Farmácos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos

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FARMACOLOGIA 
Farmacologia dos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos 
Farmacologia voltada para doenças tromboembólicas (trombose venosa e arteriolar).  
 
● Antiplaquetários 
Quando a placa aterosclerótica rompe, haverá a exposição de colágeno subendotelial                     
que promoverá adesão de uma plaqueta, a qual se liga por meio de receptores ao                             
colágeno subendotelial exposto. Tudo isso contribui para adesão da plaqueta ao local de                         
lesão, sendo que ela sofrerá ativação plaquetária. Nessa ativação, a plaqueta irá recrutar                         
mais plaquetas. Um desses processos, é a ativação da enzima COX-1, que transforma o                           
ácido aracdônico formando uma molécula chamada tromboxano A2, o qual interage com                       
receptores de tromboxano A2, promovendo uma cascata intracelular, aumentando a                   
expressão nas plaquetas de uma glicoproteína que funciona como receptor GP2B-3A.                     
Esse receptor irá se ligar ao fibrinogênio, permitindo que outra plaqueta recrutada se                         
ligue ao fibrinogênio (ponte de ligação de plaquetas). 
 
Pontos de atuação farmacológica: 
- COX-1: inibidores que não permitem a produção de Tx-A2, impedindo a                     
agregação plaquetária. 
- GP2-3A 
- P2Y12 
- AMPc 
 
Agentes antiplaquetários 
→ ​Ácido acetilsalicílico 
Inibidor irreversível da COX-1. A plaqueta não é capaz de sintetizar COX-1.  
É o antiinflamatório de escolha, em dosagem baixa.  
Na célula endotelial, a COX-1 atua, só que ela vai produzir a prostaciclina que é                             
vasodilatadora e inibe a agregação plaquetária. Sendo que a administração do AAS,                       
bloqueia a COX-1, contudo, as células endoteliais possuem maiores condições em                     
produzir COX-1.  
 
→ ​Dipiridamol 
É um inibidor da fosfodiesterase (função: degrada o AMPc), aumentando os níveis de                         
AMPc, resultando na redução da agregação plaquetária.  
 
Contudo, esse fármaco pode causar uma vasodilatação coronariana, sequestrando o                   
sangue do coração → piora da angina. 
 
→ ​Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel 
Inibidores de receptor P2Y12, aumentando o AMPc e consequente redução de                     
agregação plaquetária 
 
Ticlopidina: primeira geração, mais efeitos adversos como:  
Clopidogrel: segunda geração. 
Prasugrel: terceira geração.  
 
→ ​Inibidores de Glicoproteína IIb - IIIa 
Impedem a formação das pontes de plaqueta e fibrinogênio, impedindo a agregação                       
plaquetária.  
Fármacos: eptifibatina, tirofibana, abciximabe. 
 
 
● Anticoagulantes 
Além de produzir TXA2, a plaqueta ativada produz ADP, que irá interagir com o receptor                             
P2Y12, causando como efeito a redução do AMPc que, consequentemente, aumenta a                       
ativação plaquetária. O AMPc pode ser inibido pela enzima PDE (fosfodiesterase) que                       
degrada o AMPc. Se um fármaco bloqueia essa enzima, haverá um aumento da AMPc e,                             
consequente, diminuição de agregação plaquetária. 
 
Concomitantemente, ocorre a cascata de coagulação logo, exposiçao do fator tecidual                     
do endotélio lesado, esse fator promove ativação do fator VII, que ativa o fator X, que                               
ativa o fator II (trombina - ativa plaquetas, células endoteliais, etc.), convertendo o                         
fibrinogênio em fibrina.  
 
Fármacos anticoagulantes atuam nessa cascata, inibindo algumas etapas, reduzindo a                   
coagulação sanguínea. Os fármacos são:  
 
→ ​Heparina 
É um anticoagulante parenteral, pois ela não pode ser absorvida pelo TGI, sendo                         
administrada endovenosa ou intramuscular.  
 
- Mecanismo de ação:​ a heparina irá inibir a cascata de coagulação.  
 
Fisiologicamente, há uma molécula chamada antitrombina, a qual controla a cascata de                       
coagulação, inibindo o fator X ativado, a trombina e além de outros fatores. A                           
antitrombina se liga aos fatores da coagulação inibinindo-os. Contudo, os fatores mais                       
importantes inibidos são fator X e a trombina. → Isso ocorre de forma lenta.  
 
A heparina tem função de se ligar à antitrombina para catalisar essa reação (aumenta a                             
velocidade de inativação dos fatores).  
 
- Heparina e seus derivados:  
a. Heparina não fracionada​: produzida a partir de bovinos e suínos. Para melhorar                       
a farmacocinética do fármaco, foi desenvolvido derivados que são heparinas de                     
baixo peso molecular. 
 
Para a heparina se ligar à antitrombina, é necessário uma porção pentassacarídeo                       
que dá afinidade ao complexo, permitindo a ligação com a antitrombina que                       
inativa o fator X e a trombina.  
 
A heparina não fracionada é capaz de inativar o fator Xa e a trombina. Através                             
apenas da porção pentassacarídea, é possível inativar o fator Xa. Já para ativar a                           
trombina, é necessária a molécula de heparina inteira.  
 
 
 
b. HBPM​: maior biodisponibilidade.  
 
A HBPM é menor que a heparina não fracionada, portanto, essa heparina é capaz                           
de inativar apenas o fator Xa. Não consegue inativar a trombina.  
 
 
 
c. Fordaparinux​: análagos sintéticos da heparina → possui apenas a porção                   
pentassacarídea, sendo assim, curto demais para interagir com a trombina.                   
Portanto, só inibe o fator Xa.  
 
 
 
 
Diferença entre HBPM e Fordaparinux: nas HBPM haverá uma mistura de HBPM e                         
heparina não fracionada, sendo então que uma porção das HBPM conseguirá inibir a                         
trombina. Já o fondaparinux é um inibidor seletivo ao fator Xa. Quanto maior a                           
seletividade do fármaco, maior a biodisponibilidade e menor os efeitos adversos.  
 
Usos clínicos:  
Tratamento inicial da trombose venosa e embolia pulmonar → rápido início de                       
ação - impedir a propagação da doença. 
Tratamento inicial do IAM e angina instável → HBPM fondaparinux possuem                     
vantagens farmacocinéticas - associada a antiplaquetária nas SCA.  
 
Angioplastia → evitar trombose → não utiliza-se fondaparinux → risco de trombose 
no cateter 
Heparina → infusão IV contínua → monitoramento da terapia com TTPa → TTPa 
2-3x maior que o normal é terapêutico. 
 
 
Efeitos adversos:  
Sangramento → administração de sulfato de protamina (antídoto) em casos de                     
hemorragias potencialmente fatais.  
- Reversão do efeito anticoagulante das heparinas → ligação em moléculas longas                     
de heparina. 
- Reversão de partes da atividade das HBPM. 
- Sem efeito sobre a atividade anticoagulante da fordaparinux 
 
Trombocitopenia induzida por heparina → contagem plaquetária < 150000 mL → pode                       
ocorrer com heparina, HBPM e fondaparinux → monitoramento através da contagem de                       
plaquetas.  
 
Alterações nas provas de função hepática → elevações discretas da atividade das                       
transaminases hepáticas. 
 
Rara ocorrência de osteoporose. 
 
Rara ocorrência de hiperpotassemia → heparina pode inibir a secreção da aldosterona.
 
 
 
→ ​Varfarina 
Anticoagulante oral.- Mecanismo de ação: antagonista da vitamina K. A vitamina K reduzida é necessária                         
para que ocorra uma reação (gama-carboxilação) que participa da ativação dos                     
fatores de coagulação aconteça. Após a ativação dos fatores, a vitamina K oxida.  
 
A enzima vitamina K epóxido redutase é responsável pela redução da vitamina K                         
oxidada.  
 
A varfarina inibe a enzima vitamina K epóxido redutase, então não há vitamina K                           
reduzida e, consequentemente, não há ativação dos fatores de coagulação.  
 
- Interações medicamentosas: qualquer alteração que aumente os níveis de                 
varfarina, há grande chances de sangramento potencialmente fatais.  
 
Cerca de 99% da varfarina liga-se à albumina → então qualquer fármaco                       
administrado ao mesmo tempo que tenha grande afinidade pela albumina, vai                     
fazer com que a albumina disponível para a varfarina se ligue a ele. Portanto, a                             
varfarina fica na sua forma livre, isso aumenta a ação da varfarina que resultará                           
em sangramento.  
 
CYP2C9: principal isoforma do CYP450 que metaboliza a varfarina, reduzindo os                     
níveis desse fármaco. Se usa um fármaco que aumente a isoforma, os níveis de                           
varfarina ficarão muito baixos. Em contrapartida, se usar um fármaco que diminua                       
a isoforma, aumenta os níveis de varfarina, aumentando o risco de sangramento. 
 
 
- Outros efeitos adversos importantes: 
Necrose cutânea: a vitamina K aumenta os níveis de proteínas C e S, as quais são                               
anticoagulantes. Se a varfarina é antagonista de vitamina K, os niveis dessas                       
proteínas irão reduzir, impedindo o efeito anticoagulante que elas apresentam.                   
Isso resulta na necrose, pois reduzir as proteínas C e S promove trombose                         
subcutânea. 
 
Usos clínicos: 
Impedir progressão e recidiva da trombose venosa profunda e embolia pulmonar. 
Prevenção de tromboembolia venosa após cirurgias ortopédicas ou ginecológicas. 
Pacientes com IAM na isquemia coronariana recorrente. 
Pacientes com prótese de valvas cardíacas ou fibrilação atrial crônica na embolização                       
sistêmica. 
 
p.s: a varfarina demora alguns dias para fazer efeito, pois os fatores que estavam                           
ativados antes da administração da varfarina devem ser degradados. Ela apenas impede                       
novas ativações.  
 
Monitoramento da terapia: 
Coleta de amostra de sangue e determinação do TP (tempo de protrombina)→ teste das                             
vias extrínseca e comum da coagulação. 
Redução dos níveis de fibrinogênio, fator V, II, VII e X → redução de TP. 
Monitoramento da terapia deve ocorrer a cada 2-4 semanas. 
Sangramento → maior com o aumento da intensidade e duração da terapia. 
 
● Fibrinolíticos 
Degradam a fibrina, a qual é degradada pela plasmina (enzima) que é produzida pelo                           
plasminogênio.  
TPA: ativador ativador de plasminogênio tecidual, há fármacos análogos ao TPA. 
 
Promove a degradação da fibrina→ aumentando a ativação de plasminogênio, formando                       
plasmina que degrada a fibrina 
 
Via fibrinolítica: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Toxicidade e contra-indicações dos fibrinolíticos 
- Contraindicações absolutas: 
Hemorragia intracraniana anterior. 
Lesão vascular cerebral de estrutura conhecida. 
Neoplasma intracraniano maligno conhecido. 
AVC isquêmico em 3 meses. 
Suspeita de dissecção aórtica. 
Sangramento ativo ou diátese hemorrágica (excluindo menstruação). 
Trauma craniano fechado significativo ou trauma na face em 3 meses. 
 
- Contraindicações relativas 
HAS não controlada. 
RCP traumática ou prolongada, ou cirurgia de grande porte em 3 semanas. 
Sangramento interno recente (em 2-4 semanas). 
Punção vascular não compreensível. 
Gravidez 
Úlcera péptica ativa. 
Uso corrente de varfarina e RNI > 1,7. 
 
Principal efeito adverso → hemorragia → risco aumentado se associado com                     
heparina.