HEMATOLOGIA- HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO

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HEMATOLOGIA 2 – AULA HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO
Quando falamos em hemostasia estamos falando do equilíbrio sanguíneo, onde o sangue corre fluido no vaso, sem coagular e sem extravasar. Então existe um processo de equilibro entre os processos de trombose e de hemorragia. Quem garante esse equilíbrio são os vasos sanguíneos, as plaquetas, os fatores da coagulação, o sistema fibrinolítico e os inibidores da coagulação. 
A hemostasia é dividida didaticamente em: 
Hemostasia primária: tem como estruturas os vasos sanguíneos e as plaquetas e as células endoteliais do vaso sanguíneo. Ela é suficiente pra conter sangramentos na microcirculação, então em vasos de pequeno calibre ela consegue resolver sozinha sem fatores há hemostasia secudária. Doenças que acometem as estruturas da hemostasia primária são chamadas de PÚRPURAS
Hemostasia secundária: tem como estrutura as plaquetas, a célula endotelial, os fatores da coagulação, os inibidores fisiológicos da coagulação e o sistema fibrinolítico e os mecanismos anti-fibrinolíticos. Doenças que acometem as estruturas da hemostasia secundaria são chamadas de COAGULOPATIAS
HEMOSTASIA 1a 
O vaso sanguíneo tem uma túnica intima, que é um tecido endotelial pavimentoso simples, abaixo desse tecido tem a membrana basal, depois tem a túnica média de tecido muscular e depois a túnica adventícia que é de tecido fibroso que dá rigidez. 
Na membrana basal tem uma série de proteínas como colágeno, laminina, fibronectina, fator de Von Willebrand, vitronecina e trombospondina. Funcionam como proteínas adesivas. Isso é importante? Pq a exposição dessa membrana que desencadeia a liberação desses fatores que vão fazer a ativação da coagulação. 
O fator de von Willebrand (FvW) é produzido pelas células endoteliais por uma organela chamada corpos de weidel palladi e pelas plaquetas. 
As plaquetas são fragmentos derivados do megacariócito. A plaqueta na coloração tem q estar como um corpo discoide azul com grânulos púrpura dentro. O tempo médio de vida de uma plaqueta é de 8-10 dias e depois ela é retirada pelo baço. A plaqueta tem estruturas do citoesqueleto que fazem rearranjo, isso é importante pois normalmente a plaqueta circula de forma inativa no sangue e quando é ativada ela muda de forma e forma pseudópodes. Às vezes ela absorve substâncias também, como o fibrinogênio (ela n secreta, ela endocita o fibrinogênio e guarda pra liberar depois)
Alterações nas plaquetas podem ser: quantitativas (trombocitopenia ou trombocitose), qualitativas (forma alterada) ou funcionais. 
Então vamos ao processo: 
Lesão no vaso expõe matriz extracelular vasoconstrição (para luz do vaso e fluxo sanguíneo para aproximar as plaquetas) plaquetas se ligam em volta da lesão fazendo um tampão plaquetário 
Como é feito esse tampão? A plaqueta tem em sua superfície uma série de receptores, que são do grupo Gp. Com a lesão expõe proteínas, colágeno e FvW do subendotélio. A plaqueta então une o receptor Gp1b ao FvW e com o colágeno fazendo a ADESÃO. Ai faz a ATIVAÇÃO da plaqueta e ela muda de forma para poder fazer a ligação plaqueta-plaqueta e juntamente com isso libera o fibrinogênio, ác. araquidônico (que libera tromboxano A2 tornando a agregação ireeversível). 
Tudo ajuda num processo chamado de AGREGAÇÃO o tampão formado pela hemostasia primária é frouxo. Quando para de sangrar e o tampão fica no lugar ok, quando não ativa a hemostasia secundária que forma a rede de fibrina que prende esse tampão pra ficar firme.
HEMOSTASIA 2a 
Objetivo: formar o coágulo de fibrina com a ativação dos fatores de coagulação. Tem 3 grupos desses fatores: ZIMOGÊNIOS, CO-FATORES e PROTEÍNAS ESTRUTURAIS.
FIBRINOGÊNIO: prot dimérica composta por fibrinopeptídeos que são clivados e aí ele se complexa numa estrutura monomérica e aí é ativado pra poder circular
PROTEÍNA ESTRUTURAL
CELULARES 
Tromboplastina tecidual (fator III)
SOLÚVEIS (plasma)
V, VIII, FvW e cininogênios de alto peso molecular
CO-FATORES
Qual é o lance com a vit. K?Ação PRÓ-COAGULANTE. Ela passa por 2 processos de redução pra ativar. Ativada é a HIDROQUINONA, que é usada pela gama glutamino carboxilase) que carboxila os fatores, ativando-os. Os anticoagulantes orais como a varfarina inibem o ciclo da vit. K e faz o efeito anticoagulante. 
Babys recebem injeção de vitamina K pra eles n terem problemas com sangramento pq eles n se alimentam com fontes de vit. K.
Dependentes de vitamina K:
II, VII, IX E X
Não dependentes de vitamina K:
XI, XII, XIII
ZIMOGÊNIOS (dependem de ativação proteolítica)
*O fator de von Willebrand está em forma de multímero que INDUZ a coagulação então ele n pode circular desse jeito. Ele tem que ser clivado e quem faz isso é uma enzima chamada ADAMTS13 
Todos esses fatores atuam na cascata de coagulação cujo objetivo é a formação de rede de fibrina pra fixar o tampão plaquetário. A cascata de coagulação é dividida didaticamente em 3 segmentos: VIA EXTRÍNSECA, VIA INTRÍNSECA E a VIA COMUM (extrínseca e intrínseca se convergem). O que define qual é qual é a forma da molécula que é ativada primeiro. 
 
VAMOS AO ESQUEMA PESSUAL
 
 
O objetivo é saber quem ativa a via intrínseca, quem ativa a via extrínseca e quais são os fatores EXCLUSIVOS de cada uma dessas vias. 
In vivo a cascata começa pela VIA EXTRÍNSECA pq sempre que há lesão e exposição do endotélio há a exposição do fator III (tromboplastina)ativa fator VIIativa fator X (mas essa quantidade n é suficiente para formar TROMBINApra conseguir fazer FIBRINA X ativado faz complexo com fator V e vai ativar um pouco de fator II mas n o suficiente Fator II (PROTROMBINA) ativado vai ativar lá em cima o fator XI (sim o onze) ativa o fator X, aumentando sua quantidade suficiente pra ter bastante TROMBINA TROMBINA transforma FIBRINOGÊNIO em FIBRINA 
O fator XIII não age na cascata, age DEPOIS da rede de fibrina para estabilizá-la. Quando eu tenho deficiência nesse fator eu tenho o tampão mais frouxo. Existe risco de sangramento cerebral. 
NISSO QUE TEMOS QUE FOCAR Existem 2 testes de coagulação que fazemos: TP e TTP. O TP se alterado indica problemas da via EXTRÍNSECA(fator VII). O TTP se alterado indica problemas na via INTRÍNSECA (fatores XI,XII,IX ou X). Se tem alteração mas duas indica problema na VIA COMUM
*A célula endotelial é quem controla tudo isso. Ela é quem faz a ativação da coagulação e também impede que ela seja formada pq ela reveste a membrana basal evitando a lesão. ATIVIDADE PRÓ E ANTI TROMBÓTICA. 
Onde as plaquetas entram nesse negócio todo? A plaqueta age na hemostasia secundária como superfície de contato dos fatores de coagulação é em cima dela que os fatores vão se ligando pra continuar a cascata (PLAQUETA É A MESINHA DOS FATORES DE COAGULAÇÃO) 
BELE, agora tá formado o tampão e ele tá na parte interna da luz do vaso bem estável.ELE PODE FICAR ALI? NÃO. Aí entra o SISTEMA FIBRINOLÍTICO pra acabar com a festinha do coágulinho q tava lá feliz senão ele fica muito gordinho e tapa a luz do vaso
Quem para a festa primeiro são os INIBIDORES DA COAGULAÇÃO (Complexo proteína c e proteína S, trombomodulina, antitrombina, receptor endotelial de proteína C e o inibidor de fator tissular 
ANTITROMBINA: Inativa fator XI, XII E IX 
FATOR INIBIDOR DE FATOR TISSULAR: inibe fator III (que é o tissular) 
Proteína C e S: inativa fator V, IX, X, VIII 
*Sendo assim esses inibidores atuam nas 3 vias de forma a inibir a trombina. AULA 46 MIN
Agora entra em ação o SISTEMA FIBRINOLÍTICO pra recompor a luz do vaso (atua em 24-48h após a lesão). A substância chave desse processo é o PLASMINOGÊNIO que circula na forma inativa e precisa ser ativado na forma de PLASMINA que aí degrada o coágulo de fibrina. Essa degradação é feita em partes pq a fibrina é um monômero interligado de moléculas de fibrinogênio e essa clivagem dá origem a vários fragmentos e isso é importante pq existe um exame chamado dosagem de dímeros D que é usado pra suspeita de trombose por ex. que se estiver alto indica presençade trombos. 
Os ativadores do SISTEMA FIBRINOLÍTICO são vários: Fator XII (ativa in vivo a fibrinólise), pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular, ativador tecidual de plasminogênio (TPA) e ativador de uroquinase (UPA). Todos são produzidos pelo fígado. Existem alguns medicamentos anti-trombóticos que tem como mecanismo de ação a ativação do plasminogênio em plasmina por aumento de secreção de TPA e UPA. 
Os inibidores do sistema fibrinolítico são: inibidor de ativação do plasminogênio 1 (PAI 1) e inibidor de ativação de plasminogênio 2 (PAI 2), alfa 2 antiplasmina e os inibidores fibrinolíticos ativados pela trombina (TAF). Pq tem que ter um sist. Inibidor do fibrinolítico? Pq se eu n desativar o sangue vai ficar fluido DEMAIS. Existem doenças que tem defeito nos inibidores e nos ativadores. 
A regulação do SISTEMA FIBRINOLÍTICO tbm é pela célula endotelial. 
o citoesqueleto da plaquetinha retrai por fim
DOENÇAS 
DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA 1a PÚRPURAS!! 
Causas: 
- Deficiência de plaquetas: quantitativa ou funcional gera DOENÇAS HEMORRÁGICAS em especial na microcirculação que aparecem as petéquias, equimose (mancha roxa), gengivorragia, epistaxe (sangramento nariz), sangramento do trato gastrointestinal e sistema nervoso central. 
Em geral os pacientes tem histórico familiar negativo para problemas plaquetários. 
CAUSAS: 
PÚRPURAS TROMBOCITOPÊNICAS (plaq) 
1) produção plaqt (problema m.o.) 
2) destruição plaqt ou consumo (problema sangue periférico ou baço) 
3) retenção plaqt pelo baço (retirada senescentes – 1/3 pool esplênico) ( 1/3 do baço é plaquetas, se a pessoa tem esplenomegalia o baço fica maior então vai reter mais) 
HEREDITÁRIAS 
Anemia de Fanconi: dá anemia aplásica. Defeito na célula tronco; falência da medula óssea. M.o começa a ser substituída por tecido fibroso e aí nenhuma célula é produzida 
Síndrome da ausência de rádio ou trombocitopenia: Muito raro. Criança nasce sem o osso rádio. Como nos ossos longos tem medula vermelha e a criança não tem esse osso reduz a quantidade de produção de células incluindo plaquetas. 
Anomalia de May-Hegglin: Há um distúrbio de aumento do volume plaquetário consequente da diminuição de plaquetas. Megacariócito produz menos plaquetas, mas com maior volume e não muitas bem tiquinhas. Ela dá uma alteração na série branca.
–Plaqts gigantes, inclusões em neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos – grandes acinzentadas ~corpúsculo Döhle
Wiskott-Aldrich: Trombocitopenia, plaqts pequenas e anomalia imunológica . Risco de septicemia. Trombopoese ineficaz e sobrevida 
Bernard-Soulier: disfunção plaquetária, plaquetas gigantes e trombocitopenia, com deficiência ou disfunção do GPIb-IX-V, impedindo a ligação da plaqueta com o FvW
Tromboastenia de Glanzmann : disfunção relacionada a agregação. Paciente tem defeito nos receptores que ligam pra fazer a adesão (GP IIb liga no FvW; Gp IIb IIIa liga no fibrinogênio) então não consegue ligar e dificulta a adesão e agregação plaquetária. 
Defeitos na secreção de grânulos alfa: não consegue secretar plaquetas. Dentro dos grânulos tem fatores ativadores de plaq., FvW e fibrinogênio. Morfologia plaquetária sem conteúdo granular, com coloração acizentada ou azulada, com vacúolos.
Defeitos na secreção de corpos densos: falta de liberação de ADP, ATP e 5HT: doença de pool de estoque. 
ADQUIRIDAS
Aplasia megacariocítica: quando há um defeito na colônia de formação de megacariócitos não formando-os e aí não tem plaquetinha 
Processos infecciosos: destruição específica do megacariócito por vírus 
Deficiência de B12 e ácido fólico: são nutrientes para a formação de tooodas as células. Falta pro megacariócito também. 
Síndrome Mielo displásica (SMD), neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas, mielomas)
FOCANDO EM PURPURAS TROMBICITOPÊNICAS causadas por aumento/consumo de plaquetas
PTT (púrpura trombocitopênica trombótica) e HUS (síndrome hemolítico-urêmica): gera anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, alterações neurológicas, renais e febre. 
Ocorre uma coagulação disseminada, formação de vários trombos pq o organismo entende que uma célula endotelial foi lesada. 
*Existem outros fatores que podem desencadear a formação do trombo qualquer alteração do fluxo sanguíneo que muda a turbulência que altera a forma que o sangue interage com a célula endotelial da luz do vaso. Se ela sente algo já começa a ativar coagulação. 
*Pq nos 2 casos tem anemia hemolítica microangiopática? A presença de trombos faz com que os eritrócitos se choquem neles e se degradem. Como tem muito trombo os sistema fibrinolítico não consegue dar conta e então vai ter muita hemólise.
Essas doenças podem tem causa hereditária ou adquirida. 
Hereditária: 
PTT (púrpura trombocitopênica trombótica): deficiência da enzima ADAMTS13 (aí não consegue clivar o FvW) – multímetros alto peso molecular induzem agregação plaquetária disseminada. 
Púrpura: hemostasia 1a Trombocitopênica: plaq Trombótica: forma mt trombo
HUS (síndrome hemolítico-urêmica): deficiência do fator H, que regula e ativa o complemento. 
Adquirida: 
PTT (púrpura trombocitopênica trombótica): formação de auto anticorpos(Auto-anticorpos IgG inibidores de protease) contra a enzima ADAMTS13. Acontece quando? Mulheres (40 anos), em momento após infecção do trato respiratório superior. Hematúria, proteinúria, cilindros e ↑uréia (insuficiência renal), ↑LDH (lactato desidrogenase) e Reticulócitos. 
Diagnostico: pesquisa de auto anticorpos contra ADAMTS13.
HUS (síndrome hemolítico-urêmica): Na infância, relação com infecções por enterobactérias (Shigella/ E. coli) que liberam toxinas no intestino que levam a lesão celular e vai ativar a coagulação e todos os sintomas. Anemia, reticulócitos, ureia, creatinina, bilirrubina e testes de coagulação 
Em adulto não é muito comum e tem causa idiopática
Existe uma síndrome HELLP que ocorre durante a gestação: quadro apresentando hemólise, enzimas hepáticas elevadas, baixa contagem de plaquetas. É muito grave, é tipo uma eclampsia e pode ocorrer junto com a eclampsia e é preciso agir rápido senão é FATAL pra mamy e pro baby. 
Outras púrpuras 
PTI (Púrpura trobocitopênica idiopática): Tem causa imunológica. Plaquetas são marcadas por Ac, que são retiradas pelo baço, ↓t1/2 vida e causando hiperplasia megacariocítica medular. Início súbito! Contagem de plaquetas cai assim do nada, comum em mulheres adultas. A sintomatologia clínica de todas as purpuras trombocitopênicas são as mesmas. 
Trombocitopenia Induzida pela heparina: causada pela Heparinoterapia, de distúrbios mediados por Ac anti-heparina no plasma (IgG). Faz uma comparação entre a quantidade de plaquetas antes e depois da dose de heparina, se observar uma contagem de 50% para o tratamento imediatamente. Pode levar a coagulação vascular disseminada. 
Doenças que tem hiperesplenismo: devido a esplenomegalia, aumenta sua capacidade de
reter/armazenar células sanguíneas, aumentando o pool esplênico e[Plaquetas], trombocitopenia. Não há da produção pela M.O. para compensar. Verificar causa primária da esplenomegalia: doença hepática crônica, cirrose, talassemia maior, infecções crônicas, doença de Gaucher, mielofibrose e linfomas.
Medicamentos: ligação de Ac a receptores das plaquetas, inativando-as. Contagem de plaquetas retorna dias após a interrupção do medicamento. Ex.: AAS faz acetilação irreversível da COX, não formando TXA2, trombina e fibrina, fibrinólise, ADP, Ác. araquidônico e colágeno. agregação reversível, não permite agregação
TROMBOCITOSES (plaq) 
Altera o Pool esplênico
Alterações da m.o
TROMBOSE
Arterial Trombo branco: acontece em grande circulação, forma rede de fibrina mas não retém eritrócitos por causa do alto fluxo de sangue.
VenosaTrombo vermelho: ocorre nas veias e capilares com menos intensidade de fluxo, coágulo então retém eritrócitos. 
Qual o risco? Se soltar esse trombo e obstruir alguma circulação importante (coração,cérebro) 
Existem polimorfismos nos receptores de plaquetas que tem risco aumentado de trombose. 
Cuidado com o colesterol? Quando LDL-C ↑, ↑ reatividade plaquetária, ↑ chances de formação e desenvolvimento do trombo, que continua a crescer, causando um processo inflamatório crônico, podendo levar a ulceração ou rompimento da placa ateroesclerótica.
O que aumenta risco de trombose? ANTICONCEPCIONAL. 
DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA 2a : COAGULOPATIAS!!! 
HEREDITÁRIAS geralmente ligadas ao cromossomo X. Podem ser dominantes ou recessivas 
Hemofilias
Hemofilia A (deficiência do fator VIII)
Hemofilia B (deficiência do fator IX)
Atinge principalmente HOMENS, ele n passa pros seus fillhos mas pode passar pros netos. Homem hemofílico tem FILHAS PORTADORAS mas n hemofílicas, aí ela casa c homem normal e tem uma FILHA PORTADORA e um FILHO HEMOFÍLICO. Quando q uma mulher vai ter? Só de o HOMEM HEMOFÍLICO casar com uma MULHER PORTADORA.
Diagnóstico hemofilias: TTP alterado (via intrínseca) dosagem dos fatores VIII e IX.
Manifestações clínicas: hematomas e hemartroses (acúmulo se sangue nas articulações, joelho fica imenso e gera processo inflamatório local)
*Essa seguinte info foi jogada assim na aula: Fator V de Leyden: fator resistente à inativação pelas proteína C e S que inativam a cascata. Ele é silencioso e 5% da população caucasoide tem esse fator! Essas pessoas ficam expostas a riscos: anticoncepcional no caso das mulheres oq eu pode gerar trombose. O certo seria avaliar antes pra ver se pode tomar anticoncepcional.
Doenças autossômicas dominantes
Doença de Von Willebrand: 
O FvW além de fazer a ativação da agregação ele também estabiliza o fator VIII. 
Manifestação clínica parecida com hemofilia A pois é a do fator VIII.
Doenças autossômicas recessivas 
Deficiência do fator II (protrombina): hipoprotrombinemia ( [ ]) ou disprotrombinemia (alteração da molécula). Muito grave, NÃO FORMAFIBRINA. A aprotrombinemia (nível mais grave dessa doença) é incompatível com a vida. TP e TTP alterados, com tempo de trombina normal (pois
adiciona a trombina, e os outros fatores não vão estar alterados)
ADQUIRIDAS relacionadas a deficiência de vit. K, doença hepática, coagulação intravascular disseminada (CIVD), fibrigenólise e inibidores patológicos da coagulação.
Deficiência da Vitamina K
Doença Hepática
Inibidores adquiridos da coagulação sanguínea:
Síndrome Antifosfolipídios: Ac anticardiolipina, anticorpo lúpico. Esses anticorpos inativam e também levam a problema da hemostasia secundária que são as coagulopatias. 
*Outra infos jogada na aula: 
Pra sabermos que o paciente tem um inibidor que seriam os anticoagulantes fazemos oq? Fazemos o teste e deu inibido, aí pega o sangue do paciente e mistura com sangue normal se continuar dando alterado é pq o plasma do paciente tem um agente inibidor também o sangue normal. Se corrigir é pq é defeito de fator
CASO CLÍNICO 
Mulher 41 anos, a 1 semana foi medicada pra uma infecção pulmonar e começou quadro de febre e fadiga muito intenso e procurou hospital. Lá fez o seguinte hemograma; (Não tenho a foto, então fica meio complicated migs)
Hemoglobina normal 
Hematócrito normal 
VCM normal 
HCM normal
CHCM normal 
Reticulócitos um pouco 
Rdw um pouco 
Plaquetas 
Leucócito um pouco 
Eletroforese de hemoglobina deu normal 
Atividade osmótica normal
Ela não tem anemia mas ela está com hemólise pq tem reticulócito. O quadro é agudo, súbito não deu tempo ainda de gerar anemia mas a m.o já respondeu. Ela não tem defeito de membrana pq a atividade osmótica tá normal, não tem defeito de hemoglobina pq a eletroforese normal, os testes de coagulação deram todos normais. Fibrinogênio normal (é uma prot de fase aguda que elevaria em processos infecciosos, inflamatórios, na gestação, nos fumantes e conforme o avanço da idade elevando o risco de trombose). LDH (lactato desidrogenase) confirmando hemólise. 
Na extensão sanguínea: Esquisócitos ++, neutrofilia com desvio à esquerda discreto, plaquetas com morfologia normal porém tem trombocitopenia
Exame de urina mostrou hemoglobinúria indicando hemólise INTRAVASCULAR, hematúria, proteinúria, cilindros e uréia +++ indicando problema renal. 
Pesquisa de anticorpos: POSITIVO pra ADAMTS13
Ela tem pouca plaqueta pq ta sendo mt usado pro trombo e ta com hemólise pq os eritrócitos batem nos trombos e estouram.
O QUE É? PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA DE CAUSA ADQUIRIDA