenocorticais e são internalizadas por endocitose!!! Fundem-se com lisossomos que digerem o complexo, formando colesterol livre. O colesterol entra na célula e é transportado para mitocôndrias, onde é clivado pela colesterol desmolase, resultando em PREGNENOLONA. (colesterol → colesterol desmolase → pregnenolona). Essa etapa é limitante para a formação de esteroides. O ACTH participa aumentando o numero de receptores LDL mas celulas adrenocorticais, além de aumentar a ação da colesterol desmolase. 
- A síntese dos esteroides ocorrem na mitocrondria e reticulo endoplasmático. A deficiência de enzimas nesse processo pode resultar em produtos que não são normais para aquele organismo, como produção de hormônio masculinizante numa mulher. Outros hormônios esteroides, sejam naturais ou sintéticos, são usados em diferentes formas terapêuticas:
- Os hormônios adrenocorticais se ligam a proteínas plasmáticas, especialmente à globulina ligadora de cortisol (transcortina) e em menor quantidade à albumina. Isso diminui a velocidade de eliminação, mas somente 60% da aldosterona se liga a proteínas plasmáticas, por isso a meia vida dela é de cerca de 20 minutos. 
- Esses hormônios são metabolizados no fígado, formando principalmente acido glicuronico e sulfatos, que são substancias que não apresentam atividades mineralo ou glicocorticoides. 
FUNÇÃO DOS MINERALOCORTICOIDES (aldosterona)
A deficiência de aldosterona provoca intensa depleção renal de sódio e hipercalemia. A perda de aldosterona pode provocar morte em semanas sem reposição. Sem esse hormônio, a concentração de ions potássio aumenta muito ao passo que sódio e cloreto são rapidamente eliminados. Reduz-se, então, o débito cardíaco (choque cardiogênico). 
→ O cortisol também pode se ligar a receptores de mineralocorticoides, mas as celulas do epitélio renal possuem uma enzima que evita que o cortisol ative esses receptores. Ela ainda converte o cortisol em cortisona, que tem pouca afinidade por esses receptores. Deficiencia ou bloqueio dessa enzima por alguma substacnia exógena causa a síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide, pois é o cortisol que, por ter concentração 2000 vezes maior que a da aldosterona, está causando os efeitos. (níveis de aldosterona estão baixos). 
• A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e eliminação de potássio. Sendo assim, a aldosterona faz com que o sódio seja conservado no liquido extracelular enquanto o potássio é excretado na urina. Sua ausência causa o contrário. 
• O excesso de aldosterona aumenta a pressão arterial. Quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos renais, ocorre maior absorção de agua por osmose também. O aumento de sódio no liquido extracelular causa desidratação das celulas, o que leva à sede e maior ingestão hídrica, além de aumentar a secreção de ADH (maior agua sendo absorvida). Observe que a quantidade de sódio e agua aumentam juntos, portanto NÃO ALTERA-SE A CONCENTRAÇÃO PLASMATICA DE SÓDIO!!! O aumento do volume do liquido corporal causa aumento da pressão arterial (natriurese de pressão), o que leva ao aumento da excreção de sódio e agua pelos rins (diurese de pressão). 
• O excesso de aldosterona causa hipocalemia e fraqueza muscular, ao passo que sua deficiência causa hipercalemia e toxicidade cardíaca. A aldosterona também aumenta a entrada de potássio para a maioria das celulas, levando ao quadro de hipocalemia. Dai, pode ocorrer fraqueza muscular devido a alteração de excitabilidade elétrica das fibras nervosas, impedindo a transmissão do potencial de ação. Outro resultado pode ser também o desenvolvimento de arritmias compensatórias (mais potássio nas celulas cardíacas = insuficiência, que pode levar à parada em diástole). 
• Excesso de aldosterona aumenta eliminação de H2 e provoca alcalose. A aldosterona promove a troca de hidrogênio por potássio nas celulas intercaladas dos túbulos renais, diminuindo concentrações de hidrogênio levando à alcalose. 
→ Aldosterona promove reabsorção se cloreto de sódio e eliminação de potássio nos ductos excretores das glândulas salivares
→ Aldosterona também estimula absorção de sódio no intestino, impedindo a perda desse ion nas fezes. A falta de aldosterona impede essa reabsorção, o que impede também reabsorção de cloreto e outros anions. Mais ions no lumem = mais agua por osmose = diarreia. 
Mecanismo Celular da aldosterona
Devido à sua constituição (veio do colesterol), a aldosterona é lipossolúvel. Ela entra então facilmente nas celulas epiteliais dos túbulos renais. Ela se combina com receptores mineralocorticoides (MR), citoplasmáticos, e esse complexo vai para o núcleo, aumentando transcrição do DNA, formando mais RNAm. Mais RNAm causa aumento na produção de proteínas, que são uma mistura de enzimas e proteínas de transporte de membrana, que agirão em conjunto para aumentar transporte de sódio, potássio e hidrogênio. 
→ Uma dessas enzimas é a adenosina trifosfatase de sódio-potássio, que compõe a bomba de sódio/potássio nas membranas voltaras para tecidos internos (basolaterais) das celulas epiteliais. Ao mesmo tempo, outra proteína é produzida: proteínas dos canais epiteliais de sódio, que são inseridas na membrana luminal. O sódio entra na célula do túbulo por esse canal e sai pela bomba de sódio/potássio. Esse processo, a partir da entrada de aldosterona nas celulas demora cerca de 45 minutos. • Proteinas dos canais epiteliais de sódio → membrana luminal; aumenta captação de sódio no lumem
• Adenosina trifosfatase de sódio-potássio → membrana basolateral; permite passassem do sódio para tecidos internos
Regulação da secreção
A regulação da secreção na zona glomerulosa é quase independente da regulação da secreção de cortisol e dos androgênios. Os principais fatores que regulam a secreção de aldosterona são:
- Elevação de ions K no liquido extracelular aumenta muito a secreção de aldosterona
- Elevação de angiotensina II aumenta a secreção de aldosterona
- Elevação de sódio no liquido celular reduz pouco a secreção de aldosterona
- ACTH é necessário para a secreção de aldosterona, mas atua num pequeno espaçode tempo
→ Concentração de potássio e de Angiotensina II são os mais importantes. O sistema renina-angiotensina é ativado por diminuição do fluxo sanguíneo renal ou pela perda de sódio. Dai, como isso aumenta a produção de aldosterona, ela agirá nos rins auxiliando na excressão do excesso de potássio e aumentando o volume sanguíneo bem como pressão arterial. O bloqueio da formação de angiotensina II reduz a concentração plasmática de aldosteorona sem alterar a concentração de cortisol. 
FUNÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES
Os mineralocorticoides influenciam muito no metabolismo de lipídeos, carboidratos e proteínas.O mais importante deles é o cortisol.
Efeitos dos glicocorticoides nos carboidratos
• Estimulo da gliconeogênese. O cortisol induz à gliconeogênese no fígado tanto por efeitos diretos quanto por ser antagonista da insulina. Os mecanimos são:
- Cortisol aumenta as enzimas necessárias para conversão de aminoácidos em glicose nos hepatócitos (transcrição do DNA)
- Provoca mobilização dos aminoácidos extra-hepaticos, principalmente os de origem muscular (mais aminoácidos disponíveis no sangue)
- Antagoniza os efeitos da isnsulina e acaba induzindo a uma maior gliconeogênese hepática. Esse aumento pode promover também maior secreção de glucacon (para mobilizar glicose quando necessário)
• Redução da utilização de glicose pelas celulas. Ele diminui a expressão de GLUT 4, principalmente nos músculos, causando resistência à insulina. Alem disso, os glicocorticoides oxidam NADH para NAD+ (e a NADH é necessária para glicólise. Se oxidada, diminui o uso de glicose nas celulas)
• Elevação da concentração de glicose. O aumento da gliconeogênese e a resistência À insulina causam um aumento da concentração plasmática de glicose. Esse aumento estimula secreção de insulina, mas isso não adianta muito porque o cortisol funciona nos músculos e no tecido adiposo como antagonista de insulina. Além disso, os glicocorticoides aumentam a mobilização de ácidos graxos a partir do tecido adiposo, o que também interfere no uso de glicose. 
Efeito dos glicocorticoides nas proteínas
• Redução de proteínas celulares. O cortisol promove redução do depósito de proteínas em quase todos os tecidos, menos no fígado, tanto pela diminuição da síntese (reduz transcrição no musculo e tecido adiposo) como por aumento de catabolismo. 
• Cortisol aumenta concentração de proteínas no sangue e no fígado. Como falei, os glicocorticoides aumentam as proteínas hepáticas, bem como proteínas plasmáticas que são produzidas no fígado e lançadas na circulação (excessão à depleção de proteínas em tecidos extra=hepáticos)
• Aumento dos aminoácidos sanguíneos e mais aminoácidos para o fígado. O transporte reduzido de aminoácidos, nas celulas, diminui síntese proteica. Junto com isso, o catabolismo normal de proteínas libera aminoácidos, que também são lançados no sangue. 
Efeito no metabolismo da gordura.
• Mobilização de ácidos graxos. O aumento de ácidos graxos no plasma aumenta também sua utilização como fonte de energia. Isso é causado pelo menor transporte de glicose para celulas adiposas, pq no metabolismo da glicose há liberação de um composto que segura os triglicerídeos dentro das celulas adiposas. Falta de glicose = não segura esses trigliceridoes = aumento de ácidos graxos no sangue. Esse processo leva muito até que aconteça de fato.. 
• Excesso de cortisol causa obesidade. O excesso de produção de cortisol ou ingestão de cortisol exógeno promove deposição de gordura no tórax e na cabeça (face em lua cheia). O mecanismo não foi encontrado mas sugere-se que aumento de cortisol estimula a vontade de comer, o que leva ao aumento e deposição de gordura. 
→ O cortisol é importante na resistência ao extresse e na inflamação! 
 - Estresse físico/neurogênico = aumenta secreção de ACTH = aumento da secreção de cortisol pela adrenal. 
 Traumas, infecções, calor ou frio intensos, uso de simpatomiméticos, cirurgias, etc .. resultam nesse “estresse”, o 
 que aumenta ACTH e consequentemente cortisol. 
 • Vantagem: cortisol aumenta mobilização de ácidos graxos e aminoácidos que podem ser utilizados para 
 formação de novos compostos, como novas proteínas durante regeneração de tecidos lesados e também por 
 proporcionar melhor formação de DNA/RNA nas novas celulas durante esse reparo. 
Efeitos anti-inflamatorios do cortisol
Quando tecidos são lesados, frequentemente ocorre inflamação e, que, em algumas vezes, pode ser mais lesiva do que o próprio trauma que a desencadeou. O cortisol pode bloquear ou até mesmo reverter seus efeitos depois de iniciado o processo inflamatório. O cortisol (1) bloqueia estágios iniciais da inflamação e (2) antecipa o processo inflamatório e aumenta a velocidade de regeneração. Mas como tudo isso é feito?
• Cortisol estabiliza os lisossomos. Por estabilizar as membranas lisossomais e impedir sua ruptura, o cortisol diminui a liberação de proteínas proteolíticas que provocam inflamação; Reduz permeabilidade capilar, impedindo saída do plasma para os tecidos; Reduz migração de leucócitos, pois diminui produção de prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasodilatadores), impedindo a saída de leucócitos; Reduz reprodução de linfocitos, diminuindo resposta imune e reduz a febre, e a diminuição de temperatura = menor vasodilatação. 
• Cortisol provoca resolução da inflamação. Os mecanimos são os mesmos que permitem que o organismo resista à outros tipos de estresse físico, também por (1) aumentar concentração de aminoácidos plasmáticos, (2) aumentar gliconeogênese (↑ glicose para ser usada por sistemas metabólicos), (3) aumento de ácidos graxos circutantes (↑ energia). Tudo isso, como explicdo, resulta em maior disponibilização de substratos para regeneração tecidual. OUTROS EFEITOS DO CORTISOL
- bloqueia respostas alérgicas. O cortisol não impede ligação alérgeno-anticorpo, mas reduz a inflamação que ocorreria após essa ligação. Pode salvar vidas em caso de choque anafilático.
- Efeito nas celulas sanguíneas e imunidade. Cortisol causa linfocitopenia e eosinofilopenia (redução de ambos), reduzindo celulas T e anticorpos. A imunidade contra organismos invasores diminui
Mecanismo Celular do cortisol
O cortisol, como os hormônios esteroides, interage com receptores intracelulares. Ele se difunde através de membranas celulares por ser lipossolúvel. ( Cortisol + receptor ) vão para o núcleo, estimulando sequencias do DNA, induzindo ou reprimindo a transcrição dessas sequencias. LEMBRAR QUE ESSE PROCESSO SEMPRE DEMORA UM POUCO!!! Então, após a ingeção de cortisol, a resposta se iniciarà em cerca de 45 a 60 minutos. 
Regulação da Secreção pelo ACTH
A secreção do cortisol é quase inteiramente controlada pelo ACTH, bem como a produção de androgênios adrenais. A secreção de ACTH pela hipófise anterior é regulada pelo CRH, que é liberado pelo hipotálamo, liberado na eminencia mediana (assim como todos os hormônios hipotalâmicos) e então transportado para hipófise anterior. 
• ACTH aumenta esteroides por aumentar os nivels de AMPc nas celulas adrenocorticais. Quando o ACTH se liga em seus receptores ligados à proteína G, ativam adenilato ciclase, aumentando os níveis de AMPc. O AMPc fosforila quinases BLA BLA BLA resultando em ativação de enzimas que catalisam a formação do cortisol. (lembrar que AMPc = segundo mensageiro). 
• Proteina Cinase A ativada → converte colesterol em pregnenolona (etapa inicial e limitante)
• Estresse causa aumento de ACTH. Estimulos dolorosos ou teciduais são primariamente transmitidos para o SNC e finalmente para a eminencia mediana do hipotálamo, onde o CRH é secretado pelo sistema porta-hipofisário. Estresse mental também aumenta ACTH, porque o sistema límbico faz muitas conexões com celulas nervosas do núcleo paraventricular do hipotálamo, onde é produzido o ACTH.
 
• Feedback negativo cortisol ↔ ACTH. O cortisol inibe produção de CRH pelo hipotálamo e ACTH pela hipófise.
→ O Cortisol age aliviandoa natureza lesiva, portanto diminuindo o estresse. O fato de altos níveis de colesterol serem encontrados em pessoas mal-humoradas provem do aumento de ACTH. 
Ritmo Circadiano de secreção do cortisol
O ACTH e cortisol são muito altos pela manha e baixas no final da noite, sendo o pico máximo cerca de 1h antes de despertar). Quando a pessoa altera seus hábitos de sono, o ciclo cicardiano também é alterado, podendo gerar extresse até que o organismo se acostume com os novos hábitos e regule a secreção do cortisol, aliviando o extresse. 
Secreção de ACTH, melanina, lipotropina e endorfina
Quando o ACTH é secretado, diversos outros hormônios também são. Isso é porque antes de se ter ACTH, em sua biossíntese, ocorre, anteriormente, formação de pró-opiomelanocortina (POMC), um pré-pró-hormonio. Esse POMC também é precursor de diversos outros hormônios peptídicos, como hormônio estimulante do melanócito (MSH) , lipotropina e endorfina. 
- Nos melanócitos (presentes entre derme e epiderme), MSH atua estimulando a formação do pigmento melanina 
 (efeitos maiores em pessoas que geneticamente já apresentam peles mais escuras). Apesar disso, o ACTH também 
 possui uma ação com 1/30 do efeito do MSH nos melanócitos. Como a concentração no corpo de ACTH acaba 
 sendo bem maior do que MSH, acredita-se que a ação do ACTH na determinação da quantidade de melanina na 
 pele seja mais importante do que a ação do MSH
Androgênios Adrenérgicos
O córtex adrenal também secreta hormônios sexuais masculinos (os chamados androgênios adrenais – o mais importante é a desidropieandrosterona WHAAAAT), especialmente durante a vida fetal. Alem disso também são secretados androgênios femininos, como estrógeno e progesterona (mesmo que em quantidades minúsculas). 
→ Os androgênios tem pouca ação no adulto. Eles podem causar desenvolvimento precoce dos orgãos genitais masculinos quando secretados na infância. Boa parte do crescimento de pelos pubianos e axilares, nas mulheres, ao longo da vida, também provem da ação desses androgênios. Androgenios ainda podem ser convertido, em tecidos extra-adrenais em testosterona, o principal hormônio masculino.
Anormalidades da Secreção Adrenocortical
DOENÇA DE ADISSON (hipo)
- Incapacidade do córtex de produzir hormônios suficientes, causada geralmente por atrofia primária ou lesão 
 do córtex adrenal. A atrofia pode ser causada por doença autoimune ou então destruição por câncer. 
- Outra causa pode ser deficiência da hipófise em produzir ACTH, o que diminui cortisol e aldosterona (falta 
 do estimulo de ACTH pode atrofiar glândulas adrenais)
- Ausencia de aldosterona reduz absorção de sódio = poliuria (mt urina), hiponatremia, hipocalemia e 
 acidose (também não reabsorve hidrogênio), choque por diminuição de debito cardíaco (hipotensão)
- Ausencia de cortisol impede concentração de glicose normal entre refeições (impede gliconeogênese), 
 reduz mobilização de proteínas e lipídeos (menor oferta de energia ao metabolismo, podendo gerar 
 fraqueza muscular), bem como muita susceptibilidade a infecções (ausência de efeitos anti-inflamatorios)
- Deposição de melanina nas mucosas (falta de adrenocorticais não inibe síntese de ACTH por feedback 
 negativo = aumento de ACTH e MSH)
- Crise Addisoniana: corticoides não aumentam em picos de extresse = debilidade intensa em momentos de 
 estresse. A crise é caracterizada pela necessidade critica de glicocorticoides após traumas, etc..2. SINDROME DE CUSHING (hiper)
SINDROME DE CUSHING (hiper)
- Quantidade elevada de glicocorticoide, que pode ser causada por adenomas na hipófise (secreção excessiva 
 de ACTH, que leva à hiperplasia adrenal e muita secreção de cortisol. Chamamos isso de doença de Cushing, 
 e não de síndrome..), função anormal do hipotálamo (muito CRH), adenomas do córtex adrenal.. 
- Administração de dexametasona: distingui síndrome de Cushing dependente de ACTH da independente.
 Altos níveis desse cortisol sintético suprimem secreção de ACTH em pacientes com Cushing. 
OBS. A síndrome de Cushing independente de ACTH é pela produção excessiva de cortisol
- Muito cortisol provoca aumento da concentração sanguínea de glicose (por elevação da gliconeogênese e de redução de glicose pelos tecidos), perda de proteínas musculares (causando fraqueza muscular), bloqueio de síntese de proteínas em tecidos linfoides (leva à imunossupressão = qualquer infecção pode ser fatal), redução das proteínas das fibras dos colágenos (tecidos subcutâneos frágeis) e fraqueza óssea (menor deposição de proteínas nos ossos)
• Tratamento não farmacologico: Remoção de tumor adrenal (caso seja esta a causa), remoção de hipofses hiperatrofiadas ou tumores hipofisários que promovam maior excreção de ACTH. 
• Tratamento farmacológico: Bloqueadores de estereidogenese (metirapona, cetoconazol); antagonistas de serotonina; inibidores da GABA-transaminase
SINDROME DE CONN
- Causada por tumor das celulas da zona glomerulosa, secretando muita aldosterona!
- Pode resultar em hipocalemia (pode gerar períodos ocasionais de paralisia muscular por falta de, alcalose, 
 redução do volume sanguíneo, aumento da concentração de sódio (o que pode desencadear hipertensão)
- O diagnostico pode ser feito pela redução de concentração plasmática de renina (aldosterona faz feedback 
 negativo com renina).
SINDROME ANDROGENITAL
- Causada por aumento da quantidade de androgênios, levando a intensos efeitos masculinizantes.
- Em mulheres: Crescimento de barba, masculinização da voz, maior distribuição de pelos corporais, 
 crescimento do clitoris, aumento da musculatura 
- Em homens: coisas acima + rápido desenvolvimento de orgãos genitais. No homem adulto essa síndrome 
 “some” automaticamente porque os androgênios são convertidos em testosterona nos testículos.