Hematopoese Hoffbrand

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CAPÍTULO 1
Hematopoese
Tópicos-chave
 � Locais de hematopoese 2
 � Células-tronco hematopoéticas e células progenitoras 2
 � Estroma da medula óssea 3
 � Células-tronco tecido-específicas 5
 � Regulação da hematopoese 6
 � Fatores de crescimento hematopoéticos 6
 � Receptores de fatores de crescimento e transdução de sinais 8
 � O ciclo celular 10
 � Apoptose 11
 � Fatores de transcrição 12
 � Moléculas de adesão 13
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2 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
Este primeiro capítulo trata de aspectos gerais 
da formação de células sanguíneas (hemato-
poese). São também discutidos os processos que 
regulam a hematopoese e os estágios iniciais da 
formação de eritrócitos (eritropoese), de granu-
lócitos e monócitos (mielopoese) e de plaquetas 
(trombocitopoese).
Locais de hematopoese
Nas primeiras semanas da gestação, o saco viteli-
no é o principal local de hematopoese. A hemato-
poese definitiva, entretanto, deriva de uma popu-
lação de células-tronco observada, pela primeira 
vez, na aorta dorsal, designada região AGM (aor-
ta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses 
precursores comuns às células endoteliais e he-
matopoéticas (hemangioblastos) aninhem-se no 
fígado, no baço e na medula óssea; de 6 semanas 
até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço 
são os principais órgãos hematopoéticos e conti-
nuam a produzir células sanguíneas até cerca de 
duas semanas após o nascimento (Tabela 1.1; ver 
Figura 7.1b). A medula óssea é o sítio hemato-
poético mais importante a partir de 6 a 7 meses 
de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, 
é a única fonte de novas células sanguíneas. As 
células em desenvolvimento situam-se fora dos 
seios da medula óssea; as maduras são liberadas 
nos espaços sinusais e na microcirculação medu-
lar e, a partir daí, na circulação geral.
Nos dois primeiros anos, toda a medula 
óssea é hematopoética, mas, durante o resto da 
infância, há substituição progressiva da medula 
dos ossos longos por gordura, de modo que a 
medula hemopoética no adulto é confinada ao 
esqueleto central e às extremidades proximais do 
fêmur e do úmero (Tabela 1.1). Mesmo nessas 
regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medu-
la é composta de gordura (Figura 1.1). A me-
dula óssea gordurosa remanescente é capaz de 
reverter para hematopoética e, em muitas doen-
ças, também pode haver expansão da hemato-
poese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o 
baço podem retomar seu papel hematopoético 
fetal (“hematopoese extramedular”).
Células-tronco hematopoéticas e 
células progenitoras
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco 
pluripotente, que tanto pode autorrenovar-se 
como também dar origem às distintas linhagens 
celulares. Essas células são capazes de repovoar 
uma medula cujas células-tronco tenham sido 
eliminadas por irradiação ou quimioterapia 
letais. As células-tronco hematopoéticas são 
escassas, talvez uma em 20 milhões de células 
nucleadas da medula óssea. Embora tenham 
fenótipo exato desconhecido, ao exame imu-
nológico são CD34+, CD38– e têm a aparência 
de um linfócito de tamanho pequeno ou médio 
(ver Figura 23.3). Residem em “nichos” especia-
lizados. A diferenciação celular a partir da célula-
-tronco passa por uma etapa de progenitores 
hematopoéticos comprometidos, isto é, com po-
tencial de desenvolvimento restrito (Figura 1.2). 
Tabela 1.1 Locais de hematopoese
Feto 0-2 meses (saco vitelino)
2-7 meses (fígado, baço)
5-9 meses (medula óssea)
De 0 a 2 anos Medula óssea (praticamente 
todos os ossos)
Adultos Vértebras, costelas, crânio, 
esterno, sacro e pelve, 
extremidades proximais dos 
fêmures
Figura 1.1 Biópsia de medula óssea normal (crista 
ilíaca posterior). Coloração por hematoxilina-eosina; 
aproximadamente 50% do tecido intertrabecular é he-
matopoético, e 50%, gordura.
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Fundamentos em Hematologia 3
A existência de células progenitoras separadas 
para cada linhagem pode ser demonstrada por 
técnicas de cultura in vitro. Células progenito-
ras muito precoces devem ser cultivadas a longo 
prazo em estroma de medula óssea, ao passo que 
células progenitoras tardias costumam ser culti-
vadas em meios semissólidos. Um exemplo é o 
primeiro precursor mieloide misto detectável, 
que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos 
e megacariócitos, chamado de CFU (unidade 
formadora de colônias)-GEMM (Figura 1.2). A 
medula óssea também é o local primário de ori-
gem de linfócitos (Capítulo 9), que se diferen-
ciam de um precursor linfocítico comum.
A célula-tronco tem capacidade de autor-
renovação (Figura 1.3), de modo que a celula-
ridade geral da medula, em condições estáveis 
de saúde, permanece constante. Há considerá-
vel ampliação na proliferação do sistema: uma 
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é 
capaz de produzir cerca de 106 células sanguí-
neas maduras (Figura 1.3). As células precurso-
ras, contudo, são capazes de responder a fatores 
de crescimento hematopoético com aumento de 
produção seletiva de uma ou outra linhagem ce-
lular de acordo com as necessidades. O desenvol-
vimento de células maduras (eritrócitos, granu-
lócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos) 
será abordado em outras seções deste livro.
Estroma da medula óssea
A medula óssea constitui-se em ambiente ade-
quado para sobrevida, autorrenovação e forma-
ção de células progenitoras diferenciadas. Esse 
meio é composto por células do estroma e uma 
Célula-tronco
pluripotente
Progenitor
de eritroides
CFUGEMM
Célula progenitora
mieloide mista
BFUE
CFUE
CFUMeg
Progenitor de
megacariócito
CFUGM
Progenitor de
granulócito e
monócito
CFUEo
Progenitor 
de eosinófilo
CFUGMEo
CFUbaso
Timo
CFU-M CFU-G
Célula-tronco
linfoide
Eritrócitos Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfócitos Células NK
B T NK
Figura 1.2 Diagrama mostrando a célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela 
se originam. Várias células progenitoras podem ser identificadas por cultura em meio semissólido pelo tipo de 
colônia que formam. É possível que um progenitor eritroide/megacariocítico seja formado antes de o progenitor 
linfoide comum divergir do progenitor mieloide misto granulocítico/monocítico/eosinofílico. Baso, basófilo; BFU, 
unidade formadora explosiva; CFU, unidade formadora de colônia; E, eritroide; Eo, eosinófila; GEMM, granulocí-
tica, eritroide, monocítica e megacariocítica; GM, granulócito, monócito; Meg, megacariócito; NK, natural killer.
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rede microvascular (Figura 1.4). As células do 
estroma incluem adipócitos, fibroblastos, célu-
las endoteliais e macrófagos, e secretam molécu-
las extracelulares, como colágeno, glicoproteínas 
(fibronectina e trombospondina) e glicosamino-
glicanos (ácido hialurônico e derivados condroi-
tínicos) para formar uma matriz extracelular, 
além de secretarem vários fatores de crescimento 
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
Células-tronco mesenquimais, também 
chamadas células estromais mesenquimais mul-
tipotentes ou células mesenquimais aderentes, 
são críticas na formação do estroma. Junto com 
os osteoblastos, formam nichos e fornecem os 
fatores de crescimento, moléculas de adesão e 
citoquinas que dão suporte às células-tronco, 
por exemplo, a proteína que permeia as células 
estromais liga-se a um receptor NOTCH1 nas 
(b)
Células
maduras
Precursores
comprometidos
Células progenitoras
multipotentes
Células-tronco
Autor-
renovação
Multiplicação
Diferenciação
(a)
Figura 1.3 (a) Com a diferenciação crescente,as células da medula óssea perdem a capacidade de autorreno-
vação à medida que amadurecem. (b) Uma única célula-tronco produz, depois de múltiplas divisões (mostradas 
pelas linhas verticais), > 106 células maduras.
Célula-tronco
Matriz
extracelular
Célula adiposa
Fibroblasto
Molécula de adesão
Fator de crescimento
Ligante
Receptor de fator de crescimento
Célula endotelial
Macrófago
Figura 1.4 A hematopoese ocorre em microambiente adequado (“nicho”) fornecido pela matriz do estroma na 
qual as células-tronco crescem e se dividem. Há locais de reconhecimento específico e de adesão (ver p. 13); 
glicoproteínas extracelulares e outros componentes estão envolvidos na ligação.
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Fundamentos em Hematologia 5
células-tronco, tornando-se um fator de trans-
crição envolvido no ciclo celular.
As células-tronco são capazes de circular no 
organismo e são encontradas em pequeno núme-
ro no sangue periférico. Para deixar a medula ós-
sea, as células devem atravessar o endotélio vascu-
lar – e esse processo de mobilização é aumentado 
pela administração de fatores de crescimento, 
como o fator estimulante de colônias granulocí-
ticas (G-CSF) (ver p. 6). O processo reverso, de 
“volta ao lar” (homing), parece depender de um 
gradiente quimiocinético, no qual tem papel crí-
tico o fator derivado do estroma (SDF-1). Várias 
interações críticas suportam a viabilidade das cé-
lulas-tronco e a produção no estroma, incluindo 
o fator de células-tronco (SCF) e proteínas per-
meantes estromais e seus respectivos receptores 
KIT e NOTCH, expressos em células-tronco.
Células-tronco tecido-específicas
Células-tronco estão presentes em diferentes 
órgãos. São pluripotentes e podem gerar vários 
tipos de tecidos, como células epiteliais, células 
nervosas (Figura 1.5). Estudos em pacientes e 
em animais que receberam transplante de cé-
lulas-tronco hematopoéticas (ver Capítulo 23) 
sugerem que as células hematopoéticas doadas 
podem contribuir para os tecidos, como o neu-
ral, o hepático e o muscular. A contribuição 
de células hematopoéticas de doadores adul-
tos a tecidos não hematopoéticos, entretanto, 
se houver, é mínima. A persistência de células 
pluripotentes na vida pós-natal, a presença de 
células-tronco mesenquimais na medula óssea 
e a fusão de células transplantadas com células 
do hospedeiro foram propostas como explicação 
Tecido
nervosoMúsculo,
tendão, 
cartilagem,
gordura, etc.
Célula-tronco
epitelial
Célula-tronco
nervosaCélula-tronco
mesenquimal
Células mieloides
e linfoides
Células-tronco embrionárias
Células-tronco adultas
Célula-tronco
hematopoética
Fígado, etc.
Célula
totipotente
(b)
(a)
Figura 1.5 (a) Células da camada interna do blastocisto no embrião recém-formado são capazes de gerar todos 
os tecidos do organismo e são designadas totipotentes. (b) Células-tronco especializadas adultas, da medula 
óssea, dos tecidos nervoso, epitelial e outros, originam células diferenciadas do mesmo tecido.
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alternativa de muitos resultados sugestivos de 
plasticidade das células-tronco.
Regulação da hematopoese
A hematopoese começa com mitoses das célu-
las-tronco; em cada divisão, uma célula-filha 
repõe a célula-tronco (autorrenovação) e a 
outra se compromete em diferenciação. Essas 
células progenitoras precocemente compro-
metidas expressam baixos níveis dos fatores 
de transcrição que as comprometem com li-
nhagens específicas; a seleção da linhagem de 
diferenciação, portanto, pode variar tanto por 
alocação aleatória como por sinais externos 
recebidos pelas células progenitoras. Vários 
fatores de transcrição regulam a sobrevivência 
das células-tronco (p. ex., SCL, GATA-2, NO-
TCH-1), enquanto outros estão envolvidos na 
diferenciação ao longo das principais linhagens 
celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP 
comprometem células para a linhagem mieloi-
de leucocitária, enquanto GATA-1 e FOG-1 
têm um papel essencial na diferenciação eritro-
poética e megacariocítica.
Fatores de crescimento 
hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos são 
hormônios glicoproteicos que regulam a pro-
liferação e a diferenciação das células proge-
nitoras hematopoéticas e a função das células 
sanguíneas maduras. Podem agir no local em 
que são produzidos por contato célula a célula 
ou podem circular no plasma. Também podem 
ligar-se à matriz extracelular, formando nichos 
aos quais aderem as células-tronco e as células 
progenitoras. Os fatores de crescimento podem 
causar não só proliferação celular, mas também 
podem estimular a diferenciação, a maturação, 
prevenir a apoptose e afetar as funções de células 
maduras (Figura 1.6).
Os fatores de crescimento compartilham 
certo número de propriedades (Tabela 1.2) e 
agem em diferentes etapas da hematopoese (Ta-
bela 1.3, Figura 1.7).
Tabela 1.2 Características gerais dos fatores 
de crescimento mieloides e linfoides
Glicoproteínas que agem em concentrações muito 
baixas
Atuam hierarquicamente
Em geral, são produzidos por muitos tipos de células
Em geral, afetam mais de uma linhagem
Em geral, ativos nas células-tronco/progenitoras e 
nas células funcionais finais
Em geral, têm interações sinérgicas ou aditivas 
com outros fatores de crescimento
Muitas vezes, agem no equivalente neoplásico da 
célula normal
Ações múltiplas: proliferação, diferenciação, 
maturação, ativação funcional, prevenção de 
apoptose de células progenitoras
Tabela 1.3 Fatores de crescimento 
hematopoético
Agem nas células do estroma
IL-1
TNF
Agem nas células-tronco pluripotentes
SCF
FLT3-L
VEGF
Agem nas células progenitoras multipotentes
IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF
Trombopoetina
Agem em células progenitoras comprometidas
G-CSF*
M-CSF
IL-5 (CSF-eosinófilo)
Eritropoetina
Trombopoetina*
CSF, fator estimulante de colônias; FLT3-L, FLT3 ligante; 
G-CSF, fator estimulante de colônias granulocíticas; GM-CSF, 
fator estimulante de colônias granulocíticas e macrofágicas; 
IL, interleuquina; M-CSF, fator estimulante de colônias 
macrofágicas; SCF, fator de célula-tronco; TNF, fator de necrose 
tumoral; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.
* Estes também agem sinergicamente com fatores 
anteriormente ativos em progenitores pluripotentes.
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Fundamentos em Hematologia 7
Células do estroma são as principais fontes 
de fatores de crescimento, com exceção da eri-
tropoetina – 90% são sintetizados no rim –, e da 
trombopoetina, sintetizada principalmente no 
fígado. Um aspecto importante da ação dos fa-
tores de crescimento é que eles podem agir siner-
gicamente no estímulo a proliferação ou diferen-
ciação de uma célula em particular; além disso, 
a ação de um fator de crescimento em uma cé-
lula pode estimular a produção de outro fator de 
crescimento ou de um receptor de fator. O SCF 
e o ligante de FLT (FLT-L) agem localmente nas 
células-tronco pluripotentes e nos progenitores 
primitivos mieloides e linfoides (Figura 1.7). A 
interleuquina-3 (IL-3) e o GM-CSF são fatores 
de crescimento multipotenciais com atividades 
parcialmente superpostas. O G-CSF e a trom-
bopoetina aumentam os efeitos de SCF, FLT-L, 
IL-3 e GM-CSF na sobrevida e na diferenciação 
das células hematopoéticas primitivas.
Esses fatores mantêm um pool de células-
-tronco e células progenitoras hematopoéticas 
sobre o qual agem os fatores de ação tardia, a 
eritropoetina, o G-CSF, o M-CSF, a IL-5 e a 
trombopoetina, para aumentar a produção de 
uma ou outra linhagem em resposta às necessi-
Ativação de 
fagocitose,destruição,
secreção
Proliferação
Diferenciação
Maturação
Célula inicial
Célula final
G-CSF
G-CSF
G-CSF
Supressão
da apoptose
Ativação
funcional
G-CSF
Monócito
Neutrófilo
G-CSF
Figura 1.6 Fatores de crescimento podem estimular a proliferação de células primitivas da medula óssea, dirigir 
a diferenciação para um ou outro tipo de célula, estimular a maturação celular, suprimir a apoptose ou afetar a 
função de células maduras pós-mitóticas, como ilustrado nesta figura para o fator estimulante de colônias granu-
locíticas (G-CSF) em relação a um progenitor primitivo mieloide e a um neutrófilo.
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dades do organismo. A formação de granulócitos 
e monócitos, por exemplo, pode ser estimulada 
por infecção ou inflamação por meio da libera-
ção de IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF), 
os quais, por sua vez, estimulam células do es-
troma a produzir fatores de crescimento em uma 
rede interativa (ver Figura 8.4). Contrariamente, 
citoquinas, como o fator de crescimento trans-
formador-� (TGF-�) e o interferon-� (IFN-�) 
podem exercer um efeito negativo na hemato-
poese e podem desempenhar algum papel no de-
senvolvimento de anemia aplástica (ver p. 289).
Receptores de fatores 
de crescimento e transdução 
de sinais
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento 
são mediados por receptores específicos nas cé-
lulas-alvo. Muitos receptores (p. ex., receptor de 
eritropoetina [EPO-R], GMCSF-R) pertencem 
à superfamília dos receptores hematopoéticos, 
que dimerizam após haver conexão com os res-
pectivos ligantes.
A dimerização do receptor leva à ativação 
de uma complexa série de vias de transdução 
de sinais intracelulares; as três principais são a 
via JAK/STAT, a via proteinoquinase ativada 
por mitogênio (MAP) e a via fosfatidil-inositol 
3 (PI3) quinase (Figura 1.8; ver também Figu-
ra 15.2). As proteinoquinases Janus-associadas 
(JAK) são uma família de quatro proteinoqui-
nases tirosina-específicas que se associam aos 
domínios intracelulares dos receptores de fatores 
de crescimento (Figura 1.8). Uma molécula de 
fator de crescimento liga-se simultaneamente ao 
domínio extracelular de duas ou três moléculas 
receptoras, causando sua agregação. A agregação 
dos receptores induz à ativação dos JAKs, que, 
então, fosforilam membros do transdutor de 
sinal e do ativador de transcrição (STAT) da fa-
mília dos fatores de transcrição. A consequência 
é a dimerização e a translocação destes, do cito-
3-LI3-LI
TPO
Plaquetas Monócitos Neutrófilos EosinófilosEritrócitos
SCF
EPO
FSC-MGFSC-MG
BFUEMeg
CFUMeg
CFUE
BFUE
PSC
CFUM CFUG
CFUGM
M-CSF G-CSF
IL-5
CFUEo
CFU-GEMM
CFU-GMEo
Figura 1.7 Diagrama do papel dos fatores de crescimento na hematopoese normal. Múltiplos fatores de cresci-
mento agem nas células-tronco primitivas e progenitoras da medula óssea. EPO, eritropoetina; PSC, célula-tronco 
pluripotente; SCF, fator de célula-tronco; TPO, trombopoetina. Para outras abreviaturas, ver a Figura 1.2.
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Fundamentos em Hematologia 9
plasma para o núcleo, através da membrana nu-
clear. Dentro do núcleo, dímeros STAT ativam 
a transcrição de genes específicos. Um modelo 
para o controle da expressão gênica por um fator 
de transcrição é mostrado na Figura 1.9. A im-
portância clínica dessa via foi comprovada pelo 
achado de uma mutação que ativa o gene JAK2 
como causa da policitemia vera (ver p. 203).
JAK também pode ativar a via MAPK, que 
é regulada por Ras e controla a proliferação. 
Quinases PI3 fosforilam lipídios do inositol, 
os quais têm um amplo espectro de efeitos em 
Expressão
gênica
MYC, FOS
MAP-quinase
Apoptose
bloqueada
RAF
RAS
Dímeros ativos de STAT
Ativação da 
expressão gênica
STATs
JAK
JAK
AKT
Quinase PI3
Membrana plasmática
Núcleo
Fator de
crescimento
M
1G2G
S
Rb
p53
Dano do DNA
E2F
Figura 1.8 Controle da hematopoese por fatores de crescimento. Os fatores agem em células que expressam o 
receptor correspondente. A ligação de um fator de crescimento a seu receptor ativa as vias JAK/STAT, MAPK e 
fosfatidil-inositol 3-quinase (PI3K) (ver Figura 15.2), o que provoca ativação transcricional de genes específicos. 
E2F é um fator de transcrição necessário para a transição celular da fase G1 para a fase S. E2F é inibido pelo gene 
tumor-supressor Rb (retinoblastoma), o qual pode ser ativado indiretamente por p53. A síntese e a degradação 
de diversas ciclinas (Figura 1.10) estimulam a célula a passar pelas diferentes fases do ciclo celular. Os fatores de 
crescimento também podem suprimir a apoptose pela ativação de AKT (proteinoquinase B).
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sequência, incluindo ativação de AKT, que cau-
sa bloqueio da apoptose e outras ações (Figura 
1.8; ver Figura 15.2). Domínios diferentes da 
proteína receptora intracelular podem sinalizar 
para diferentes processos, como proliferação ou 
supressão da apoptose, mediados por fatores de 
crescimento.
Um segundo grupo, menor, de fatores de 
crescimento, incluindo SCF, FLT-3L e M-CSF 
(Tabela 1.3), liga-se a receptores que têm um 
domínio extracelular semelhante ao das imuno-
globulinas, ligado por uma ponte transmembra-
na a um domínio tirosinoquinase citoplásmico. 
A ligação de fatores de crescimento resulta na 
dimerização desses receptores e na consequen-
te ativação do domínio da tirosinoquinase. A 
fosforilação de resíduos de tirosina no próprio 
receptor gera sítios de ligação para proteínas si-
nalizadoras que iniciam complexas cascatas de 
eventos bioquímicos, resultando em alterações 
na expressão gênica, na proliferação celular e na 
prevenção da apoptose.
O ciclo celular
O ciclo de divisão celular, em geral designado 
simplesmente como ciclo celular, é um pro-
cesso complexo que se situa no núcleo da he-
matopoese. A desregulação da proliferação ce-
lular também é a chave do desenvolvimento de 
neoplasias malignas. A duração do ciclo celular 
varia de tecido para tecido, mas os princípios 
básicos são comuns a todos. O ciclo é dividido 
em uma fase mitótica (fase M), durante a qual 
a célula divide-se fisicamente, e uma interfase, 
durante a qual os cromossomos duplicam-se e 
a célula cresce antes da divisão (Figura 1.10). 
A fase M é subdividida em mitose, na qual se 
divide o núcleo, e citoquinese, em que ocorre 
a fissão celular.
A interfase é dividida em três estágios prin-
cipais: fase G1, na qual a célula começa a orien-
tar-se no sentido da replicação; fase S, durante 
a qual é duplicado o conteúdo de DNA (Figura 
1.10b) e os cromossomos replicam-se; e fase G2, 
na qual as organelas são copiadas, aumentando 
o volume citoplasmático. Se as células repousa-
rem antes da divisão, elas entram em um estágio 
G0, em que podem permanecer por longos pe-
ríodos. O número de células em cada estágio do 
ciclo pode ser avaliado pela exposição da célula 
a um agente químico ou a um marcador radioa-
tivo que se incorpore ao DNA recém-formado 
ou por citometria em fluxo.
O ciclo celular é controlado em dois 
checkpoints, que agem como freios para co-
ordenar o processo de divisão no fim das fases 
G1 e G2. Duas classes principais de moléculas 
controlam esses checkpoints, proteinoquinases 
ciclina-dependentes (Cdk), que fosforilam 
alvos proteicos em sequência, e ciclinas, que 
se ligam às Cdks e regulam sua atividade. Um 
exemplo da importância desses sistemas é de-
RNA-polimerase
+
Fatores acessórios
Transcrição
Domínio de
ligação com DNA
Domínio de
transativação
Amplificadorde
sequência de DNA
Caixa de sequência
TATA (promotor)
Gene 
estrutural
Figura 1.9 Modelo para controle de expressão gênica por um fator de transcrição. O domínio de ligação com DNA 
de um fator de transcrição liga uma sequência amplificadora específica adjacente a um gene estrutural. O domínio 
de transativação então liga uma molécula de RNA-polimerase, aumentando sua ligação com a caixa TATA. A RNA-
-polimerase inicia a transcrição do gene estrutural para formar mRNA. A translação do mRNA pelo ribossomo gera 
a proteína codificada pelo gene.
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Fundamentos em Hematologia 11
monstrado pelo linfoma de células do manto 
que resulta da ativação constitucional da ciclina 
D1 como resultado de uma translocação cro-
mossômica (ver p. 266).
Apoptose
Apoptose (morte celular programada) é um 
processo regulado de morte celular fisiológica 
pelo qual células individuais são estimuladas a 
ativar proteínas intracelulares que levam à pró-
pria morte. Morfologicamente, é caracteriza-
da por encolhimento celular, condensação da 
cromatina nuclear, fragmentação do núcleo e 
quebra do DNA em sítios internucleossômicos. 
É um processo importante de manutenção da 
homeostasia tecidual na hematopoese e no de-
senvolvimento de linfócitos.
A apoptose resulta da ação de cisteína-pro-
teases intracelulares, chamadas de caspases, que 
são ativadas depois da clivagem e levam à diges-
tão de DNA por endonuclease e desintegração 
do esqueleto celular (Figura 1.11). Há duas vias 
principais pelas quais as caspases são ativadas. A 
primeira é a sinalização por meio de proteínas 
da membrana como Fas ou receptor de TNF via 
seu domínio de morte intracelular. Um exem-
plo desse mecanismo é mostrado por células T 
citotóxicas ativadas, expressando ligante FAS 
que induz apoptose em células-alvo. A segun-
da via faz-se pela liberação de citocromo c das 
mitocôndrias. O citocromo c liga-se à APAF-1 
que, então, ativa as caspases. O dano ao DNA 
induzido por irradiação ou por quimioterapia 
pode agir por essa via. A proteína p53 tem um 
papel importante em “sentir” quando há dano 
ao DNA. Ela ativa a apoptose, aumentando o 
nível celular de BAX, que estimula a liberação 
de citocromo c (Figura 1.11) e bloqueia o ciclo 
celular, impedindo que a célula lesada se divida 
(Figura 1.8). O nível celular de p53 é rigida-
mente controlado por uma segunda proteína, 
MDM2. Depois da morte, as células apoptó-
ticas expõem moléculas que levam à ingestão 
pelos macrófagos.
Tal como as moléculas que favorecem 
apoptose, há várias proteínas intracelulares que 
protegem as células contra a apoptose. O exem-
plo mais bem-caracterizado é a BLC-2, protó-
tipo de uma família de proteínas relacionadas, 
algumas das quais são antiapoptóticas, e outras, 
como a BAX, que são pró-apoptóticas. A rela-
ção intracelular de BAX e BCL-2 determina a 
suscetibilidade relativa das células à apoptose 
(p. ex., determina a sobrevida de plaquetas) e 
pode agir pela regulação da liberação de cito-
cromo c pelas mitocôndrias.
Muitas das alterações genéticas associa-
das a doenças malignas diminuem o índice de 
apoptose e prolongam a sobrevida celular. O 
M
Fase M
G2 G1
G0
S
Interfase
(a)
(b)
Cdk2
Cdk2
Cdk2
Ciclina
A
Ciclina
B
Ciclina
E
Fase do ciclo celular
G1 S G2 MC
o
n
te
ú
d
o
 d
e 
D
N
A
4c
2c
Figura 1.10 (a) Estágios do ciclo celular. A progressão 
por meio do ciclo celular é regulada por combinações 
específicas de proteinoquinases ciclina-dependentes 
(Cdk) e proteinociclinas. A síntese e a degradação 
de diferentes ciclinas estimulam a célula a passar por 
meio das diferentes fases do ciclo, embora o papel 
exato de cada heterodímer ainda não esteja estabele-
cido. (b) Relação entre o conteúdo de DNA da célula, 
expresso em unidades arbitrárias como 2c aumentan-
do para 4c, e sua posição no ciclo celular. (Adaptada 
de Wickramasinghe S.N. [1975] Human Bone Marrow, 
Blackwell Scientific, Oxford, p. 13.)
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exemplo mais claro é a translocação do gene da 
BCL-2 para o lócus da cadeia pesada de imuno-
globulina na translocação t(14; 18) no linfoma 
folicular. A superexpressão da proteína BCL-2 
torna as células B malignas menos suscetíveis 
à apoptose. A apoptose é o destino normal da 
maioria das células B que são selecionadas nos 
centros germinativos linfoides.
Várias translocações que levam à fusão de 
proteínas, como t(9; 22), t(1; 14) e t(15; 17), 
também resultam em inibição da apoptose (ver 
Capítulo 11). Além disso, genes que codificam 
proteínas envolvidas na mediação de apopto-
se quando há dano ao DNA, como a p53 e a 
ATM, também sofrem mutações frequentes e 
podem ficar inativos em doenças hematopoéti-
cas malignas.
Necrose é a morte celular com células ad-
jacentes devido a isquemia, trauma químico ou 
hipertermia. As células incham e há perda da 
integridade da membrana plasmática. Em geral, 
há um infiltrado inflamatório em resposta à li-
beração dos conteúdos celulares. A autofagia é a 
digestão de organelas celulares por lisossomos. 
Pode estar envolvida em morte celular, mas, em 
algumas situações, também na manutenção da 
sobrevida celular por nutrientes reciclados.
Fatores de transcrição
Fatores de transcrição regulam a expressão gê-
nica pelo controle da transcrição de genes es-
pecíficos ou de famílias de genes. Contêm ao 
menos dois domínios: um domínio de ligação 
ao DNA, como um zíper de leucina ou hélice-
-alça-hélice, que se liga a uma sequência especí-
fica do DNA, e um domínio de ativação, que 
contribui para a montagem do complexo de 
transcrição em um gene promotor (Figura 1.9). 
Mutação, deleção ou translocação de fatores de 
BCL-2
BCL-2
aumentada
Fator de sobrevivência
(p. ex., fator de crescimento)
Fator de morte
(p. ex., ligante FAS)
Liberação de
citocromo c
Inibe
Domínio
de morte
Procaspases
Caspases
APOPTOSE
Dano 
ao DNA
Fármacos citotóxicos
Radiação
Expressão do
gene BAX
Proteína BAX 
aumentada
p53
Figura 1.11 Representação da apoptose. A apoptose é iniciada via dois estímulos principais: (i) sinal por meio 
de receptores da membrana celular como receptor de FAS ou fator de necrose tumoral (TNF) ou (ii) liberação de 
citocromo c da mitocôndria. Os receptores de membrana sinalizam apoptose por um domínio intracelular de morte 
levando à ativação de caspases que digerem DNA. O citocromo c liga-se à proteína citoplasmática Apaf-1, levando 
à ativação de caspases. A relação intracelular de pró-apoptóticos (p. ex., BAX) e antiapoptóticos (p. ex., BCL-2) 
da família BCL-2 pode influenciar a liberação de citocromo c. Fatores de crescimento aumentam o nível de BCL-2, 
inibindo a liberação de citocromo c, enquanto o dano de DNA, ativando a p53, aumenta o nível de BAX que, por 
sua vez, aumenta a liberação de citocromo c.
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Fundamentos em Hematologia 13
transcrição são a causa subjacente de muitos ca-
sos de neoplasias hematológicas.
Moléculas de adesão
Uma grande família de moléculas de glicopro-
teínas, chamadas moléculas de adesão, medeia 
a ligação de células precursoras da medula, leu-
cócitos e plaquetas a vários componentes da 
matriz extracelular, ao endotélio, a outras super-
fícies e umas às outras. As moléculas de adesão 
na superfície de leucócitos são denominadas re-
ceptores e interagem com moléculas (chamadas 
ligantes) na superfície de células-alvo potenciais. 
Há três famílias principais:
 1 Superfamília de imunoglobulinas Inclui 
receptores que reagem com antígenos (re-
ceptores de células T eimunoglobulinas) e 
moléculas superficiais de adesão indepen-
dentes de antígenos.
 2 Selectinas São principalmente envolvidas 
na adesão de leucócitos e plaquetas ao en-
dotélio na inflamação e na coagulação.
 3 Integrinas São envolvidas na adesão celular 
à matriz extracelular, por exemplo, ao colá-
geno na cicatrização de feridas e na adesão 
de leucócitos e de plaquetas.
As moléculas de adesão são importantes no 
desenvolvimento e na manutenção das respos-
tas inflamatória e imunológica e nas interações 
de plaquetas e leucócitos com a parede dos va-
sos. A expressão de moléculas de adesão pode 
ser modificada por fatores extra e intracelulares 
– e essa alteração pode ser quantitativa ou fun-
cional. A expressão dessas moléculas pode ser 
aumentada por IL-1, TNF, interferon-�, ativa-
ção de células T, adesão a proteínas extracelula-
res e infecção viral.
O padrão de expressão das moléculas de 
adesão em células tumorais pode determinar 
seu modo de disseminação e sua localização 
tecidual, por exemplo, o padrão de metástases 
de células carcinomatosas e de células de lin-
fomas em padrão folicular ou difuso. As mo-
léculas de adesão também podem determinar 
que as células circulem na corrente sanguínea 
ou permaneçam fixas no tecido. Há, também, 
a possibilidade de determinarem parcialmente 
a suscetibilidade de células tumorais às defesas 
imunológicas do organismo.
RESUMO
 � A hematopoese (formação das 
células sanguíneas) origina-se de 
células-tronco pluripotentes na medula 
óssea. Células-tronco dão origem a 
células progenitoras que, após divisão 
e diferenciação, formam eritrócitos, 
granulócitos (neutrófilos, eosinófilos 
e basófilos), monócitos, plaquetas e 
linfócitos B e T.
 � O tecido hematopoético ocupa cerca 
de 50% do espaço medular na medula 
óssea normal do adulto. A hematopoese 
no adulto é confinada ao esqueleto 
central; em lactentes e crianças jovens, o 
tecido hematopoético extende-se pelos 
ossos longos dos membros superiores e 
inferiores.
 � Células-tronco residem na medula óssea 
em nichos formados por células do 
estroma e, em pequeno número, circulam 
no sangue.
 � Fatores de crescimento ligam-se a 
receptores celulares específicos e 
produzem uma cascata de eventos de 
fosforilação no núcleo celular. Fatores 
de transcrição conduzem a mensagem 
aos genes que devem ser ativados para 
estimular divisão celular, diferenciação, 
atividade funcional ou suprimir apoptose.
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14 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
 � Fatores de transcrição são moléculas 
que se ligam ao DNA e controlam a 
transcrição de genes específicos ou de 
famílias de genes.
 � Apoptose é um processo fisiológico de 
morte celular decorrente da ativação de 
caspases. A relação intracelular entre 
proteínas pró-apoptóticas (p. ex., BAX) e 
proteínas antiapoptóticas (p. ex., BCL-2) 
determina a suscetibilidade da célula à 
apoptose.
 � Moléculas de adesão são uma ampla 
família de glicoproteínas que medeiam o 
acoplamento de precursores mieloides, 
leucócitos maduros e plaquetas à matriz 
extracelular, ao endotélio – e uns aos 
outros.
 Acesse www.wiley.com/go/essentialhaematology (em inglês)
para testar seus conhecimentos sobre este capítulo.
 
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