Aula 3 Transdução de Sinal

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Transdução de Sinais
Prof. Adriano Sartori
Bioquímica
Metabolismo
E tudo começa.....
“Contributions to the microscopic anatomy of the pancreas”
Título da tese de doutorado de Paul Langerhans na 
Universidade de Berlim, 1869.
Descoberta das Ilhotas de Langerhans (aglomerados de células que
produzem insulina e glucagon).
1890 - Oscar Minkowski e Joseph von Mering, concluem que o funcionamento do
pâncreas está relacionado ao desenvolvimento do Diabetes.
1920-1921 – Frederick Banting, John Macleod e Charles Best;
descoberta da Insulina (Insula, ilha) – Prêmio Nobel de Medicina (1923).
Banting and Best in the laboratory where insulin was discovered
Os 3 Estágios da Sinalização Celular
Earl Wilbur Sutherland Jr. : Fisiologista americano que
Recebeu o prêmio Nobel de Fisiologia em 1971 “por suas
descobertas sobre o mecanismo de ação hormonal”
Sutherland sugeriu que o mecanismo de ação hormonal 
ocorre em três etapas:
Recepção do Sinal;
Transdução;
Resposta.
Definição
Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do
outro lado da membrana. Estes sinais são detectados por um
receptor específico e convertidos em uma resposta celular.
Mecanismos de Ação Hormonal: Glândulas
Vírus HIV
Linfócito
HORMÔNIOS ESTERÓIDES: Derivados do colesterol, estes hormônios exercem
seus efeitos se ligando a receptores no citoplasma que se difundem até o núcleo
aonde irão regular processos de transcrição (síntese de RNA). Estes hormônios
regulam os balanços hídricos e salinos, as funções sexuais e processo inflamatórios.
AMINOÁCIDOS ATUANDO COMO SINALIZADORES: Regulam contração e
relaxamento da musculatura lisa, pressão sanguínea, metabolismo de lipídeos e do
glicogênio. Se ligam exclusivamente a receptores na membrana plasmática..
FATORES DE CRESCIMENTO POLIPEPTÍDICOS: Regulam proliferação,
diferenciação, adesão e a morte programada das células (apoptose), além de
regularem a liberação de outros hormônios. Se ligam exclusivamente a receptores
na membrana plasmática.
E uma vez o hormônio sendo produzido e liberado............
1 Recepção
CitoplasmaMeio 
Extracelular Membrana Plasmática
Primeiro
Mensageiro
Receptor
Recepção do Sinal
Primeiro
Mensageiro
Recepção1 2
CitoplasmaMembrana PlasmáticaMeio 
Extracelular
Transdução
Caminho da transdução de sinal
Transdução de Sinal
Receptor
Primeiro
Mensageiro
Receptor
Recepção Transdução
Membrana Plasmática CitoplasmaMeio 
Extracelular
Caminho da transdução de sinal
2 31 Resposta
Ativação 
da
resposta
celular
Resposta
Diferentes tipos de células possuem diferentes tipos de
proteínas;
Esses diferentes tipos de proteínas permitem as células
detectarem e responderem a diferentes sinais;
Um mesmo sinal pode desencadear respostas diferentes
em células com diferentes proteínas e caminhos de
transdução.
A especificidade da sinalização celular
Molécula
Sinalizadora
Receptor
Transduçã
de sinal
Resposta 1
Célula A: Caminho
conduz a uma única
resposta
Resposta 2 Resposta 3 Resposta 4 Respsosta 5
Ativação ou
inibição
Célula B: Um caminho
Ramificado conduz a
Duas respostas diferentes
Célula C: O “cross-talk
ocorre entre dois
caminhos
Célula D. Diferente receptor
conduz a uma resposta
diferente.
A especificidade da sinalização celular
O
D
O
R
A
N
T
ODORANT RECEPTOR
Linda Buck. Seminário, Prêmio Nobel – Medicina 2004
ESPECIFICIDADE
Primeiros Mensageiros: Sinalizadores 
Hidrofóbicos
Hormônio Meio 
Extracelular
Citoplasma
Membrana
Plasmática
Receptor
DNA
Núcleo
Receptores 
esteróides 
citoplasmáticos
Núcleo
Receptor
Membrana
Plasmática
Citoplasma
DNA
Hormônio Meio 
Extracelular
Complexo
Hormônio-
Receptor
Receptores 
esteróides 
citoplasmáticos
Núcleo
Receptor
Membrana
Plasmática
Hormônio Meio 
Extracelular
DNA
Citoplasma
Complexo
Hormônio-
Receptor
mRNA
Receptores 
esteróides 
citoplasmáticos
Hormônio Meio 
Extracelular
Receptor
Membrana
Plasmática
Núcleo
DNA
Citoplasma
Nova
Proteína
mRNA
Complexo
Hormônio-
Receptor
Receptores 
esteróides 
citoplasmáticos
Primeiros Mensageiros: Hormônios Polipeptídicos e
Neurotransmissores
Serotonina
Histamina
Epinefrina/AdrenalinaNorepinefrina
Dopamina
Ácido γ-aminobutírico
Insulina glucagon
RECEPTORES 7 HÉLICES
Na forma inativa o GDP está ligado à proteína G
Quando há troca de GDP por GTP, a subunidade a se dissocia de b e g.
Receptores acoplados a Proteína G
Receptores Ligados a Proteína G: Mecanismo
3 componentes: um receptor na membrana plasmática, proteína ligante de 
GDP/GTP, uma enzima que produz um 2º mensageiro
Gs vs. Gi
Regulação da Atividade da Adenilato Ciclase
Gs estimula a adenilato ciclase
Gi inibe a adenilato ciclase
Ex: a epinefrina pode aumentar ou diminuir a concentração intracelular de
AMPc. Tudo depende em qual receptor ele se liga.
Receptores b adrenérgicos são acoplados a Gs, ao passo 
que os receptores a2 adrenérgicos são acoplados a Gi
SEGUNDOS MENSAGEIROS
Uma segunda classe de substâncias entra em ação após desencadeamento do
sinal inicial, os segundos mensageiros. Os segundos mensageiros transmitem o
sinal porque se ligam a proteínas de sinalização específicas ou a proteínas alvo
e alteram seu comportamento.
Segundo Mensageiro: AMPc
Adenilato Ciclase
P P i
ATP AMPc
AMPc
(PKA)
Glucagon
Somastostatina
Hormônio 
Luteinizante
Gustativos
Odorantes
Prostaglandinas
Hormônio da 
Paratireóide
Dopamina
Histamina
Serotonina
AMP
H2O
cAMP
H2O
fosfodiesterase
AMPc
Fosforilação e Desfosforilação de 
Proteínas
Em muitos caminhos, o sinal é transmitdo por
uma cascata de fosforilação de proteínas
As proteínas cinases transferem o fosfato do ATP
para a proteína em um processo chamado
fosforilação
Molécula ativada
Proteína cinase
Inativa 1
Proteína cinase
Inativa 2
Proteína cinase
Inativa 3
Proteína cinase
Ativa 1
Proteína cinase
Ativa 2
Proteína cinase
Ativa 3
PP
PP
PP
ATP
ATP
ATP
Proteína 
inativa
Proteína 
ativa
ADP
ADP
ADP
Fosforilação e Desfosforilação de 
Proteínas
Proteínas fosfatases removem o grupo fosfato
de proteínas em um processo chamado
desfosforilação;
O sistema de desfosforilação atua como um
modulador da atividade de proteínas, mudando
suas atividades num processo de liga e desliga.
Cascata da Epinefrina
✓A fosforilação reversível de proteínas é uma maneira bastante eficaz através da
qual as células transduzem sinais capacitando-as a responder às alterações
ambientais.
✓Adesão, diferenciação, proliferação, transformação ou morte celular (apoptose)
são processos de sinalização controlados pela fosforilação reversível de proteínas.
Proteínas quinases e proteínas fosfatases participam do processo para que o mesmo
possa acontecer.
✓Proteínas alvo são fosforiladas em aminoácidos específicos (Ser. Thr) por uma ou
mais quinases e esses grupos fosfato são removidos por fosfatases específicas,
mantendo-se a homeostase do sistema.
IP3 → libera o Ca
2+ de estoques intracelulares através de sua ligação a canais de
Ca2+ no retículo endoplasmático.
Com a liberação de Ca2+ o DAG ativa a Proteína cinase C (uma Ser/Thr cinase). A
PKC fosforila proteínas celulares, algumas das quais ativam a transcrição
Formação de Diacilglicerol e Inositol 1,4,5 - trifosfato
Proteína G
Meio extra
celular
Primeiro
mensageiro
Receptor acoplado
a Proteína G
Fosfolipase C
DAGPIP2
IP3
(segundo mensageiro)
Canal de cálcio
modulado por IP3
Retículo 
Endoplasmático (RE)
Citosol
Ca2+
GTP
Ativação
de
várias 
proteínas
Respostas 
Celulares
Ca2+
(segundo 
Mensageiro)
GTP
IP3
(segundo mensageiro)
DAG
Fosfolipase C PIP2
Meio extra
celular
Primeiro
mensageiro
Proteína G
Ca2+
Retículo 
Endoplasmático (RE)
Citosol
Receptor acoplado
a Proteína G
Primeiro
mensageiro
Canal
fechado
Ions
Canal Iônico
Membrana
plasmática
Canal 
aberto
Resposta 
celular
Canal
fechado
Canais Iônicos
O canal iônico se abre ou fecha-se de acordo com a concentração do ligante ou
do potencial de membrana.
Um estímulo ao neurônio pré-sináptico produz
um potencial de ação que se move ao longo do
axônio.
A abertura de um canal de Na+ dependente de
voltagem permite que o Na+ entre e induza à
abertura de outros canais adjacentes.
Quando a onda de despolarização alcança a
extremidade do axônio, os canais de Ca2+ se
abrem para a entrada deste íon.
O resultante aumento da [Ca2+] interna
desencadeia a liberação exocítica do
neurotransmissor dentro da fenda pré-
sináptica.
A acetilcolina se liga a um receptor no neurônio
pós-sinaptico, induzindo à abertura do canal
iônico dependente de ligante.
O Na+ e o Ca2+ extracelulares entram através
deste canal, despolarizando a célula pós-
sináptica.
Canais Iônicos
Mecanismo de Liberação de Insulina: Canais Iônicos
Receptor Tirosina-Cinase: Insulina
21
3 4
Citoplasma
Receptor Tirosina Cinase
Monômeros Inativos
Primeiro 
mensageiro
Dímero
Tirosina Cinase ativo
(não fosforilado)
Totalmente Ativado
(fosforilado)
Proteínas 
ativadas
Respostas
Celulares
Resposras
celulares
Prote[inas
Inativadas
6 ATP
6 ADP
Tirosinas
α-hélice
Sítios de
ligação
Receptores Tirosina Cinase
Resistência a Insulina: Sem receptor não há
transdução de sinal
✓Os Receptores tirosina cinases são receptores de
membrana que se autofosforilam nos resíduos de
tirosina;
✓Um Receptor tirosina cinase pode engatilhar
multiplos sinais de transdução de sinal;
Receptor Tirosina Cinase
Os hormônios transmitem sinais regulatórios para os tecidos alvo
por meio de ligação a receptores que os traduz o sinal em resposta
no interior da célula.
O sistema de sinalização da adenilato ciclase consiste de um receptor,
de uma proteína G heterotrimétrica, da adenilato ciclase e de uma
proteína dependente de AMPc;
O mais importante a saber........