Reações de hipersensibilidade 2

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE - CONTINUAÇÃO
Reação de hipersensibilidade tipo 2
Também é chamada de reação citotóxica. Nessa reação o antígeno normalmente se encontra na membrana citoplasmática de uma célula do hospedeiro, e esse antígeno pode ser próprio, de outro indivíduo, ou ainda, pode ser representado, por exemplo, por medicamentos (penicilina e seus derivados e os sulfamídeos). O anticorpo que normalmente participa nesse tipo de reação é o IgG, diferentemente portanto da reação de hipersensibilidade do tipo 1 onde o anticorpo participante é o IgE. O mecanismo efetor dessa reação envolve o processo de ADCC, igual o das parasitoses, só que aqui o anticorpo participante é a IgG e não a IgE; e tem também a participação do sistema complemento, diferentemente também que observamos na parasitose, já que a Ige não é um anticorpo capaz de ativar o complemento. E o resultado final desse processo é a lise com prejuízo da função de células e tecidos. Dentro dessa reação podemos citar como exemplos as reações transfusionais, a doença hemolítica do recém nascido, que também é conhecida como eritroblastose fetal, a anemia hemolítica e as doenças relacionadas à penicilina ou sulfamideos. 
Reação transfusional
As hemácias vivem 120 dias, enquanto que a resposta humoral específica demora cerca de 7 a 10 dias para acontecer, que é quando nós teremos a produção de anticorpos IgM e posteriormente a produção dos primeiros anticorpos IgG. Então mesmo já numa primeira transfusão sanguínea, se transfundisse um sangue imcompatível em relação ao sistema ABO, já poderia ter essa reação transfusional. 
Os principais tipos sanguíneos com seus respectivos genótipos são: A- produção de anticorpo anti B; B-produção de anticorpos anti A; AB- não produz anticorpos e por isso é chamado de receptor universal, podendo receber sangue do tipo A, B, AB ou O e; O – que por não apresentar nenhum antígeno, produz anticorpos anti-A e anti-B e por isso é um doador universal e recebe o sangue somente do grupo O.
Quando ocorre uma transfusão incompatível vai ter a ligação dos anticorpos da classe IgG (inicialmente IgM e posteriormente IgG) aos antígenos e a formação do imunocomplexo, que levará a ativação do sistema complemento pela via clássica, desencadeando a hemólise. Dependendo da quantidade de anticorpos que o individuo produziu, o grau de hemólise vai interferir no equilíbrio hemodinâmico, pois ocorre uma diminuição da viscosidade sanguínea com isso você tem aumento do trabalho cardíaco e além de tudo vai ter uma síndrome hipercinética aguda e a oxigenação também vai estar prejudicada pela diminuição da hemoglobina transportando oxigênio. Concomitantemente, com o aumento do trabalho cardíaco, com a hipóxia, esse paciente vai apresentar icterícia, pois o aumento da degradação da Hb aumenta o nível de bilirrubina e ela não consegue ser satisfatoriamente eliminada pela bile e nem conjugada à proteínas para ser eliminadas pela urina, então consequentemente o individuo se torna ictérico, anêmico, hipoxêmico e em alguns casos pode até morrer em função dessa reação. É comum também a ocorrência de febre, pois o macrófagos e monócitos vão começar a fagocitar as hemácias lisadas, e cada vez que esse macrófago fagocita inicialmente ele produz IL-1 que é uma citocina que tem relação com ativação do mecanismo da febre. Felizmente, hoje, essa reação é evitada fazendo o estudo de compatibilidade do sistema ABO e também utilizando a técnica de transfusão apenas de hemácias, quando você quer repor glóbulos vermelhos do individuo, com isso retira-se o plasma com eventuais anticorpos pré-formados que poderiam reagir. Inclusive um indivíduo que precisa receber várias transfusões sanguíneas recebe transfusões de hemácias lavadas, existe um processo em que ocorre centrifugação de hemácias, depois essas hemácias são passadas em soluções de soro fisiológico para remover o máximo de anticorpos presentes ali.
Eritroblastose fetal
A incompatibilidade se dá principalmente pelo fator Rh. Normalmente a incompatibilidade do sistema ABO é incompatível com a progressão da gestação pela gravidade da hemólise que pode ser determinada no feto. Na eritroblastose por incompatibilidade por fator Rh, temos uma mulher Rh -, que é homozigota recessiva, já que o fator Rh é um fator dominante, e essa mulher se relaciona com um homem Rh +, que pode ser heterozigoto ou pode ser homozigoto dominante. No caso dele ser homozigoto dominante, todos os filhos serão positivos, no caso de ser heterozigoto, os filhos podem ser positivos ou negativos, pelas leis da genética.
No caso de uma mãe Rh - gestando um filho Rh +, durante toda a gestação a barreira placentária impede que as circulações materna e fetal entrem em contato direto, de forma que durante todo o período gestacional a mãe não será sensibilizada pelo fator Rh + do feto. Entretanto, no momento do parto, a barreira placentária se desfaz e pode ocorrer um refluxo de sangue para a circulação materna com a chegada de algumas hemácias Rh+ fetais. Quando essas hemácias fetais sofrerem o processo de hemocaterese (que as hemácias sofrem após o envelhecimento) elas terão seus antígenos Rh apresentados no sistema imune da mãe, que vai iniciar a produção de anticorpos, inicialmente IgM anti-Rh, e vai desenvolver células de memória. Isso não terá nenhuma repercussão sobre o primeiro bebê, que já terá nascido. Mesmo que no término da gestação ocorra a passagem de uma hemácia fetal para a circulação materna, inicialmente a produção de anticorpos é da classe IgM e não passa pela placenta e os anticorpos também produzidos inicialmente são variados IgG1, 2, 3 ,4, sendo que a única que cruza a placenta é a IgG2. Então, mesmo que tenha ocorrido uma passagem, que é raro, de hemácias fetais para a circulação materna na primeira gestação, a repercussão sobre esse feto é mínima. 
Porém se essa mulher engravida novamente e tem um segundo bebê Rh+ essa mãe já possui alguns anticorpos IgG anti-Rh que vão cruzar a placenta e irão desencadear uma reação de hemólise com ativação do sistema complemento fetal, que vai ocasionar uma lesão cada vez maior da barreira placentária, e o processo se torna um ciclo vicioso, porque mais hemácias fetais cruzam a circulação materna, as células de memória serão ativadas, e a mãe começa a produzir mais anticorpos IgG. A consequência disso para o feto é uma anemia grave, com repercussão hemodinâmica importante, e inclusive sobrecarga do coração que tenta cada vez bater mais rápido para compensar a perda da viscosidade sanguínea e essa criança nasce com uma insuficiência cardíaca congestiva mais anemia aguda. A eritroblastose fetal ficou conhecida também como hidropsia fetal, porque o feto em função de uma ICC global, ele nasce com edema generalizado, com anasarca e junto com a anasarca o feto apresenta hepatomegalia, aumento de área cárdica, sintomas de hipóxia e anemia aguda. É um quadro que dependendo da gravidade pode ocasionar natimorto ou morre logo após o nascimento. 
A única solução para um quadro desse tipo, quando é identificado logo após o nascimento, é a realização de um processo de troca do sangue fetal que é conhecida com exosanguíneo transfusão, e quando isso acontece ainda em útero existe também a possibilidade de você fazer essa exosanguíneo transfusão na tentativa de remover da circulação fetal os anticorpos maternos que estão ocasionando a lise das hemácias. De toda forma a exosanguíneo transfusão tanto em útero quanto após o nascimento é um processo caro, trabalhoso, de risco, que implica quase sempre uma circulação extracorpórea, tal como tem na insuficiência cardíaca. E então temos que evitar esse processo a todo custo. 
Evita-se esse processo administrando para a mãe na primeira gestação uma imunoglobulina anti Rh, conhecida como Rhogan, que muitos chamam de vacina, mas não é, ela é um anticorpo pronto obtido por doadores humanos que tenham esse anticorpo Rh, é purificado, então você só tem a IgG anti Rh e administra para a mãe imediatamente após o parto, sendo máximo de demorapermitido é de 72 horas. Qual é o objetivo dessa administração com imunoglobulina? Destruir a hemácia fetal antes que ela sofra hemocaterese e consequentemente impedir que esse antígeno Rh seja apresentado ao sistema imune da mãe. Dessa forma, você evita que essa mãe seja sensibilizada e consequentemente se ela quiser ter um segundo filho ela poderá ter essa segunda gestação. Teoricamente falando ela poderia ter até uma terceira gestação, mas nesses casos recomenda-se que essa mulher evite mais de duas gestações, pois pode ocorrer alguma falha desse processo. 
Resposta a medicamentos
Algumas pessoas apresentam um receptor de membrana citoplasmática que permitem a ligação, por exemplo, da sulfa ou penicilina a essa hemácia. Esse receptor é uma proteína geneticamente determinada, que pode estar presentes em algumas pessoas e não em outras, e são chamadas proteínas ligadoras da penicilina, ou proteínas ligantes da sulfa. Que pode acontecer com o Bactrim e com a própria penicilina G. As penicilinas, as sulfas, em condições normais são haptenos, são antígenos incompletos, elas não causam reação. Então, uma pessoa que não tem esse receptor ligado a hemácias, ela não vai desenvolver reação alguma, pois a penicilina e a sulfa por si só não conseguem estimular o sistema imune. Mas, naquelas que apresentam essa proteína de superfície, a ligação do antibiótico vai torná-lo imunógeno, um antígeno completo. Aí quando aquela hemácia sofrer hemocaterese esse imunógeno passa a ser apresentado ao sistema imune e aí começa uma reação hemolítica, que se assemelha a eritroblastose fetal, o indivíduo produz anticorpos que se ligam ao imunógeno especifico da hemácia, essa hemácia vai sendo lisada, a pessoa vai apresentando anemia e todos os sintomas característicos da anemia. Normalmente quando acontece esse tipo de reação a pessoa não pode mais utilizar essa medicação, pelo risco de ter reações cada vez mais graves. 
Isso é geneticamente pré determinado, você tem na sua hemácia uma proteína ligante da penicilina, aí quando você tomou essa injeção de penicilina, que como molécula é um hapteno, mas que ao se ligar a essa proteína que esta na sua hemácia, ela se tornou um imunógeno. Aí quando a hemácia sofre hemocaterese no baço, esse imunógeno é apresentado para o sistema imune e ocorre a sensibilização, você vai produzir IgM, depois IgG e células de memória. Aí vamos supor que você tomou de novo a penicilina, aí essa reação vai acontecer. Pode também acontecer uma primeira reação com o primeiro contato, alguns antibióticos, dependendo do tipo de infecção, vai necessitar de um tratamento de 14 dias, 21 dias, ou até mais. Então, passado o período de sensibilização dos anticorpos, que é em torno de 7 a 10 dias,você já esta em condição de produzir anticorpos que vão levar a essa reação. 
Essa reação pode também ocorrer em plaquetas, neutrófilos, mas a hemácias são as principais. Um exemplo são as sulfas que causam plaquetopenia, trombocitopenia, que também ocorre através da reação do tipo II. 
Reação hipersensibilidade do tipo 3
É uma reação conhecida como reação por imunocomplexos, alguns autores não chegam a fazer diferenciação entre o tipo 2 e o tipo 3, pois as duas você tem imunocomplexo. A diferença é que no caso do tipo 2 o imunocomplexo está ligado a membrana plasmática da célula e na hipersensibilidade do tipo 3 tem imunocomplexos circulantes, que o protótipo padrão ficou conhecido como doença do soro. Esses imunocomplexos não estão ligados especificamente a nenhuma célula, diferente das reações do tipo 2, e tem também imunocomplexos localizados que podem estar, por exemplo, fixos ao endotélio vascular ou tecidos conjuntivos. No caso dos imunocomplexos localizados, essa reação é conhecida como reação de Arthur. Nessa reação o antígeno também pode variar, pode ser um medicamento, soro heterólogo, ou pode ser, por exemplo, um agente infeccioso como o S. pyogenes, o vírus da hepatite B, um Plasmodium malariae. O anticorpo mais importante envolvido no processo também é a IgG. O mecanismo efetor envolve também o mecanismo de ADCC com ativação do sistema complemento. O resultado, porém, é diferente, não é meramente lise celular, ele pode frequentemente gerar vasculite inflamatória pela ativação persistente do sistema complemento, e essa vasculite inflamatória podem afetar órgãos periféricos ricamente vascularizados como é o caso das sinóvias articulares, fígado, rim, pele e etc. E como exemplos dessa reação podemos citar a Doença do Soro, a Febre Reumática, o Lúpus Eritematoso Sistêmico, e aquela reação que ouvimos falar ao silicone de próteses mamarias, e até a anabolizantes de origem veterinária. 
Reação de Arthur
O antígeno é injetado por via intramuscular, via subcutânea e vai estimular uma resposta imune, por exemplo, um anabolizante veterinário ou silicone, e esse antígeno sensibiliza o sistema imune e produz os anticorpos contra aquela substância introduzida. Esses anticorpos se ligam posteriormente aos antígenos, chegando a partir de pequenos capilares sanguíneos e sendo extravasado para o meio extravascular e ai são formados os imunocomplexos. Esses imunocomplexos ativam o sistema o complemento, e nesse caso a ativação do sistema complemento, mesmo formando complexo de ataque a membrana, não teria nenhum papel aqui, pois esse MAC destrói células e nós estamos falando de uma substancia química, de uma molécula. Então neste caso a lesão não vai ser mediada pela MAC, e sim pela ligação de um dos componentes do complemento, que é o c3b, a receptores CR1 que temos na superfície de neutrófilos; a ligação desse complexo c3b ao CR1 vai induzir esse neutrófilo a liberar enzimas líticas ( o neutrófilo vai degranular) que podem levar lesão tecidual e em casos mais extremos pode levar a necrose. Por exemplo, nessas mulheres que recentemente utilizaram essas próteses que romperam, algumas não tiveram necrose, mas tiveram processo inflamatório crônico no local da prótese, pois quando ocorreu a ativação do sistema complemento teve também a liberação daqueles produtos de clivagem, que são anafilotoxinas, c3a, c5a, c4a, e esses produtos de clivagem degranulam mastócitos. Localmente tem liberação de histamina que provoca vasodilatação, extravasamento de liquido do espaço intra para o espaço extravascular, ocorrendo naquele local, edema, calor, rubor, que é o que muitas mulheres com próteses rompidas começaram a apresentar. Em casos mais extremos, e dependendo da quantidade de neutrófilos que liberam enzimas líticas, aí sim pode ter necrose. Então a Reação de Arthur é potencialmente perigosa em função dessa ativação do complemento e das células que vão ocasionar a liberação de enzimas líticas. 
Doença do Soro
Esse modelo foi observado quando começou a ser utilizado o soro heterólogo para o tratamento dos acidentes ofídicos ou mesmo da vacina do tétano. Como comentamos, o soro heterólogo é obtido em cavalos hiperimunizados, e a região Fc do anticorpo do cavalo é da espécie cavalo, diferente, portanto, da região Fc da imunoglobulina humana. Essa imunoglobulina do cavalo ao ser administrada no indivíduo tem seu componente Fc e seus componentes Fab, tal como a imunoglobulina humana. A região Fab vai cumprir a sua função, se liga ao veneno da cobra, ou na toxina produzida pelo tétano e vai impedir que essa pessoa desenvolva a doença. Porém, quando falamos de imunoglobulinas dizemos que uma imunoglobulina tem uma vida média de 21 dias, e a resposta imune, começa de 7 a 10 dias. Então de 7 a 10 dias, o indivíduo que recebeu a imunoglobulina do cavalo vai desenvolver um reconhecimento, uma resposta contra aquela região constante, o fragmento Fc, ai vamos ter um complexo imune gigantesco: tem a imunoglobulina do cavalo ligada a toxina do tétano, ou ao veneno da cobra pela região Fab, aí vem uma imunoglobulina humana que vai se ligar também pela sua região Fab a imunoglobulina do cavalo e forma-se um grande imunocomplexo. Dá pra imaginar que o peso molecular da imunoglobulina cavalo não é igual ao da humana, então, obviamentea região Fc da imunoglobulina não é igual, a do cavalo é maior. Essa imunoglobulina que está circulando nos vasos vai começar a agarrar em pequenos capilares desses órgãos, porque ela não consegue progredir e aí vai gerar um processo de inflamação vascular.
 Temos os imunocomplexos dentro do vaso sanguíneo, quando eles começam a se formar e acumular no vaso sanguineo, pode acontecer deles se depositarem nas membranas basais do endotélio pelo fragmento Fc, pois essas membranas basais de endotélio têm receptores para Fc. E aí forma a seguinte estrutura: imunocomplexo preso a membrana basal, vem um outro anticorpo e se liga ao antígeno que ficou exposto a luz vascular e depois vem um neutrófilo e se liga esse anticorpo e pode ocorrer também a liberação de enzimas líticas que lesam a parede do endotélio vascular, e também tem a lesão mediada pelo sistema complemento. E esse processo de lesão do endotélio vascular pelas enzimas de grânulos de neutrófilos e pelos componentes do sistema complemento chama-se vasculite. A vasculite é traduzida clinicamente como? O paciente vai ter atrite, pode ter envolvimento hepático, uma hepatite auto-imune, nefrite ou glomerulonefrite, lesões na pele, erupções cutâneas, pois inclusive a liberação daqueles componentes c3a, c4a, c5a do complemento liberam histamina e a pessoa vai ter urticária, vai se coçar e além disso vai ter febre também. Então esse processo de vasculite é que conhecemos como Doença do Soro. 
No gráfico percebemos o seguinte, primeiro você tem um individuo que injetou o soro, ele tem um nível de antígeno e um nível de complemento. Lá pelo 7°, 8° dia que ele começou a produzir anticorpos começaram a se formar imunocomplexos, que vão se depositando nas sinóvias, nas articulações, ocasionando lesões vasculares e produzindo os sintomas. Mais ou menos por volta de 20, 21 dias, quando aquela imunoglobulina do cavalo vai se desfazendo fisicamente, os sintomas vão desaparecendo. 
Pode acontecer em outras situações, como por exemplo, a glomerulonefrite pós streptocóccia naquele paciente que faz impetigo acontece a mesma coisa, ocorre a formação do imunocomplexo, que é formado entre o streptococcus e o anticorpo que vai causar lesão na membrana basal do glomérulo, e a pessoa tem glomerulonefrite. Pode acontecer na febre reumática, na hepatite. O lúpus eritematoso também é uma doença desse tipo, o antígeno no caso do lúpus eritematoso é o DNA, o anticorpo não reconhece seu próprio DNA e vai fazer o processo de vasculite e aí a pessoa apresenta artrite, nefrite, tem lesões cutâneas em asa de borboleta, pode ter hepatite lúpica. 
Nas doenças auto-imunes algumas delas são conhecidas como doenças do colágeno, porque o indivíduo pode produzir anticorpos contra o colágeno, contra proteínas da MEC, por uma falha no processo de discriminação do próprio do não próprio, e acontece o mesmo processo, os anticorpos vão ser extravasados, vão se ligar a proteínas, que são antígenos da matriz do colágeno, ocorre recrutamento e ativação das células inflamatórias, participação de enzimas liberadas pelos fagócitos e a lesão tecidual. Um exemplo desse tipo de reação pode ser a artrite reumatóide. 
Reação de hipersensibilidade do tipo 4
É uma reação conhecida como reação de hipersensibilidade tardia, ou também chamada de hipersensibilidade celular. Nessa reação normalmente, o antígeno é intracelular, então ele está no interior de macrófagos e esse antígeno por alguma razão não consegue ser eliminado, processado, imunologicamente. Esses antígenos podem ser microorganismos (como micobactérias), materiais inabsorvíveis (metais: zinco, cobre, níquel), fios cirúrgicos (fios de aço utilizados em cirurgias cardíacas e ortopédicas), pinos, parafusos e podem ser também substancias químicas (cosméticos de modo geral, látex) e várias outras substâncias. Essa reação do tipo 4 não envolve anticorpos, diferentemente da reação do tipo 1, e por isso não podemos dizer que essa reação do tipo 4 é uma reação alérgica, pois, não só, não temos participação do IgE como também não temos a participação de nenhum outro anticorpo. O mecanismo efetor envolvido é a formação do granuloma e o resultado disso pode levar ao chamado eczema de contato ou necrose caseosa, em ambas as situações vai ocorrer lesões de células e tecidos. E temos como exemplos a tuberculose e a dermatite de contato. 
A reação do tipo 4 envolve tanto a imunidade inata quanto a imunidade celular, adquirida, enquanto nas outras reações a imunidade adquirida é que está envolvida no processo. Na 1ª fase, que seria fase de sensibilização, tem um macrófago com um microorganismo intracelular em seu citoplasma, pode ser, por exemplo, o bacilo da tuberculose. Nós estudamos que o bacilo da tuberculose tem uma parede celular que é constituída de ácidos micólicos que impede o processo da digestão lisossômica. Então como ele vai ser apresentado aos linfócitos? Eventualmente, esse processo de apresentação dependeria daquela via de citocinas em que o macrófago ao fagocitar, produziria IL-12 que atuaria sobre células NK e linfócitos TCD8 ainda não efetores, que por sua vez produziria IFN gama, que ativaria as vias do oxido nítrico e aí o macrófago conseguiria matar, digerir e a apresentar o bacilo ao linfócito T helper. Se isso funcionar bem essa reação de hipersensibilidade não vai progredir, mas em uma pessoa que geneticamente não tem uma boa capacidade de produzir IFN gama, mesmo que ela consiga eventualmente digerir e apresentar um ou outro bacilo, ela dependeria de uma produção maior para que ela conseguisse eliminar esse bacilo. Se isso não acontecer ai é que vem a formação do granuloma. 
Os bacilos continuam se multiplicando dentro dos macrófagos, e esses macrófagos na tentativa de destruírem aqueles bacilos que estão ali começam a se fundirem, formando as chamadas células multinucleadas gigantes ou células epitelióides, ou ainda células gigantes de corpo estranho e à medida que elas vão se formando pela fusão celular, mais citocinas vão sendo produzidas como a IL-12 e principalmente TNF que começa a atrair mais macrófagos e linfócitos para o local, na tentativa de circunscrever, de delimitar aquele processo, e isso constitui o chamado granuloma. Só que naquele indivíduo que tem uma produção deficiente de citocinas ou que tem uma carga bacteriana muito grande, esse bacilo vai continuar se multiplicando e a multiplicação dele vai acabar por ocasionar a morte dessas células gigantes, ocasionando a chamada necrose caseosa que vai destruir, por exemplo, o parênquima pulmonar. E esse material necrótico que contém restos de células, capilares, sangue, muitas vezes pode ser drenado via brônquio caracterizando aquele famoso escarro hemoptóico do tuberculoso, que é quando começa a expectorar, tossir, pus com sangue e em alguns casos pode inclusive escarrar sangue puro, tem também casos em que ocorre vômica e o indivíduo morre por ruptura de uma arteríola de maior calibre, de hemorragia do trato respiratório. Então esse granuloma é um ciclo vicioso de uma imunidade que em condições normais teria condições de destruir o bacilo, mas quando os mecanismos de ativação vão sendo perpetuado isso implica em um dano ao próprio indivíduo. 
Pode acontecer nesse mesmo granuloma, materiais que não podem ser digeridos, como por exemplos os brincos de níquel, cobre, zinco e por serem metais não nobres normalmente pelo atrito com a pele os íons vão sendo liberados na pele. Esses metais são elementos químicos de baixo peso molecular, eles são haptenos, mas com o atrito eles acabam por ligar a proteínas da pele e tornam-se, de haptenos a imunógenos. As células dendríticas nesse caso é que vão cumprir o papel de capturar esses imunógenos e apresentar o sistema imunológico. Então começa a se formar um granuloma, só que neste caso esse granuloma leva processo de descamação, coceira na pele e se remover o agente causal o processo some. Esse processo não tem cura, quando ocorrer uma nova exposição o processo começa de novo, e não adianta o tratamento com o alergista,pois não há envolvimento de anticorpos. O que pode fazer é tentar melhorar esse processo com uso corticóide. 
A reação do tipo 4 envolve a imunidade inata e a imunidade adquirida e mostrando a diversidade de microorganismos que podem ocasionar essa mesma reação, além da tuberculose, tem a Brucella, a Lieterea, os fungos, por exemplo a Candida, o Pneumocystis, tem a Leishmania. Todo processo que gera inflamação granulomatosa, está envolvida com esse mecanismo de reação de hipersensibilidade, e aí os antígenos de contato são os mais diversos possíveis. Essa reação é a reação onde acontece um ciclo vicioso, pois o antígeno não consegue ser degrado pelo sistema imunológico.