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Tratamento da Doença de Parkinson

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DOENÇA DE PARKINSON
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INTRODUÇÃO
James Parkinson (1817)
Distúrbios motores
Tétrade clássica: 
Tremor; 
Rigidez muscular;
Bradicinesia;
Distúrbios posturais.
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FISIOPATOLOGIA
Macroscopia: descoloração da substância negra no mesencéfalo
Progressiva perda neuronal das células pigmentadas desta área
Microscopia: perda neuronal em múltiplas regiões, como na substância negra, núcleo caudado, globo pálido e putâmen
Alterações menos específicas na córtex cerebral também podem ocorrer
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FISIOPATOLOGIA
Estudo de fatores ambientais, tóxicos, que podem estar influindo na degeneração neuronal seja por agressão direta ás céls ou por influírem em mecanismos celulares básicos, levando ao fenômeno de apoptose (morte celular programada)
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FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS
Acentuada redução da concentração de dopamina em várias áreas dos gânglios basais, resultante do desaparecimento dos neurônios do SN
A redução da dopamina produz uma cascata de eventos bioquímicos no Sistema Extrapiramidal, com PREDOMÍNIO da atividade colinérgica e hiperatividade de aminoácidos excitatórios na região subtalâmica
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FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS
Parkinsonismo se manifesta após, depleção maior que 85-90% da concentração de dopamina nos gânglios da base ou redução maior que 50% do número de células
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QUADRO CLÍNICO
Tétrade clássica:
Tremor;
Rigidez muscular;
Bradicinesia
Distúrbios posturais.
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TREMOR
Durante o repouso (fases iniciais), principalmente em MMSS (mãos e antebraços), MMII e segmento cefálico (mandíbula)
Facilmente diferenciável de outras formas de tremor (“contar dinheiro” ou “enrolar pílulas” com os dedos das mãos, prono-supinação da mão ou flexo-extensão do antebraço
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TREMOR
Geralmente se inicia em um dos lados do corpo, unilateral, se desenvolve acometendo o outro lado, freqüentemente mantendo-se assimétrico (diagnóstico diferencial com outras sd parkinsonianas)
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QUADRO CLÍNICO
Rigidez muscular:
Plástica, com roda denteada
Bradicinesia:
Pobreza geral da movimentação, desaparecimento dos movimentos automáticos ou acessórios, como o balançar dos braços durante a marcha, a mímica facial ou gestual das mãos durante a fala, conferindo ao pcte, aspecto estático, com fácies fixa, em máscara
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QUADRO CLÍNICO
Alterações posturais: encurvamento anterior gradual da coluna dorsal, semiflexão dos MMSS e perturbação dos reflexos posturais, com o pcte tendo dificuldade de recuperar o equilíbrio quando deslocado
Alteração da marcha: “em bloco”, com pequenos passos, freqüentemente com festinação
Fala disartrofônica, com articulação dificultada e voz baixa, produzindo fala monótona e de menor inteligibilidade
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QUADRO CLÍNICO
Escrita micrográfica: inicia com letras razoáveis e rapidamente o tamanho destas vai diminuindo, podendo chegar a parada da escrita, não conseguindo continuá-la
Manifestações autonômicas: hipersalivação (com ↓ da deglutição automática da saliva), seborréia facial freqüente (pele lustrosa), descamação acentuada da pele em linha mediana, nos cabelos (caspa), sobrancelhas, cílios e em torno do nariz
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QUADRO CLÍNICO
Obstipação intestinal, dificuldades urinárias (mais tardias), sexuais e alguns sinais de insuficiência adrenérgica (hipotensão arterial ortostática)
Alguns pctes = depressão psíquica
Demência – idosos com longos anos de enfermidade
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DIAGNÓSTICO
Essencialmente clínico
Não existe marcador biológico para a dç
Exames laboratoriais ou de imagem são realizados para o diagnóstico diferencial
Diag diferencial: marcha idêntica à DP, porém sem outras características, como tremor, rigidez muscular e bradicinesia; só apresentam parkinsonismo quando estão em pé, andando. Sentados ou deitados são normais, com motricidade preservada.
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DIAGNÓSTICO
Diagnóstico diferencial:
Lesões vasculares múltiplas;
Hidrocefalia;
Encefalopatia arteriosclerótica subcortical tipo dç de Biswanger
Há margem de erro no dx clínico de DP, principalmente nas fases iniciais
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DIAGNÓSTICO
Sinais clínicos úteis para suspeitar estar frente à possibilidade de dç que não a DP (Sd Parkinsoniana de etiologia diversa da DP):
Início com sintomas bilaterais;
Simetria;
Ausência de tremor;
Resposta débil ou inexistente à levodopa;
Quedas freqüentes em fase inicial;
Paralisia dos mov oculares verticais, ppalmente para baixo
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DIAGNÓSTICO
Disfagia e disartria precoces;
Sinais de falência adrenérgica acentuada precoce;
Estridor laríngeo;
Palilalia
Sinais cerebelares.
Mesmo casos típicos,com boa resposta à levodopa, a patologia pode não se tratar de DP
Reino Unido: 100 casos – 76 = DP
 - 24 = alt degenerativas, como a paralisia supranuclear progressiva e o Parkinson Plus
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TRATAMENTO
Como o tto para todas as formas de Parkinsonismo degenerativo segue as mesmas regras gerais do tto para DP, ainda não existe grande impacto, do ponto de vista prático, de um diagnóstico correto mais tardio
Porém, o prognóstico é diferente em cada uma das eventualidades
Século passado: derivados da atropina (escopolamina)
1960 : levodopa
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ANTICOLINÉRGICOS
Bloqueio de receptores muscarínicos cerebrais
↓ a atividade colinérgica aumentada igualando à ↓ dopaminérgica
Triexifenidil e Biperideno
Doses: 2-8 mg/dia
Boa tolerância, porém de grandes efeitos colaterais:
Boca seca, obstipação intestinal, borramento visual são comuns, raramente levando à suspensão do tto
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ANTICOLINÉRGICOS – EFEITOS COLATERAIS
Retenção urinária;
 pressão intraocular – glaucoma
Confusão mental, agitação psicomotora, alterações visuais ,a forma de visão de animais (zoopsias), ou de pessoas e vultos
Desaparecem com a suspensão do tto
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ANTICOLINÉRGICOS
Bons resultados jovens, mais no tremor e na rigidez
Jovens toleram melhor anticolinérgicos
O tto crônico com a levodopa favorece o aparecimento de complicações motoras em pctes com idade mais precoce
Útil no Parkinson induzido por drogas (bloqueadores de receptores dopaminérgicos - neurolépticos - pctes psiquiátricos uso crônico (sd Parkinsoniana), mas facilitam o aparecimento de discinesia tardia
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TRATAMENTO
Difenidramina:
Anti-histamínico;
10-30 mg/dia;
Uso no tremor Parkinsoniano;
Sonolência e boca seca.
Amantadina: - antiviral
 a síntese e liberação de dopamina nos terminais sinápticos;
Usado como aditivo à ação da levodopa;
Usada sem levodopa o efeito reduz com o tempo
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ANTIDEPRESSIVOS
Depressão é freqüente nesses pctes
A depressão diminui a percepção dos sintomas motores
Além do efeito antidepressivo, os tricíclicos (imipramina, clomipramina, amitriptilina) ou tetracíclicos (maprotilina), por produzirem bloqueio na recaptação de neurotransmissores ( noradrenalina, serotonina, dopamina), ao nível não apenas das áreas límbicas, mas também dos núcleos da base, podem ser úteis como coadjuvantes no tto
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ANTIDEPRESSIVOS
Efeitos colaterais antidepressivos
ação sobre o sistema cardiovascular, com hipotensão ortostática, taquicardia ou acentuação de arritmias cardíacas pré-existentes
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INIBIDORES DA MAO
Selegilina (L-deprenil)
Inibidor da MAO-B – fraco efeito antidepressivo, pois no corpo se transforma em anfetamina
Fator neuroprotetor, impedindo a agressão neuronal ?
Críticas: efeito sintomático 
Usada associado a levodopa ou como tt isolado em fases iniciais da enfermidade
Meio ambiente – outras substâncias com perfil bioquímico semelhante à neurotoxina MPTP, que requerem a MAO-B para sua metabolização e potencial tóxico
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LEVODOPA
Reposição dos níveis de dopamina estriatal (precursora do neurotransmissor)
Melhores índices deeficácia terapêutica
Melhora todos os sintomas e sinais da enfermidade, e em fases iniciais e intermediárias, pode produzir o desaparecimento completo das manifestações
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LEVODOPA
Forma standard de liberação rápida: associado a levodopa com inibidor periférico da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (levodopa com carbidopa ou com benzerazida)
Forma de liberação lenta: Prolopa, Cronomet, derivados de seus congêneres Prolopa e Sinemet
Bem tolerados em idosos, ao longo dos anos produzem grande quantidade de dopamina não fisiológica causando um bombardeio intermitente nos receptores dopaminérgicos, produzindo alt nas respostas destes receptores induzindo uma série de novos sintomas incomodativos e invalidantes
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LEVODOPA
Estimulação intermitente dos receptores com levodopa predispõe a anormalidades motoras (discinesias e flutuações) induzidas pela droga
Menores doses úteis, capazes de conferir nível adequado de atividade funcional ao longo do dia
Entra quando os demais medicamentos se tornem ineficazes; 
Melhor em idade tardia.
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LEVODOPA
Pctes 65-70 anos – inicia com a levodopa, devido aos efeitos colaterais dos anticolinérgicos e às complicações motoras menos freqüentes neste grupo de idade
Discinesias
movimentos involuntários tipo coreico ou distônico, que aparece no período de ação da levodopa
Discinesia de pico de dose - > concentração de dopamina no plasma
Discinesia bifásica – início ou término 
deterioração de fim de dose (wearing-off) - mais freqüente e precoce, quando a ação da levodopa é de menor duração, necessitando doses mais freqüentes
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LEVODOPA
Períodos off: ao final da ação da droga – súbita modificação do quadro motor, com piora da movimentação, bloqueando o pcte, até que a ação de uma nova dose do medicamento se inicie
Fenômeno on-off – a mais temida flutuação – em qualquer momento, como se o pcte estivesse desativado os receptores dopaminérgicos abruptamente, não mantém correlação nítida com a concentração plasmática da droga, o pcte torna-se acinético por horas, quando também ocorre subitamente o inverso, com uma ativação dos receptores e volta do pcte em um estado on, geralmente com existência de discinesias
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LEVODOPA
Reações psíquicas: pequenos graus de nervosismo, ansiedade e agitação, alucinações, psicose sintomática
Suspensão da dose leva a melhora
Pctes idosos ou com compromentimento cognitivo em evolução: clozapina, risperidona, olanzapina
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ADMINISTRAÇÃO
Liberação rápida: pequenas doses divididas em 3 a 4 ingestas ao longo do dia, 1 hora longe das refeições
Longe das refeições - proteinas alimentos concorrem com a levodopa pelos carregadores plasmáticos, ocorre uma competição plasmática, ↓ a quantidade de levodopa que atinge o cérebro 
Liberação lenta: até 3 doses ao dia
Dose ao deitar pode regularizar o sono
Intolerância gástrica: Domperidona 10 mg, 30 min antes de cada dose de levodopa, podendo chegar a 40 mg/dia
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AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRETOS
Derivados dos alcalóides do ergot
Bromocriptina (D1), lisurida (D1) e a pergolida (D1 e D2)
Agem diretamente nos receptores dopaminérgicos cerebrais
Doses elevadas com aumento gradual
Custo elevado
Eficácia clínica inferior à levodopa, pode ser associada à levodopa
Carbegolina: ação mais prolongada
Não ergolínicos com melhor tolerância: ropinirole e pramipexole
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AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRETOS
Bromocriptina: 10-15 mg/dia
Lisurida: 1-1,5 mg/dia
Pergolida: 0,75-1 mg/dia
Efeitos colaterais semelhantes à levodopa
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APOMORFINA
Pctes com períodos off-resistentes
Terapêutica de resgate, produa efeito rápido, resgatando a motricidade, como se fosse uma levodopa de alta eficácia
Via subcutânea
Efeito dopaminérgico direto semelhante á levodopa
Duração de 60-80 min
Domperidona 10 mg preventivo, devido á indução de êmese
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BLOQUEADORAS DA COMT
Bloqueio da enzima que participa no metabolismo tanto da dopamina, ao lado da MAO, quanto da levodopa
Pode ser transformada tanto perifericamente quanto no interior do cérebro e, 3-O-metildopa (3-OMT), composto que compete com a levodopa para ser conduzido ao interior dos neurônios
O bloqueio da COMT  a disponibilidade da levodopa
Tolcapone – ação periférica e central
Entacapone – ação periférica
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TRATAMENTO - Geral
Monoterapia
Multiterapia: doses menores de levodopa
Pctes jovens: iniciar com anticolinérgicos ou amantadina e selegilina
Pctes idosos: iniciar diretamente com a levodopa, associada à selegilina se houver tolerância
Fisioterapia
Fonoaudiologia
Natação
psicologia
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Bibliografia e sites pesquisados
http://maldeparkinson.blogspot.com/;
http://www.parkinson.med.br/;
http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?153;
http://www.parkinson.org.br/;
http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm

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