Controle de Qualidade de Fitoterápicos

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26/02/2017 
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Controle de Qualidade de Drogas 
Vegetais, Produtos Intermediários e 
de Fitoterápicos 
 
Fitoterapia 
CQ de matérias-primas vegetais 
• Qualidade: conjunto de critérios que 
caracterizam a matéria-prima para o uso ao 
qual se destina. 
• Parâmetros de qualidade + planejamento + 
controle em processo: qualidade assegurada 
(produto acabado) 
• Eficácia: ensaios farmacológicos pré-clínicos e 
clínicos 
• Segurança: ensaios de toxicidade 
Fluxograma de produção 
Processo 3 
Produto 
acabado 
Aprovado
? 
MP 
Processo 2 
Processo 1 
N 
S 
Parâmetros de 
Qualidade 
Parâmetros de 
processo 
Validação de 
processo 
Parâmetros de 
Qualidade 
a) Farmacopéicos 
b) Farmacotécnicos 
Controle de qualidade ou Análise 
Farmacognóstica 
• RDC nº: 14/10 (ANVISA): para o registro do 
fitoterápico, deve constar relatório de controle de 
qualidade contendo laudo de análise da droga vegetal, 
do derivado vegetal e do produto acabado. 
 
• Alteração 
– Estado diferente de conservação da droga 
– Não houve manipulação artificial sobre a droga 
– Pode trazer ou não consequências para as propriedades 
farmacológicas 
– Geralmente deterioração ou ataque de insetos ou 
microrganismos 
Controle de qualidade ou Análise 
Farmacognóstica 
• Adulteração 
– Presença de material estranho (nocivo ou não à 
saúde) 
– Há diminuição da concentração de princípios ativos 
– Geralmente é ação voluntária (melhoria de aspecto) 
 
• Falsificação 
– Troca voluntária de uma droga por outra (imitação) 
 
Controle de qualidade ou Análise 
Farmacognóstica 
• Exemplos de adulterações 
– Óleo essencial de limão (Citrus spp L., Rutaceae) 
• Extração por arraste de vapor: ± 94% de limoneno 
• Adulteração com óleo de terebintina (pinemo) e adição 
de óleo de capim-limão (citral) 
– Gengibre (Zingiber officinale Roscoe, 
Zingiberaceae) 
• Adição de gengibre “usado” 
• Compensação do sabor picante com adição de pimenta 
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Controle de qualidade ou Análise 
Farmacognóstica 
• Exemplos de adulterações 
– Ópio (látex dos frutos imaturos de Papaver 
somniferum L., Papaveraceae) 
• Adição de cápsulas de papoula em pó, gomas, frutos doces, 
argila 
– Dedaleira (Digitalis purpurea L., D. lanata Ehrh., 
Scrophulariaceae) 
• Adição de folhas de confrei (Symphytum officinale L.), muito 
semelhantes 
– Jaborandi (Pilocarpus jaborandi Holmes, P. 
microphyllus Stapf, Rutaceae) 
• Comercialização do extrato sem pilocarpina 
 
Farmacopéias no Brasil 
• Farmacopéia Brasileira 
– Página na internet: 
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/dcb.htm 
 
– Código oficial farmacêutico do páis 
– Estabelece requisitos de qualidade para 
medicamentos 
– Elaborada por uma comissão nomeada pela 
ANVISA 
Farmacopéias no Brasil 
• Monografias de drogas vegetais 
– 1ª Ed., 1928: 713 monografias, 196 nativas (27,5%) 
– 2ª Ed., 1959: 205 monografias, 32 nativas (15,6%) 
– 3ª Ed., 1976: 23 monografias, 4 nativas (17,4%) 
– 4ª Ed., Parte I, 1988: (generalidades e métodos de 
análise) 
– 4ª Ed., Parte II, 1996-2005 (6 fascículos): 
45 monografias, 11 nativas (24,4%) 
– 5ª Ed., 2010: vol. I e vol. II 
Farmacopéias no Brasil 
• F. Bras. 4ª Ed., Parte II (6 fascículos e 45 monografias) 
– 1º fascículo, 1996: 10 monografias 
– 2º fascículo, 2000: 10 monografias 
– 3º fascículo, 2001: 3 monografias 
– 4º fascículo, 2002: 7 monografias 
– 5º fascículo, 2003: 7 monografias 
– 6º fascículo, 2005: 8 monografias 
 
• F. Bras. 4ª Ed. e 5ª Ed.: “Métodos de Farmacognosia” 
• F. Bras. 5ª Ed., vol. II: “monografias” 
 
Estabelecimento dos parâmetros 
de qualidade 
• Procedência do material: variação na 
composição fitoquímica, na pureza. 
– Origem geográfica exata, condições de cultivo, 
estágio de desenvolvimento, colheita, secagem e 
armazenamento, tmt com agrotóxicos. 
– Matricaria recutita L. (camomila): o.e. varia 
conforme procedência 
– Outras espécies denominadas de camomila: 
Ormenis multicaulis, Anthemis sp. (camomila 
romana). 
 
Estabelecimento dos parâmetros 
de qualidade 
• Variação sazonal – variação nos teores de 
ativos 
– Tanchagem (Plantago lanceolata L.), guaco 
(Mikania glomerata) 
– Deve ser estabelecida a melhor época da colheita. 
• Parâmetros quantitativos: estabelecimento 
mais complexo do que m.p. sintéticas 
 
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Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
A. Exame visual e inspeção microscópica 
1. Exame visual, odor e sabor 
2. Preparação do material para análise microscópica 
 
B. Métodos de análise de drogas vegetais 
1. Amostragem 
2. Determinação de Matéria Estranha 
3. Determinação de Água em Drogas Vegetais 
4. Determinação de Cinzas Totais 
5. Determinação de Cinzas Insolúveis em Ácido 
6. Determinação de Cinzas Sulfatadas 
7. Determinação de Óleos Voláteis em Drogas Vegetais 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
B. Métodos de análise de drogas vegetais (cont.) 
8. Determinação de Óleos Fixos 
9. Determinação de 1,8-cineol em Óleos Essenciais 
10.Determinação de Índice de Espuma 
11.Determinação de Substâncias Extraíveis por Álcool (Extrato 
Alcóolico) 
12.Determinação de Índice de Amargor 
13.Determinação de Atividade Hemolítica 
14.Determinação de Índice de Intumescência 
 
C. Métodos de análise de drogas vegetais 
1. Métodos de preparação de extratos vegetais 
2. Métodos de análise de extratos vegetais 
Ensaios de qualidade 
A. Exame visual e inspeção microscópica 
1. Exame visual, odor e sabor (análise sensorial e 
organoléptica) 
• Simples e rápido: identidade e pureza 
• Comparação com amostras autênticas 
2. Verificação da autenticidade 
• Ensaios macro e microscópicos da droga vegetal íntegra 
ou rasurada 
• Droga pulverizada: + complexo 
• Constituintes químicos 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Amostragem 
– Os procedimentos de amostragem especificados 
levam em consideração três aspectos: 
• (a) nº de embalagens que contêm a droga; 
• (b) grau de divisão da droga; 
• (c) quantidade de droga disponível. 
 
• Nº de embalagens 
– Examinar a integridade dos recipientes de embalagem 
e a natureza da droga neles contida. Havendo 
homogeneidade, recolher amostras conforme 
especificado. 
 
Amostragem segundo F. Bras. 5 ed. 
Grau de divisão 
da droga 
Quantidade 
disponível 
Tipo de amostragem Quantidade 
de amostra 
< 1 cm ou 
finamente 
pulverizado 
< 10 kg Empregar amostrador: 
-de cima para baixo 
-de baixo para cima 
-lateralmente 
125 g (final) 
Até 100 kg Empregar amostrador: 
-de cima para baixo 
-de baixo para cima 
-lateralmente 
250 g 
> 100 kg Empregar amostrador: 
-de cima para baixo 
-de baixo para cima 
-Lateralmente 
-Quarteamento 
250 g (final) 
> 1 cm < 10 kg Manual (espátula ou concha) 125 g (final) 
Até 100 kg Manual (espátula ou concha) 500 g 
> 100 kg Manual (espátula ou concha) 
Quarteamento 
500 g (final) 
Amostradores (saca-amostra) 
sólidos líquidos 
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Amostragem segundo F. Bras. 5 ed. 
• Amostra deve ser representativa do todo e 
aleatória! 
 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Quarteamento 
– Distribuir a droga sobre área quadrada, em 
quatro partes iguais. Com a mão distribuir 
a droga sobre a área de modo homogêneo 
e rejeitar as porções contidas em dois 
quadrados opostos, em uma das diagonais 
do quadrado. Juntar as duas porções 
restantes e repetir o processo. 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de matéria estranha 
– Os fármacos vegetais são isentos de fungos, insetos e de 
outras contaminações de origem animal. Salvo indicação 
em contrário, a porcentagem de elementos estranhosnão 
deve ser superior a 2% (m/m). 
 
– Matéria estranha à droga é classificada em três tipos: 
• (A) partes do(s) organismo(s) dos quais a droga deriva, excetuados 
aqueles incluídos na definição e descrição da droga, acima do 
limite de tolerância especificada na monografia; 
• (B) quaisquer organismos, porções ou produtos de organismos 
além daqueles especificados na definição e descrição da droga; 
• (C) impurezas de natureza mineral ou orgânica, não-inerentes à 
droga. 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de matéria estranha (cont.) 
– Determinar a quantidade de amostra a ser submetida ao 
ensaio conforme especificado a seguir: 
• raízes, rizomas, cascas, planta inteira e partes aéreas: 500 g; 
• folhas, inflorescências, sementes e frutos: 250 g; 
• materiais particulados ou fracionados (peso médio inferior a 0,5 
g/componente): 50 g; 
• pós: 25 g. 
 
– Colher, por quarteamento, a quantidade de amostra 
especificada, a partir da amostra obtida, segundo o 
procedimento descrito anteriormente, e espalhá-la em 
camada fina sobre a superfície plana. 
– Separar, manualmente os materiais estranhos à droga, 
inicialmente a olho nu e, em seguida, com auxílio de lente 
de aumento (5 a 10 x). 
– Pesar o material separado e determinar sua porcentagem 
com base no peso da amostra submetida ao ensaio. 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de água 
– Métodos: 
a) Gravimétrico (dessecação): + simples e rápido, não é aplicável 
quando a droga contém substâncias voláteis além da água. Calcula-
se a porcentagem de água em relação à droga seca ao ar, utilizando a 
equação: 
 
 Pu – Ps x 100 Pa = peso da amostra 
 Pa Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostra 
 antes da dessecação 
 Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostra 
 após a dessecação 
 
b) Azeotrópico (destilação com tolueno) 
c) Volumétrico (Karl Fischer) 
 
 (b) e (c) requerem equipamento especiais e compreendem 
técnicas mais complexas. 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de cinzas totais 
– Incluem cinzas fisiológicas e cinzas não fisiológicas. 
 
• Determinação de cinzas insolúveis em ácido 
– Resíduo obtido na fervura de cinzas totais, ou sulfatadas 
com HCl diluído após filtragem; lavagem e incineração. O 
método destina-se à determinação de sílica e constituintes 
silícicos da droga. 
 
• Determinação de cinzas sulfatadas 
– Colocar a droga em cadinho previamente tarado, 
umedecer com H2SO4 concentrado, carbonizar em bico de 
Bunsen e incinerar. 
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Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de óleo voláteis em 
drogas vegetais 
– O teor de óleos essenciais em 
drogas é determinado pelo 
processo de destilação por arraste 
de vapor em equipamento especial 
(Clevenger). 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Aparelho de Clevenger 
Escala analítica Industrial 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de óleos fixos 
– Baseia-se na sua extração por solvente que, depois de 
evaporado, deixa como resíduo o óleo cuja quantidade é 
determinada por pesagem. 
 
• Determinação de 1,8-cineol em óleos essenciais 
– A determinação de cineol compreende a determinação da 
temperatura de congelamento (criometria) do composto 
de combinação molecular entre cineol e o o-cresol-
cresineol. O método é empregado na dosagem de cineol 
em essências de eucalipto (Eucalyptus spp, Myrtaceae) e 
niaouli (Melaleuca quinquenervia Cav., Myrtaceae), ricos 
nesta substância. 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação do índice de espuma 
– O índice de espuma é calculado, utilizando-se a equação: 
 
 IE = 1000 IE = índice de espuma 
 a a = volume (mL) do decocto usado para a 
 preparação da diluição no tubo onde a 
 espuma foi observada. 
 
• Determinação de substâncias extraíveis por álcool (extrato 
alcóolico) 
– Método A: extração por Soxhlet – determinado pelo cálculo do 
teor de substâncias extraíveis por etanol pela diferença entre o 
peso da amostra e o peso do resíduo seco. 
– Método B: extração a quente – determinado pela porcentagem 
de materiais extraídos em mg/g de material seco. 
– Método C: extração a frio – determinado pela porcentagem de 
materiais extraídos em mg/g de material vegetal seco. 
 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de índice de amargor 
– Determinado pela comparação da concentração limiar de 
amargor de um extrato com a de uma solução diluída de 
cloridrato de quinina. O valor é expresso em termos de 
unidades, equivalentes a uma solução de cloridrato de quinina a 
0,05% (p/v). 
– Limiar de amargor: é a diluição de menor concentração em que 
o material ainda provoca sensação de amargor. 
– Para a extração dos materiais vegetais e para a lavagem da boca 
depois de cada degustação, deve-se utilizar água potável como 
veículo. A dureza da água raramente tem influência significativa 
sobre o amargor. 
– A sensibilidade ao amargor pode variar de indivíduo para 
indivíduo ou, mesmo para um indivíduo em situações diferentes 
(fadiga, fumo, ingestão de alimentos). 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação de índice de amargor (cont.) 
– Portanto, a determinação da concentração limiar de amargor 
deve ser feita pela mesma pessoa, dentro de um curto espaço 
de tempo. 
– A sensação de amargor não é percebida por toda a superfície 
da língua, mas é restrita às partes superior e lateral da base da 
língua. A determinação da concentração limiar da solução 
requer treinamento do analista. 
 
V = 2000 x c V = valor do amargor em unidades/g 
 a x b a = quantidade de material (mg/mL) na solução 
 estoque amostra (ST) 
 b = volume de ST em mL/10 mL da diluição da 
 concentração limiar do amargor 
 c = quantidade de cloridrato de quinina em mg/10 mL, da 
 diluição da concentração limiar de amargor. 
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Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação da atividade hemolítica 
– A atividade hemolítica de extratos vegetais, ou de uma 
preparação contendo saponinas, é determinada por 
comparação com a atividade de uma referência de saponina 
com atividade hemolítica de 1000 unidades por grama. 
– Uma suspensão de eritrócitos é misturada com volumes iguais 
de uma diluição em série do extrato. A menor concentração a 
provocar hemólise completa é determinada após deixar o 
sistema em repouso por um período específico de tempo. 
– Um teste similar é feito simultaneamente com solução de 
referência de saponina. 
– A atividade hemolítica é calculada segundo a equação: 
 
 AH = 1000 x a AH = atividade hemolítica 
 b 1000 = atividade hemolítica da saponina, em relação ao 
 sangue bovino 
 a = quantidade de saponina em gramas 
 b = quantidade de material vegetal em gramas 
Métodos de Farmacognosia (F. Bras. V) 
• Determinação do índice de intumescência 
– O índice de intumescência ou índice de intumescimento é 
a medida do volume ocupado pelo intumescimento de 1 g 
da droga pulverizada, pela adição de água ou outro agente 
intumescente, sob condições definidas. 
– Usar proveta de 25 mL, adicionar 25 mL de água. 
– Calcula-se o valor médio obtido a partir de 3 
determinações realizadas, utilizando-se a fórmula: 
 
 IT = VF – VI IT = índice de intumescência 
 VF = volume final da droga (mL) 
 VI = volume final da droga (mL) 
Métodos de análise de extratos vegetais 
Ensaios de pureza 
• Extratos fluidos (Extracta fluida) 
 
– Densidade relativa (5.2.5). Quando for o caso, cumprir com os 
limites prescritos na monografia. 
– Determinação de etanol (5.3.3.8).Determinar teor de etanol 
em extratos fluidos obtidos com etanol ou misturas 
etanol/água. O teor de etanol deve cumprir o especificado na 
monografia. 
– Determinação de metanol e 2-propanol (5.4.3.2.1). A menos 
que especificado de maneira diferente, os extratos fluidos 
devem conter não mais de 0,05% (v/v) de metanol e não mais 
de 0,05% (v/v) de 2-propanol. 
– Determinação do resíduo seco (5.4.3.2.2). O resíduo seco deve 
cumprir com o especificado na monografia. 
Métodos de análise de extratos vegetais 
Ensaios de pureza 
• Extratos moles (Extracta spissa) 
 
– Resíduo seco (5.4.3.2.2). O resíduo seco deve 
cumprir com o especificado na monografia. 
 
• Extratos secos (Extracta sicca) 
– Resíduo seco (5.4.3.2.3). O resíduo seco deve 
cumprir com o especificado na monografia. 
Métodos de análise de extratos vegetais 
Ensaios de pureza 
• Determinação de metanol e 2-propanol em extratos fluidos 
– Proceder à destilação do extrato conforme descrito em Determinação de 
etanol (5.3.3.8.1). Examinar o destilado por Cromatografia a gás (5.2.17.5). 
 
• Determinação de resíduo seco em extratos fluidos e moles 
– Transferir 2 mL ou 2 g de extrato para pesa-filtros ou placa de Petri. 
– Evaporar até secura em banho-maria e dessecar em estufa a 100 - 105 ºC, por 
3 horas. Deixar esfriar em dessecador, sobre pentóxido de fósforo e pesar. 
– Calcular o resíduo seco em porcentagem sobre a massa ou sobre o volume. 
 
• Determinação de resíduo seco em extratos secos 
– Pesar, em placa de Petri, 0,50 g de extrato seco finamente pulverizado. 
– Dessecar em estufa a 100 - 105 °C por 3 horas. Deixar esfriar em dessecador, 
sobre pentóxido de fósforo e pesar. 
– Calcular o resíduo seco em porcentagem sobre a massa.