RESUMO SOBRE A DOENÇA DE PARKINSON

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RESUMO SOBRE A DOENÇA DE PARKINSON
Doença de Parkinson (DP): Geralmente com inicio > 50 anos, antes dos 40 anos é considerado início precoce, juvenil se antes dos 20 anos (raro). Etiologia possui integração de forma complexa de fatores genéticos, ambientais e o próprio envelhecimento. Em cerca de 10 a 15% origem genética – início precoce. Até o momento não há fator ambiental com causa.
Fisiopatologia: a expressão motora da DP é decorrente de uma deficiência na transmissão dopaminérgica na via nigroestriatal decorrente do processo degenerativo acometendo os neurônios mesencefálicos nigrais. A degeneração dos neurônios da parte compacta pigmentada da substância negra no mesencéfalo resulta na falta de input dopaminérgico ao estriado; há acúmulo de grânulos de inclusão intraneurais citoplasmáticos (corpos de Lewy). A causa da morte celular é desconhecida, mas pode advir da geração de radicais livres e estresse oxidativo, inflamação ou disfunção mitocondrial; 
As manifestações motoras decorrem principalmente da perda progressiva de neurônios da parte compacta da substância negra. A degeneração nesses neurônios é irreversível e resulta na diminuição da produção de dopamina. Manifestações não motoras como hiposmia, constipação intestinal, depressão e transtorno comportamental da fase REM (rapid eye movement) do sono, podem estar presentes anos antes do surgimento das alterações motoras. 
QUADRO CLÍNICO - Manifestações motoras: O parkinsonismo ou síndrome parkinsoniana é um dos mais frequentes tipos de distúrbio do movimento e apresenta-se com quatro componentes básicos: bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural. 
A bradicinesia ou acinesia é caracterizada essencialmente por lentidão e redução da amplitude de movimentos voluntários e automáticos. Pode englobar ainda incapacidade de sustentar movimentos repetitivos, fatigabilidade anormal e dificuldade para realizar atos motores simultâneos. 
A bradicinesia manifesta-se na área cranial por redução da expressividade facial (hipomimia). A bradicinesia associada à rigidez acometendo a região oral, faríngea e laríngea acarreta a redução da deglutição automática da saliva, levando a acúmulo da mesma na cavidade bucal e perda pela comissura labial (sialorreia), disfagia e disartrofonia. Esta última é caracterizada por comprometimento da fonação e da articulação das palavras (disartrofonia hipocinética: redução do volume da fala, que pode tornar-se apenas um sussurro; perda da capacidade de inflexão da voz, que se torna monótona; e distúrbios do ritmo, que podem consistir em episódios de hesitação inicial e cadência lenta, pontuada por pausas inadequadas, hesitações ou acelerações involuntárias (fenômeno semelhante à aceleração involuntária da marcha). Nos membros, a bradicinesia manifesta-se claramente e pode ser testada por meio de movimentos repetitivos dos dedos (finger tapping), das mãos e dos pés. Em tarefas do cotidiano compromete a destreza dos movimentos necessários para vestir-se e cuidados com higiene. Outra alteração típica do parkinsonismo determinada pela bradicinesia é a redução do tamanho da letra (micrografia), podendo desfigurar a assinatura. 
Bradicinesia sobre a marcha determina a redução da amplitude dos passos e/ou arrastar os pés e a perda dos movimentos associados dos membros superiores caracterizando a marcha “em bloco”. 
Outras alterações da marcha eventualmente presentes na síndrome parkinsoniana são a festinação (desloca o tronco para frente, aceleração involuntária da marcha), o bloqueio da marcha – freezing (perda abrupta da capacidade de iniciar ou sustentar a marcha – parada abrupta da marcha – quedas), e a cinesia paradoxal (fenômeno inverso ao bloqueio da marcha, ou seja, melhora abrupta e de curta duração do desempenho motor na marcha, quando sob forte emoção). 
A rigidez, quase sempre presente na síndrome parkinsoniana. Trata-se da hipertonia denominada plástica. A resistência à movimentação do membro afetado pode ser contínua ou intermitente - fenômeno da “roda denteada”. O acometimento preferencial é da musculatura flexora, determinando alterações típicas da postura, com anteroflexão do tronco e semiflexão dos membros (postura simiesca). 
O tremor parkinsoniano é clinicamente descrito como de repouso, exacerbando-se durante a marcha, no esforço mental e em situações de tensão emocional e diminuindo com a movimentação voluntária do segmento afetado e desaparecendo com o sono. Frequência varia de 4 a 6/segundo e costuma envolver preferencialmente as mãos, configurando a alternância entre pronação e supinação ou flexão e extensão dos dedos. 
A instabilidade postural é decorrente da perda de reflexos de readaptação postural, evidenciando-se em mudanças bruscas de direção durante a marcha. Incomum em fases iniciais de evolução da DP, podendo agravar-se e determinar quedas frequentes. A presença de instabilidade postural em fase precoce da DP é um elemento contra o diagnóstico da DP e sugere uma das formas de parkinsonismo atípico (paralisia supranuclear progressiva). Pode ser avaliada pelo pull test que o examinador puxa pelos ombros o paciente bruscamente para trás. A resposta é anormal se o paciente dá mais que duas passadas para trás para reequilibrar-se. 
Manifestações não motoras podem ser agrupadas em quatro tipos: as neuropsiquiátricas, as autonômicas, os distúrbios do sono e outras. 
Neuropsiquiátricas (+ relevantes): depressão e o declínio cognitivo, ansiedade e apatia também podem estar presentes. 
As alterações cognitivas em fases iniciais da moléstia, quando presentes, geralmente são discretas (distúrbios visuoespaciais) e sem repercussão significativa sobre o desempenho cognitivo. Entretanto, em cerca de 20 a 40% dos casos, em fases adiantadas da evolução da doença podem instalar-se alterações cognitivas graves, configurando um quadro demencial. 
A depressão na DP manifesta-se com algumas características comuns na depressão primária não relacionada com a DP, tais como: tristeza, pessimismo, alterações somáticas (perda de apetite, alteração de peso, fadiga e distúrbios do sono), perda de autoestima e ansiedade. Entretanto, sintomas como sentimento de culpa, autocrítica excessiva, sensação de ruína e impotência, alucinações e delírios, comuns na depressão primária, são raros na depressão em pacientes com DP. Metade dos pacientes deprimidos com DP enquadram-se nos critérios de depressão maior, enquanto a outra metade apresenta distimia ou depressão leve a moderada. 
Os principais sistemas de NT envolvidos na depressão da DP são: o dopaminérgico (projeções meso-corticolímbicas), serotoninérgico (núcleos da raphe do tronco cerebral) e o noradrenérgico (locus ceruleus). 
A ansiedade é uma manifestação psiquiátrica comum na DP e é devida em parte à incapacidade física trazida pela doença e, em casos avançados, à imprevisibilidade de resposta à medicação. Os tipos mais comuns de TA na DP são: crises de pânico (geralmente ocorrendo em estados off), TAG e fobias simples e social. 
Apatia pode ser definida como falta de motivação manifestada por redução de comportamentos dirigidos a determinado objetivo e redução do engajamento emocional. Está associada a comprometimento social e funcional e redução na qualidade de vida. Na DP, a presença de apatia é frequente e vários estudos sugerem associação entre essa condição e disfunção executiva. 
Entre as outras manifestações não motoras da DP estão os transtornos do ciclo sono-vigília, a redução do olfato (hiposmia), a fadiga e a dor (esta geralmente secundária às alterações motoras). A hiposmia (diminuição do olfato) está presente em cerca de 80%-90% dos pacientes com DP e pode ser um dado clínico útil para, em casos de dúvida diagnóstica, distinguir a DP do tremor essencial ou de certas formas de parkinsonismo degenerativo (paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal), condições nas quais o olfato está usualmente preservado.
O diagnóstico da DP é fundamentado em dados clínicos e os exames complementares têm como maior finalidade descartarcondições que podem ser confundidas. O diagnóstico da DP envolve três passos:
 
Opções de tratamento para o manejo da DP. Os pontos de decisão incluem: 
(1) introdução de terapia neuroprotetora: não existe nenhum fármaco estabelecido ou atualmente aprovado para neuroproteção ou modificação da doença, porém existem vários agentes que exibem esse potencial com base em estudos laboratoriais e clínicos preliminares (p. ex., rasagilina 1 mg/dia, coenzima Q10, 1.200 mg/dia, agonistas da dopamina ropinirol e pramipexol). 
(2) Quando iniciar a terapia sintomática: há uma tendência a iniciar a terapia por ocasião do diagnóstico ou no início da evolução da doença, visto que os pacientes podem exibir alguma incapacidade, mesmo em um estágio inicial, e existe a possibilidade de que o tratamento precoce possa preservar mecanismos compensatórios benéficos; entretanto, alguns especialistas recomendam aguardar o aparecimento de incapacidade funcional para iniciar o tratamento. 
(3) Que tipo de terapia iniciar: muitos especialistas preferem iniciar com um IMAO tipo B em pacientes levemente acometidos, devido ao bom perfil de segurança do fármaco e ao potencial de efeito modificador da doença; agonistas da dopamina para pacientes mais jovens com incapacidade funcional significativa para reduzir o risco de complicações motoras; e levodopa para pacientes com doença mais avançada, pacientes idosos ou aqueles com comprometimento cognitivo. Estudos recentes sugerem o uso precoce de polifarmácia com doses baixas de vários medicamentos para evitar efeitos colaterais associados a doses altas de qualquer agente isoladamente. 
(4) Tratamento das complicações motoras: em geral, as complicações motoras são controladas com terapia de combinação para reduzir a discinesia e aumentar o tempo de “liga” (período “on”). Quando os tratamentos clínicos não conseguem fornecer controle satisfatório, podem-se considerar terapias cirúrgicas como a ECP ou a infusão contínua de levodopa/carbidopa em gel intestinal. 
(5) Abordagens não farmacológicas: intervenções, como exercício físico, orientação e apoio devem ser consideradas durante a evolução da doença.
Tratamento: Os objetivos são manter a função e evitar as complicações induzidas pelos fármacos; iniciar a terapia quando os sintomas interferirem na QV. Bradicinesia, tremor, rigidez e postura anormal respondem bem no início da doença; os sintomas cognitivos, hipofonia, disfunção autonômica e dificuldades no equilíbrio respondem mal ao tratamento.
Fármacos usados na DP - visam manter constantes os níveis de dopamina no SNC. Esses fármacos oferecem alívio temporário dos sintomas, mas não interrompem nem revertem a degeneração neuronal causada pela doença.
Levodopa e carbidopa: A levodopa é um precursor metabólico da dopamina. Ela restabelece a neurotransmissão dopaminérgica no neoestriado, aumentando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância negra. No início da doença, o número de neurônios dopaminérgicos residual na substância negra (geralmente cerca de 20% do normal) é adequado para a conversão da levodopa à dopamina. Assim, nesses pacientes, a resposta à Ievodopa é consistente, e o paciente raramente se queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem. Infelizmente, com o tempo, o número de neurônios diminui, e poucas células são capazes de converter a levodopa exógena à dopamina. Em consequência, desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio oferecido pela levodopa é meramente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco fica presente no organismo. Os efeitos da levodopa no SNC podem ser potencializados pela coadministração de carbidopa, um inibidor da dopamina-descarboxilase que não atravessa a BHE.
Mecanismo de ação:
Levodopa: A dopamina não atravessa a BHE, mas seu precursor imediato, a levodopa, é transportado ativamente para o SNC e transformado em dopamina. A levodopa precisa ser administrada com a carbidopa. Sem carbidopa, muito do fármaco é descarboxilado a dopamina na periferia, resultando em náusea, êmese, arritmias e hipotensão.
Carbidopa: É um inibidor da dopamina-descarboxilase, diminui a biotransformação da levodopa na periferia, aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa no SNC. Além disso, ela diminui a dose de levodopa necessária em 4 a 5X e, consequentemente, diminui a gravidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia.
Usos terapêuticos: Levodopa + carbidopa é um regime medicamentoso eficaz no tto da DP. Reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas do parkinsonismo. Em cerca de dois terços dos pacientes, esta associação reduz substancialmente a gravidade dos sintomas nos primeiros anos de uso. Em geral, os pacientes experimentam diminuição da resposta durante o terceiro ao quinto ano de tratamento. A retirada do fármaco deve ser gradual.
Absorção e biotransformação: A levodopa é absorvida rapidamente no intestino delgado (quando em jejum). A levodopa tem uma meia-vida extremamente curta (1-2 h), o que causa flutuação nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na resposta motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de levodopa no plasma ou se origina do fenômeno “liga-desliga”, mais desagradável, no qual as flutuações motoras não se relacionam com os níveis plasmáticos de modo simples. As flutuações motoras fazem o paciente perder subitamente a mobilidade normal e apresentar tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de refeições ricas em proteínas, interferem no transporte de levodopa ao SNC. Assim, a levodopa deve ser ingerida em jejum, geralmente 30 minutos antes da refeição.
Efeitos adversos:
- Periféricos: Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido à estimulação da zona disparadora química. Taquicardia e ESV resultam da ação da dopamina no coração. Pode ocorrer hipotensão. A ação adrenérgica na íris causa midríase. Em alguns indivíduos, observam-se discrasias sanguíneas e reação positiva ao teste de Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom, devido ao pigmento melanina produzido pela oxidação da catecolamina.
- SNC: Podem ocorrer alucinações visuais e auditivas e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos são opostos aos sintomas da DP e refletem a hiperatividade da dopamina nos gânglios basais. A levodopa também pode causar alteração do humor, depressão, psicose e ansiedade.
Interações: A piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise periférica da levodopa e diminui sua eficácia. A administração concomitante de levodopa e um IMAO não seletivo, como a fenelzina, pode causar crise hipertensiva causada pelo aumento da produção de catecolaminas. Essa associação é contraindicada. Em vários pacientes psicóticos, a levodopa agrava os sintomas, provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Pacientes cardíacos devem ser monitorados cuidadosamente, devido ao possível desenvolvimento de arritmias. Em geral, fármacos APs são contraindicados na DP, pois podem bloquear os receptores da dopamina e aumentar os sintomas parkinsonianos. Contudo, dosagens baixas de APs atípicos são empregados algumas vezes para tratar sintomas psicóticos induzidos pela levodopa.
Selegilina e rasagilina: Selegilina, também denominada deprenila, inibe seletivamente a MAO tipo B (metaboliza a DA) em dose baixa ou moderada. Ela não inibe a MAO tipo A (metaboliza a NA e a 5-HT), exceto em dosagem acima da recomendada, quando perde a seletividade. A selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro, diminuindo o metabolismo da dopamina. Se a selegilina é administrada com levodopa, ela aumenta as ações da levodopa e reduz substancialmente a dose necessária. Diferente dos IMAOs não seletivos, a selegilina, nas doses recomendadas, tem baixo potencial de causar crises hipertensivas. Contudo, o fármaco perde sua seletividade em dosagens altas, quando há risco de hipertensão grave. A selegilina é biotransformada em metanfetaminae anfetamina, cujas propriedades estimulantes podem causar insônia se o fármaco for administrado depois do meio da tarde. Rasagilina é um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. Os fármacos usados na DP têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da selegilina, a rasagilina não é biotransformada em substância tipo anfetamina.
Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT): Normalmente, a metilação da levodopa pela COMT, resultando em 3-O-metildopa, é uma via menor na sua biotransformação. Contudo, quando a atividade periférica da dopamina descarboxilase é inibida pela carbidopa, forma-se uma quantidade significativa de 3-O-metildopa que compete com a levodopa pelo transporte ativo para o SNC. Entacapona e tolcapona inibem a COMT seletiva e reversivelmente. A inibição da COMT por entacapona ou tolcapona reduz a concentração de 3-O-metildopa no plasma, aumenta a captação central de levodopa e eleva as concentrações cerebrais de dopamina. Os dois fármacos diminuem os sintomas de desvanecimento vistos em pacientes que recebem levodopa + carbidopa e diferem primariamente nos perfis farmacocinéticos e nos efeitos adversos.
Farmacocinética: A absorção de entacapona e tolcapona por via oral ocorre de forma fácil e não é influenciada pela alimentação. Eles são extensamente ligados à albumina com volume de distribuição limitado. A tolcapona tem duração de ação relativamente longa (provavelmente devido à sua afinidade pela enzima) comparada com a entacapona, que requer dosagens mais frequentes. Ambas são extensamente biotransformadas e eliminadas nas fezes e na urina. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com cirrose moderada ou grave.
EA: Entacapona e tolcapona apresentam EA que são observados em pacientes que recebem levodopa + carbidopa, incluindo diarreia, hipotensão postural, náusea, anorexia, discinesias, alucinações e distúrbios do sono. Mais gravemente, o uso de tolcapona está associado com necrose hepática fulminante. Por isso, ela deve ser usada junto com monitoração da função hepática apropriada – apenas em pacientes nos quais outras possibilidades falharam. A entacapona não apresenta essa toxicidade e substituiu amplamente a tolcapona.
Agonistas de receptor de dopamina: Este grupo de compostos antiparkinsonianos inclui a bromocriptina, um derivado do ergot (Ergot é o nome popular do fungo esporão-do-centeio (Claviceps purpurea) que contamina cereais) e os fármacos não derivados do ergot, ropinirol, pramipexol, rotigotina e o mais novo, apomorfina. Esses fármacos têm duração de ação mais longa do que a levodopa e são eficazes em pacientes que apresentam flutuações em respostas à levodopa. O tratamento inicial com esses fármacos está associado com menos risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras em comparação com pacientes tratados desde o início com levodopa. Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes em pacientes com DP complicada por flutuações motoras e discinesias. Contudo, são ineficazes em pacientes que não mostraram resposta terapêutica à levodopa. A apomorfina é um agonista dopaminérgico injetável usado em estágios graves e avançados da doença, para suplementar medicações orais. Os EA graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina (hipotensão, náusea, confusão, alucinações e sedação).
Bromocriptina: As ações são similares às da levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são mais comuns, e a discinesia é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, a bromocriptina pode piorar as condições mentais. Ela deve ser usada com cautela em pacientes com anamnese de IM ou DVP. Como a bromocriptina é um derivado do ergot, ela tem potencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal.
Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: Esses fármacos são agonistas dopaminérgicos não ergot, aprovados para o tratamento da DP. Pramipexol e ropinirol são ativos por via oral. Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via injetável e sistemas transdermais, respectivamente. Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade off na DP avançada. A rotigotina é administrada uma vez ao dia como um adesivo transdérmico que assegura níveis de fármaco por 24h. Esses fármacos aliviam a deficiência motora em pacientes que nunca usaram levodopa e também naqueles com DP avançada sob tratamento com levodopa. Os agonistas da dopamina podem retardar a necessidade de usar levodopa no início do Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa no Parkinson avançado. Diferentemente dos derivados da ergotamina, esses fármacos não agravam os distúrbios vasculares periféricos nem causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática estão entre seus EA mais estressantes, mas as discinesias são menos frequentes do que com levodopa. O pramipexol é excretado principalmente inalterado na urina, sendo necessários ajustes na dosagem na disfunção renal. A cimetidina inibe a secreção tubular renal de bases orgânicas e pode aumentar significativamente a meia-vida do pramipexol. As fluoroquinolonas e outros inibidores do CYP450 isoenzima 1A2 (CYP1A2) (ex: fluoxetina) podem inibir a biotransformação do ropinirol, exigindo ajuste da sua dosagem.
Amantadina: Descobriu-se acidentalmente que o antiviral amantadina, usado no tratamento da gripe (influenza), tem ação antiparkinsoniana. Ela tem vários efeitos em inúmeros NT implicados no parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de receptores colinérgicos e inibição do receptor glutamato tipo NMDA. Evidências atuais apoiam que a ação nos receptores NMDA é a ação primária nas concentrações terapêuticas. (Nota: se a liberação da dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem efeito.) O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em doses elevadas, pode induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e boca seca também podem ocorrer. A amantadina é menos eficaz do que a levodopa e desenvolve tolerância mais facilmente. Contudo, a amantadina tem menos efeitos adversos.
Fármacos antimuscarínicos: são menos eficazes do que a levodopa e somente têm papel auxiliar no tratamento antiparkinsoniano. As ações de benzotropina, triexifenidil, prociclidina e biperideno são similares, embora os pacientes possam responder de forma mais favorável a um desses fármacos do que a outro. O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares aos do aumento da transmissão dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre dopamina e ACh. Esses fármacos podem causar alterações do humor e provocar xerostomia, constipação e problemas visuais típicos dos bloqueadores muscarínicos. Eles interferem com o peristaltismo no TGI e são contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica.
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