AULA 08 QF continuação da 7e QUIMIOTERÁPICOS

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
*
1- INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR 
Penicilinas, 
Cefalosporinas,
 Vancomicina, 
Bacitracina..
 
 
*
Peptidoglicanas
Antibiótico + enzimas bacterianas (PLP)
A penicilina acopla num receptor presente 
na membrana interna (PBP)
Interfere com a transpeptidação
Mudança na conformação dos 
peptideoglicanos (ESTRUTURAL)
Lise celular
*
Semelhanças
 - Propriedades físico químicas
 dois anéis condensados (A e B)
 a cadeia lateral ligada ao grupo amida
 a maioria é encontrada na forma de
sais hidrossolúveis ou como anfótero
Diferenças
- 2 centros quirais = 4 formas opticamente ativas
 C7 configuração L (mais ativa)
Anel tiazolidínico (B1) possui 6 carbonos e uma dupla ligação entre os C3 e C4
- C3 e C7 ligados a outros radicais (R2 e R3)
 maior dificuldade para ocorrer quebra entre os 
C6 e C5 (menor tensão do anel)
- Menor Reatividade por ataque nucleófilos
Não são incluídas como fármacos essenciais e nem os de 2º escolha
*
A e B
igual nas penicilnas não clássicas
CONFEREM MAIOR ESTABILIDADE EM RELAÇÃO AS PENICILINAS
*
Cefalosporina Cefalosporium
Modificações Moleculares = síntese química integral da Cefalosporina C das 2 cadeias laterais
CEFALOSPORINAS MELHORADAS
(Keflin)
(Keflex)
Desvantagem
Não atravessam a barreira hemato-encefálica, não devendo ser usadas em casos de meningite
Não agem contra Pseudomonas, Proteus e Enterobacter
Contra Indicada em casos de septicemia
*
 inativadas pela cefalosporina amido B-lactama hidrolases
NO
ANEL B-LACTÂMICO
Resistência do antibiótico está relacionada à presença 
da cadeia lateral em C3 (Radical2)
*
2 - AÇÃO ANTIMICROBIANA ATRAVÉS DA INIBIÇÃO E ALTERAÇÃO DA SÍNTESE PROTEÍCA
cloranfenicol
 tetraciclinas
eritromicina
 clindamicina
aminoglicosídeos
*
1o antib. de amplo espectro oral 
 amargo →pró-fármacos (ésteres) 
 síntese química total desde 1949 
ESTERES DE CLORANFENICOL MASCARAM O SABOR E MELHORAM SUAS CARACTERISTICAS FÍSICO-QUIMICAS
Formas Latentes ou Pró-farmacos liberam o agente antibacteriano original
Grupo funcional diminui a solubilidade em água
Indicação = uso pediátrico (via oral)
*
(Via oral, grupo Ester, insolúveis em água)
(Solúveis em água
Pomada – Isopto Fenicol)
U.T.:
febre tifóide – é o mais eficaz
 outras infecções por Salmonella
Contra Gram positivos e gram negativos (amplo espectro de ação)
EFEITOS COLATERAIS GRAVES:
Discrasia sanguínea (anemia)
Síndrome cinzenta do recém nascido = não é recomendado
 para crianças normais ou de nascimento prematura durante 
as primeiras duas semanas de vida
*
 substituinte no anel capaz de fazer
Ressonância
 hidroxila livre – ligação de H
 dicloroacetamida – importante, pode
ser substituido por grupo eletrofílico
Sabor agradável pela presença
 do R2 ser insolúvel em água
Estereoquimica = 2 centros quirais, surgem 4 isomeros
*
Esqueleto fenolnaftaceno = sistema formado de 4 anéis condensados
PROTÓTIPO = Tetraciclina
Novas Tetraciclinas de propriedades melhoradas = semi sintéticas
4- metilamino
2-amida
cetonas
fenol
*
 grupo 2 amida – um dos átomos de H pode ser substituído sem sofre perda da atividade =
Presença de um novo Radical (R5)
Estereoquímica = Presença de 5 carbonos quirais
Disposição do O2 e OH é importante = GRUPO CROMÓFORO
*
Estereoquímica é importante:
 4 C quirais 
Grupo cromóforo 
(posição do O2 e OH)
Alterações resultam em compostos menos ativos ou inativos 
pKa = 9,5
pKa = 7,7
pKa = 3,5
pI 5 
̃ 
São compostos anfóteros
Cada molécula de tetraciclina possui 3 grupo ionizáveis formando sais hidrossolúveis com ácidos ou bases fortes
Soluções de pH 2-6 = epimerização no C4,
 formação de isômeros. O natural é o mais ativo, o que explica a queda de atividade do antibiótico em soluções velhas
Ácidos e bases fortes inativam as tetra. 
portadoras de grupo hidroxila
no C6. 
*
FORMAÇÃO DE QUELATOS = devido a presença de grupos capazes de formar diversas pontes de hidrogênio intramoleculares, as tetraciclinas tem propriedades quelantes
M
M = metal di ou trivalente
Formação de Complexos Insolúveis com sais de ferro, cálcio, magnésio, alumínio 
Para uma boa absorção recomenda-se
não administrá-la com leite, 
laticínios e antiácidos.
*
TETRACICLINAS
 Efeitos colaterais 
 Náusea, vômito, diarrérias, flatulência 
 Anorexia 
 Destruição da flora entérica (glossite, enterocolite, estomatite
Recomenda-se repositores da flora contendo Lactobacillus acdophilis e com Bitaminas do complexo B.
 Hipersensibilidade e fotossensibilidade 
 Superinfecção - monilíase (C. albicans) 
Recomenda-se administração de antifúngicos (Nistatina)
 Atraso no crescimento ósseo e manchas nos dentes 
 
Efeito mais grave: em crianças durante fase de crescimento ou durante a gestação e lactação por deposição das tetraciclinas durante clacificação
*
 Streptomyces aureofaciens 
tetracilina clássica 
baixo custo
 tetraciclina- Protótipo 
Demeclociclina - natural
 Produzida por S.aureofaciens 
 geneticamente modificado 
 Quimicamente mais estável 
 Precursor para outros fármaco
*
 Sintetizada a partir de demeclociclina
 Mais lipofílica - ↑biodisponibilidade
 Não sofre degradação em C6
 Melhor espectro de ação
minociclina
Produzida por S. rimosis 
Mais hidrofílica 
 Baixa biodisponibilidade (60%) 
oxitetraciclina 
*
Menos efeitos colaterais gástricos 
 Não sofre degradação no C6 
 Uso contra B. anthracis 
doxiciclina
 Tigeciclina Tygacil® - Wyeth 
 Aprovada em 2005 
 Desenvolvida para combater resistência à tetraciclinas 
 Combate de infecções resistentes - MRSA 
 (minociclina + N,N,dimetilglicilamida) 
*
Homeomérico = apenas peptídeos
 Homodético = ligações peptídicas
Estrutura polipeptídica, complicada e de natureza geralmente cíclica
Podem ser de natureza:
Acida = peptídeos possuem caboxilas livres, acíclica
Basica = peptídeos possuem aminas livres, acíclica
Neutra = sem grupos livres
*
DAB = acido L (-) diaminobutirico
MOA = acido )(+) -6 anetiloctanoico
Nefrotoxicidade
Heteromérico = peptídeos e outros grupos
Homodético
Despeptídeo = estrutura peptídica que contém hidroxilas e resíduos de aa unidos por ligações ester e amida.
*
(Carboidratos básico)
(Grupos de ciclitol ou aminociclotol)
(Kantrex)
*
(Novamim)
Resistência as enzimas
*
Gonorréia
uretrite
*
MACRO = ESTRUTURA GRANDE
*