Imunologia P1

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Imunologia Veterinária – Professoras Graça e Lucia 
Matéria completa - P1
Aula 1 - INTRODUÇÃO E ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA IMUNE – 1
Imunologia: ciência que estuda os mecanismos de defesa do hospedeiro contra agentes infecciosos, as alterações de funcionamento e a manutenção da homeostasia do sistema imune.
A Imunidade se divide em dois grandes grupos: imunidade natural (ou inata) e imunidade adquirida (ou adaptativa).
A imunidade natural é aquela que nasce com o indivíduo. Compreende inicialmente as barreiras químicas (lágrima, suor, muco) e físicas (pele, mucosa) do corpo, que são importantes para impedir a invasão de microrganismos. Caso essa invasão aconteça, a primeira resposta imune contra esses agentes é feita através das células da imunidade inata: células fagocíticas (fagócitos), que são capazes de reconhecer, e por fagocitose, ingerir e destruir esses microrganismos, e também por moléculas do sistema complemento e proteínas de fase aguda, que fazem a resposta inflamatória. Esse primeiro combate é feito nas primeiras horas, é uma resposta imediata a invasão.
Porém muitas vezes, os microrganismos não são totalmente destruídos e precisam ser eliminados por uma resposta mais eficiente e direcionada para o tipo de microrganismos que está causando aquela invasão.
A imunidade adaptativa é feita pelos linfócitos. Essas células precisam ser ativadas para atuarem, precisam que os antígenos sejam apresentados, tem que proliferar, gerar células efetoras, que vão produzir, no caso dos linfócitos B: anticorpos, e no caso dos linfócitos T: citocinas, capazes de gerar outras células para matar esses microrganismos. A imunidade adquirida demora mais tempo para ser gerada, demora dias e, ao contrário da imunidade natural, possui memória imunológica.
A resposta adquirida se divide em: reposta imune humoral e resposta imune celular.
Resposta imune humoral:
Mediada principalmente por anticorpos (diluídos nos líquidos corporais – “humores”), que são produzidos por linfócitos B;
Reconhece os antígenos pelos anticorpos;
Capazes de neutralizar a infectividade dos microrganismos e fazer a preparação para serem eliminados;
Microrganismos extracelulares e toxinas são os alvos.
Resposta imune celular:
Mediada diretamente pela ação das células do sistema imune, como os linfócitos T;
Reconhecimento do antígeno pelos receptores de células T (TCR);
Destruição do microrganismo intracelular ou da célula infectada;
Vírus e bactérias intracelulares são os alvos.
Hematopoiese das células que compõem o sistema imune
Começam na medula óssea através de uma célula tronco que da origem a dois precursores: progenitor mieloide comum e progenitor linfoide comum.
Células oriundas do progenitor mieloide comum: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, mastócitos, plaquetas, eritrócitos, monócitos. (todas da imunidade inata)
Células oriundas do progenitor linfoide comum: linfócitos T, linfócitos B e células NK. (esta pertence a imunidade inata)
Algumas células do sistema imune:
Citocinas: São proteínas regulatórias de baixo peso molecular ou glicoproteínas secretadas por diversas células do sistema imunológico (também chamadas interleucinas- IL). / São pequenas proteínas que servem para fazer a comunicação entre as células, se ligam a receptores celulares de outras células e a partir dessa ligação ativam um comando.
Quimiocinas: são citocinas que afetam a quimiotaxia, movimento e o comportamento de leucócitos. Se ligam a receptores celulares direcionando as células pro ponto exato onde está ocorrendo a infecção. 
Anticorpos: são glicoproteínas secretada por Células Plasmáticas após a ativação dos Linfócitos B.
Células dendríticas: são uma das principais ligadoras entre a resposta imune inata e a adquirida. É capaz de coletar antígenos, fagocitando-os, sair dos tecidos e ir para os vasos linfáticos, chegando a regiões de respostas de ativações de linfócitos (ex: linfonodos), ativando células T. (Macrófagos e linfócitos B também são células apresentadoras de antígenos).
Os órgãos linfóides são divididos em: 
Primários ou Centrais: locais de produção e maturação das células linfoides.
Linfócito T – Timo
Linfócito B – Medula Óssea (mamíferos não ruminantes), 
 Bursa de Fabrícius (aves), 
 Placas de Peyer do íleo (ruminantes), 
 Parte cefálica dos rins (peixes) 
 Baço (répteis) 
 Apêndice e tecidos associados ao intestino (coelhos).
Secundários ou Periféricos: locais onde ocorre a ativação dos linfócitos, da resposta imune adaptativa. Exemplos: baço, linfonodos, tonsilas, tecidos linfóides associados nos TGI, Trato Respiratório, TGU etc. 
Timo: Nos mamíferos se coloca sobre o coração, é um órgão bilobado. Se organiza em lóbulos, possui região cortical (altamente densa com células T imaturas - timócitos) e medular (com linfócitos maduros). Tem o auge do seu funcionamento durante a puberdade, época em que atinge seu tamanho máximo. Depois disso, sofre involução e seu tecido funcional é preenchido por tecido adiposo, mas não desaparece. É responsável pela maturação das células T.
Bursa de Fabricius: assim como o timo, também involui com a maturação sexual do indivíduo. É responsável pela maturação dos linfócitos B.
Baço: fundamental na resposta a antígenos presentes no sangue.
Linfonodos: órgãos linfoides localizados nos pontos de convergência dos vasos linfáticos do sistema linfático, são muito importantes na captura de antígenos que venham da mucosa ou da pele. 
Placas de Peyer – tecido linfoide associado à mucosa. As placas de Peyer do íleo são órgãos linfoides primários para ruminantes (e secundários para o restante dos animais), mas as placas de Peyer do jejuno servem como órgãos linfoides secundários. Dão uma resposta imune contra antígenos que entram pela mucosa, capturadas pelas células M (células fagocíticas) que transportam esses microrganismos para a lâmina própria que é rica em células linfoides. 
Tonsilas Palatinas: estruturas presentes lateralmente junto a base da língua (amídalas).
Recirculação dos linfócitos
Antígenos invasores chegam ao Linfonodo a partir de vasos linfáticos.
Os Linfócitos e a linfa entram no sistema circulatório através do ducto torácico.
Linfócitos virgens penetram no linfonodo a partir de vasos sanguíneos.
Nos suínos: os linfócitos presentes no paracórtex do linfonodo saem pela veia eferente e já alcançam a corrente sanguínea, não passam pelo ducto eferente. 
Níveis de Resposta Imunológica
Imunidade Inata (imediata 0-4 horas):
Infecção;
Reconhecimento por efetores inespecíficos, pré-formados e amplamente específicos;
Remoção do agente infeccioso. 
Resposta Imune Precocemente induzida (precoce de 4-96 horas):
Infecção;
Reconhecimento de moléculas-padrão associadas a microrganismos;
Inflamação, recrutamento e ativação de células efetoras;
Remoção do agente infeccioso.
Resposta Imune Adaptativa (Tardia mais de 96 horas):
Infecção
Transporte dos Antígenos para órgãos linfoides
Reconhecimento por células T e B virgens
Expansão clonal e diferenciação para células efetoras
Remoção do agente infeccioso.
Aula 2 - MOLÉCULAS E RECEPTORES ENVOLVIDOS NA RESPOSTA IMUNE – 22/08/2017
O que é preciso para que um microrganismo seja reconhecido pelo sistema imune?
Precisa que o agente tenha moléculas capazes de serem reconhecidas pelas moléculas ou células do Sistema Imune. 
- Essa molécula, na maioria das vezes, precisa ser estranha, demonstrar que não faz parte do nosso sistema, não faz parte dos nossos antígenos. Bactérias, fungos, vírus, e outros microrganismos possuem antígenos próprios que não estão presentes nas nossas células, o que possibilita na grande maioria das vezes que o sistema imunológico reconheça esses microrganismos, se ligue a eles e causem sua destruição. 
Além de microrganismos, outras substâncias podem ser reconhecidas, por exemplo, algumas pessoas tem uma sensibilidade a produzir anticorposcontra substâncias inertes, chamadas de alérgenos e alergenos. Então, uma substância como mofo, pólen ou o produto de alguma planta é reconhecida por aquele individuo que tem aquela característica alérgica, e ele responde de uma forma efetiva gerando uma resposta imunológica contra aquele antígeno, que muitas vezes é danosa ao seu organismo, causando sinais e sintomas.
Nosso sistema imunológico também tem a capacidade de se voltar contra os próprios antígenos (principalmente proteínas, ácidos nucleicos e glicolipídios) devido a uma falha na maturação das células da imunidade adaptativa, os linfócitos. 
Então, uma resposta imunológica pode ser gerada não só por microrganismos, mas também por moléculas (chamadas alergenos) e ate mesmo por antígenos próprios presentes nas nossas células, que num momento de desregulação do sistema imunológico podem levar a uma doença autoimune.
Esse reconhecimento é feito de forma diferente pela Imunidade Inata e pela Imunidade Adaptativa. 
Mecanismos de reconhecimento e ativação do sistema imunológico:
Na Imunidade Inata:
- PAMPs (Padrões Moleculares Associados à Patógenos): moléculas altamente conservadas encontradas em muitos microrganismos diferentes, que são reconhecidas por receptores chamados PRRS (Receptores que reconhecem padrões). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização – inflamação e outras respostas imunes inatas. A partir desse reconhecimento, gera uma resposta inata, uma resposta inflamatória. Ex: a manose presente na superfície de bactérias e fungos que são reconhecidas através de receptores chamados PRRs.
Na Imunidade Adquirida:
- Antígenos: moléculas que interagem com os Receptores de células B (BCR) ou células T (TCR), quando associados as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização – ativação da resposta imune (adquirida). 
No caso dos linfócitos T, eles não reconhecem antígenos livres, eles só reconhecem antígenos processados. Então tem que ter uma célula que processe, fagocite esse antígeno em proteínas, em pequenas estruturas para poder ser apresentado aos linfócitos T. 
	Enquanto a Imunidade Inata reconhece um número limitado de moléculas únicas em micróbios, a Imunidade Adaptativa é capaz de reconhecer uma grande variedade de substâncias externas, sendo ou não produtos microbianos. 
A Imunidade Inata reconhecem produtos microbianos essenciais para a sobrevivência do micróbio, enquanto a Imunidade Adaptativa reconhecem Antígenos que podem ser perdidos ou mutados, possibilitando sua evasão. (Durante o processo infeccioso esse microrganismo pode mutar, alterando esse antígeno e ai a resposta imunológica inicialmente gerada pra aquele antígeno, pra aquele determinante, já não vai mais ser útil e assim ele consegue evadir da resposta adaptativa.)
A Imunidade Inata reconhece não só antígenos externos, como também moléculas endógenas (internas) que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas (por necrose) → (DAMPs: padrões moleculares associados ao dano). 
A Imunidade Inata utiliza diversos tipos de receptores celulares presentes em diferentes localizações nas células (os PRRS podem estar na superfície da célula, dentro da célula ancorados em membranas endossomais, ou mesmo livres no citoplasma da célula – TLRs, NLRs, RLRs, CDSs, CLRs... ) e moléculas solúveis no sangue ou secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs.	
PRRs solúveis: são receptores solúveis presentes no plasma, podem se ligar a molécula e depois se ligar a uma célula fagocítica, fazendo uma facilitação da adesão dessas moléculas ao fagócito e facilitando o processo de destruição através da fagocitose, por exemplo.
Receptores de reconhecimento padrão (PRRs) e sensores da Imunidade Inata 
Muitos tipos celulares expressam PRRs (não só células da imunidade inata, também são vistos em linfócitos B) e participam da Imunidade Inata: Fagócitos e células dendríticas expõem uma grande variedade e número desses receptores. Isso credencia os fagócitos a reconhecerem e matarem os invasores e células danificadas e as células dendríticas de interagir com o micróbio para induzir uma resposta inflamatória e subsequentemente, a resposta adaptativa. 
(Fagócitos e células dendríticas que vão apresentar antígenos pro linfócitos T tem que ter esses PRRs pra reconhecer os microrganismos e iniciar toda a resposta imune)
Receptores Tipo-Toll (TLRs) 
Foram inicialmente observados em moscas, onde a protegia da infecção fúngica. Família de receptores da imunidade inata, evolutivamente conservados, de reconhecimento expressos em muitos tipos celulares que reconhecem uma variedade de micróbios, como também moléculas expressas ou liberadas por stress ou células mortas. 
Além dos TLRs existem uma série de sensores de infecção Microbiana no citoplasma (NLR, RLR, CDS)
- São capazes de proteger contra uma série de microrganismos. Podem estar na membrana plasmática, na membrana endossomal, em células dendríticas, nos fagócitos e células B, celulas endoteliais e muitos outros tipos celulares. 
Localização celular dos PRRs da Imunidade Inata:
Os TLRs podem estar presentes na membrana plasmática da célula ou dentro do citoplasma, na membrana endossomal. Outros sensores que não são TLRs, estão dispersos no citoplasma da célula, são NLR, RLR e CDS.
- Por exemplo, esses que estão no citosol vão reconhecer microrganismos que penetram e ficam no citosol, como o vírus. Existem vários padrões dessas moléculas virais que eles reconhecem, como DNA viral e RNA viral. Como também existem bactérias que são capazes de sobreviver no citoplasma da célula, e esses sensores vão se ligar e denunciar esse microrganismo e começar a gerar uma resposta contra ela. Dentro desses endossomos, os TLRs estão voltados contra DNA e RNA viral e bacteriano, então uma bactéria que esteja dentro de um endossomo, ela pode ser detectada e começar uma resposta imunológica a partir daí contra esses PAMPs.
Estrutura, localização e especificidade de alguns TLRs
- TLR é uma estrutura que tem um domínio extracelular formado por moléculas repetidas ricas em leucina. E no citoplasma da célula tem um domínio citoplasmático (ou intracelular), chamado de domínio TIR.
Os TLRs de superfície celular (TLR1, 2, 4, 5, 6 e 11) reconhecem principalmente proteínas, lipoproteínas e lipopolissacarídeos bacterianos e fúngicos. Os TLRs intracelulares (TLR3, 7, 8, 9 e 10), por outro lado, reconhecem ácidos nucleicos virais e bacterianos. 
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de diversas vias de sinalização celular, com produção de fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes, cujos produtos são importantes para a resposta inflamatória e antiviral. 
Reconhecimento de Antígenos pela Imunidade Adaptativa
Antígeno é toda molécula capaz de ser reconhecida por um receptor de imunoglobulinas das células B ou por receptores das células T (quando associados ao MHC). Mas nem toda molécula estranha é capaz de gerar uma resposta imune, são os haptenos.
Epítopo é um local no antígeno que é reconhecido pelo receptor imune, sendo chamado também de determinante antigênico. 
Como o receptor imune não reconhece a molécula inteira, por isso o antígeno pode se mutar. Uma vez mutado, o organismo perde muitos anticorpos gerados a partir da ativação da respota imune humoral, que deixam de ser úteis, sendo necessária uma nova resposta a cada mutação.
O sistema imune adaptativo reconhece esses epítopos presente nos antígenos.
A Resposta Imune Humoral reconhece epítopos lineares e conformacionais (ou descontínuos) presentes em antígenos solúveis de diversas naturezas químicas: peptídeos, açúcares, lipídios, ácido nucleicos. 
Receptor da Célula BCR e Anticorpo
As moléculas de reconhecimento de antígenos das células B são as imunoglobulinas (Ig). As imunoglobulinas (IgM e IgD) ligadas à membrana das células B atuam como receptores celulares para antígenose são chamadas de receptores de células B (BCR).
(Imunoglobulina é uma grande família de glicoproteínas, das quais os anticorpos fazem parte. Quando estas são secretadas nós chamamos de anticorpos.)
As moléculas de anticorpos possuem a forma da letra Y. A base do Y, formada pelas cadeias pesadas pareadas está ligada à superfície do linfócito B. Os braços do Y, formados pelas cadeias leves e pesadas pareadas é a porção de reconhecimento do epítopo.
Os sítios de ligação ao antígeno são formados pelas fendas entre as cadeias leves e as pesadas. Dessa forma, cada BCR tem dois sítios idênticos de ligação ao antígeno.
Associadas ao BCR temos duas cadeias peptídicas, chamadas de Igα e Igβ, responsáveis por fazer a sinalização celular, avisando do reconhecimento e ligação ao antígeno.
A partir da ligação a um antígeno, o receptor BCR sofre uma mudança estrutural, ativando a Igα e a Igβ, gerando uma sinalização celular que da início a ativação do linfócito B que vai culminar na produção de anticorpos, que podem ser de várias classes para fazer a defesa do organismo. 
Cada clone de célula B (LB) tem BCR de uma única especificidade. Quando ativado gera células plasmáticas produtores de anticorpos que são específicos para o epítopo reconhecido. Durante uma resposta imune, vários clones de LB são ativados gerando uma resposta policlonal.
Cada clone de um linfócito B tem vários BCR’s na sua superfície, e todos eles tem mesma especificidade. Um outro clone vai ter uma outra especificidade, e assim sucessivamente. 
Monoclonal: único clone de célula produtora de anticorpo → possui sítios de ligação ao antígeno idênticos. 
Policlonal: múltiplos clones de células produtoras de anticorpos → possuem diversas especificidades antigênicas.
 
A Resposta Imune celular reconhece apenas epítopos lineares a partir de proteínas degradadas e apresentadas por células apresentadoras de Antígenos. 
Receptor da Célula T (TCR)
O complexo do receptor da célula T é composto por proteínas que reconhecem o antígeno (variantes) e proteínas invariantes sinalizadoras. Um epítopo de célula T é um fragmento peptídico do antígeno, que se liga ao MHC e é reconhecido pelo TCR-específico. As células B podem reconhecer os dois tipos de epítopos, já a célula T reconhece apenas os epítopos lineares.
O receptor TCR é também uma imunoglobulina, mas não tem o formato de anticorpo. Assim como acontece com os linfócitos B, cada célula T também tem receptores pra mesma especificidade. Para que haja sinalização celular, as cadeias CD3 do complexo participem do processo juntamente com o TCR. 
Apresentação do Antígeno:
Pode ser feita por células dendríticas, macrófagos ou linfócitos B.
Tudo começa pelo reconhecimento do antígeno pelas células apresentadoras. Após isso, há uma fragmentação intracelular do antígeno visando obter o epítopo que será apresentado. Com o epítopo separado do resto dos fragmentos peptídicos antigênicos, ele será ligado à uma molécula do MHC que será posteriormente reconhecido por moléculas do receptor TCR das células T, dando continuidade a resposta imune.
Ativação do Linfócito T
O reconhecimento do antígeno através de uma célula apresentadora vai gerar ativação, proliferação e expansão clonal dos linfócitos CD4 e CD8. A partir disso vai haver uma diferenciação em células efetoras e células de memória. 
Fases da Resposta Imune Adaptativa
A resposta inata é rápida com no máximo 24 horas enquanto que a adaptativa requer um tempo mais longo, sendo necessários dias para que uma resposta primária aconteça.
Se inicia pelo reconhecimento dos antígenos, por volta de 7 dias acontece a ativação dos linfócitos e sua posterior expansão clonal e diferenciação. Em torno do 10º dia começa a haver a possibilidade de eliminação dos antígenos através da produção de anticorpos ou células efetoras. Depois da eliminação tem uma contração, onde as células que estavam ativadas sofrem apoptose, e o sistema volta ao normal com células de memória sobreviventes.
Características da resposta Imune Adaptativa
Especificidade
Expansão clonal
Memoria
Contração e homeostasia
Resposta primária lenta (primeiro contato com aquele antígeno)
Resposta secundária é mais rápida por causa das células de memória.
Todo antígeno é capaz de provocar uma resposta imune?
Antígeno é aquela molécula reconhecida pelo receptor imune da resposta adaptativa, mas isso não significa que esse reconhecimento vai causar uma resposta imune. Imunógeno se refere a todo antígeno capaz de induzir uma resposta celular ou humoral.
Fatores que influenciam na imunogenecidade de uma molécula:
Tamanho
Dose: intermediária
Via de administração
Composição
Forma
Semelhança com proteínas próprias
Adjuvantes
Interação com MHC do individuo
Haptenos – são moléculas proteicas pequenas incapazes de induzir uma resposta imune. Anticorpos podem ser produzidos contra esse hapteno, se esta molécula estiver ligada covalentemente a uma proteína carreadora.
Aula 3 - IMUNIDADE INATA: SISTEMA COMPLEMENTO – 29/08/2017
Imunidade Inata – nasce com a gente que é composta por barreiras físico químicas (pele, substancias como enzimas, saliva, sucos gástricos) , células (fagócitos, granulocitos , mastócitos) e moléculas.
Sistema Complemento – complementava a atividade dos anticorpos.
Anticorpo – moléculas proteicas produzidas(proteínas) pelos linfócitos B, célula da imunidade adaptativa. 
Soro – plasma (fase liquida - proteínas) + células (fase celular – hemácias e leucocitos) . Ou seja é o plasma sem as proteínas da coagulação. 
Plasma – é fase liquida do sangue com todas suas proteínas (séricas, plasmáticas... )
Quando você tira o sangue na presença de anticoagulante tem célula e plasma.
Quando você tira sangue na ausência de anticoagulante , o sangue vai coagular , e se tem o coagulo só se tem o soro. 
Um pesquisador pegou uma bactéria colocou na presença de um soro imune, que continha anticorpos contra essa bactéria. E quando ele foi avaliar a via dessa bactéria ele viu que essa bactéria estava morta.
Depois ele fez um outro experimento com a mesma bactéria colocou um soro imune, que tinha sido aquecido, ele foi avaliar a viabilidade da bactéria e ela estava viva, mesmo encubada com soro que tinha anticorpos contra ela.
Quando ele foi avaliar a presença de anticorpos no soro , eles estavam la, com capacidade de ligar-se a bactéria. Mas porque a bactéria não morreu com esse soro?
R. Por causa da temperada, que desnaturou as outras proteínas que estava no soro.
Anticorpo não mata, ele neutraliza. Ele se liga ao patógeno e impede dessa forma que o patógeno infecte a célula. 
Essas Proteínas do soro são termolaveis – sensíveis a temperatura.
Essas proteínas complementam as ações do anticorpos, e são produzidas por pátocitos.
Nomenclatura do sistema complemento:
Tem a letra C + um numero 
C1, C2, C3, C4 , C5 .... até a C9
 
Essa ordem numérica não é a ordem de ativação!
A C1 concidentemente é a primeira proteína ativada de uma das vias, mas a C2 não é a segunda proteína ativada, nem a C3...
Não tem haver com a ordem de ativação, mas sim de descoberta .
Algumas proteínas desse sistema recebem letras ( P , V, I) .
Outras tem C + o numero.
Essas proteínas atuam em cascata ( são clivadas por uma determinada enzima que vai gerar fragmentos que vai ser usado no próximo passo da cascata) E no momento que esse fragmento proteico é clivado ele gera fragmentos e esses fragmentos recebe uma letra.
Por exemplo : O C3 foi clivado por uma enzima de C3 convertase , foi gerado dois fragmentos de c3 quando ele foi clivado, uma fragmento maior (b) e um fragmento menor (a) *( em alguns livros vai se ver o C2 é clivado em dois fragmentos, fragmento maior (a) e fragmento menor (b) )*
A maioria das enzimas que estão no nosso soro, elas estão inativas. Elas são ativadas pelas clivagem proteolítica que remove o fragmento inibidor expondo o sitio ativo da molécula. 
Como esse sistema é ativado?
3 vias de ativação : 
Via clássica
Viaalternativa
Via lectinica
As três vias são ativadas de forma diferente, mas as 3 vias vão convergir para a formação da enzima C3 convertase.
Elas se iniciam de forma diferente
Via clássica: depende de anticorpo, para que essa via seja ativada, é necessário a ligação de anticorpo a superfície do patógeno. Quando entra em contato com o patógeno, produz anticorpos contra aquele patógeno, esses anticorpos se ligam a superfície do patógeno e ao se ligar ocorre a ativação do sistema complemento pela via clássica.
O anticorpo se liga ao antígeno e isso promove a ativação do primeiro componente dessa via o C1 ( formado por 3 proteina C1q, C1r E C1s) é ativado, o segundo componete é o C4 e o terceiro componente é o C2. 
Via alternativa: depende da ligação do componente C3 a superfície de patógenos . Ela começa no momento que a molécula C3 do sistema complemento se liga a superfície do patógeno. Esse C3 interage com duas outras proteínas que é a proteína B e proteína D, que vai formar a formação da C3 convertase.
Via Lectinica: proteína que reconhece açúcar. Vai depender do reconhecimento de um açúcar especifico presente na superficie do patógeno. A grande maioria dos patógenos eles tem uma manose exposto na sua superficie celular , nos humanos os resíduos de manose eles estão recobertos de açúcares como acido ciadrico etc...
Essa via é ativada por uma proteína chamada MBL (lectina que liga manose / proteína que reconhece manose). Se o patógeno tem manose na sua superfície, vai ser reconhecido por essa proteína que também é formado, esta associado as duas outras enzimas chamadas de MASP-1 e MASP-2 que vai clivar o próximo componente da cascata que é o C4 que vai clivar o próximo componente da cascata que é o C2.
Então tem um inicio diferente, mas depois a castata é muito parecida com a cascata da via clássica. A via clássica que depende de anticorpo e atividade de C1, e a via lectinica depende de manose e atividade de MBL associada a MASP-1 E MASP-2. 
As duas vias tem como componentes C4 E C2 que vão formar a o C3 convertase.
São três vias que podem estar acontecendo ao mesmo tempo, não é necessário uma via começar para outra acontecer. 
Como cada uma das vias é ativada e como essa ativação acontece:
A clivagem expõe uma ligação tioester ativa que tem que reagir rapidamente com a superficie do patógeno. Se essa reação não acontecer rápida esse ligação de tioester é hidrolisada , ou seja agua entra e esse composto se torna inativo e não consegue mais agir com a superficie do patógeno. 
No momento que ele é clivado, são formados dois fragmentos um maior (C4b) e um fragmento menor (C4a) . O fragmento maior vai interagir coma superfície do patógeno. E o fragmento menor vai ficar no fluido e tem outra função.Todos os componentes do sistema complemento são dessa forma INATIVA, e dentro dessa cascata proteolítica eles são clivados e são gerados dois fragmentos, um fragmento maior que tem que reagir rápido com a superficie celular e o fragmento menor que ficar no meio.
Como que começa a via de ativação clássica?
Ela depende da ligação antígeno-anticorpo , para que o primeiro componente dessa via entre e seja ativado ele precisa de pelo ou menos duas moléculas de anticorpo próximo. O primeiro componente da via clássica é um complexo que é formado por uma proteína chamada C1q e duas outras proteases chamadas de C1r e C1s. A proteína C1q tem uma região de colágeno e regiões globulares que são as regiões que vao interagir com as moléculas de anti corpo. Para que essa primeira proteína seja ativada ela precisa interagir com suas regiões FC (fragmento cristalizado) da imunoglobulina.
Quando um anticorpo liga a superfície do patógeno ele expõe regiões FC da sua molécula. E a molécula C1 precisa ter pelo ou menos duas moléculas ao mesmo tempo e sofra uma mudança conformacional ativando o sitio C1r e C1s.
Igg – isotipos de anticorpos que se tem no soro, o anticorpo mais abundante no soro.
Igm – Imunoglobulina = anticorpo 
São dois tipos de anticorpos que são produzidos que tem função diferente na resposta imune.
A Igg é um monômero , ou seja ela é secretada na forma de uma única molécula. E a Igm é uma pentâmero, ela é secretada na forma pentamerica.
Qual dessas imunoglobulinas (IgM ou IgG) é o melhor ativador do sistema complemento pela via clássica ?
IgM , porque no momento que ela liga, ela expõe 5 regioes FC e são necessárias 2 para ativar o primeiro componente .
C4 é o próximo componente a ser ativado nessa via. Vai ser clivado por C1s e vai gerar dois fragmentos C4a fragmento menor e o C4b que é o fragmento maior que interage com a superfície desse patógeno.
C2 é ativado. O C1 ativa tanto C4 quando C2. É clivado por C1s em dois fragmentos C2a e C2b que se associa ao C4b , ele não se liga a superfície.
Esse conjunto C4b e C2b , é a enzima C3 convertase, sua função é converter C3, ou seja ativar C3. 
C3 é o componente mais abundante no soro. Uma única molécula C3 convertase pode ativar ate mil moléculas C3.
Então C3 vai ser clivado por C3 convertase por dois fragmento C3b (maior) e C3a(menor). C3b como ele é o mais abundante no soro, são gerados vários fragmentos C3b, e ele expõe a ligação antioester, se liga rapidamente a superficie das celulas, do patógeno. E alguns se associam ao própria C3 convertase.
Quando se tem a associação do C3b a C3 convertase a gente tem o complexo formado por C4b C2b e C3b que é chamado de C5 convertase. Que cliva C5 em dois fragmento C5a e C5b. A partir dai se tem a ativação os componentes tardios dessa via. Se tem o inicio do complexo de ataque a membrana (MAC). Que vai levar a lise do patógeno.
Via Lectinica
É formada através de uma proteína que é capaz de reconhecer acuçar. Ela tem uma estrutura (MBL) de colágeno e regiões de lectina. Se diz que essas moléculas são colectinas porque elas tem uma estrutura de colágeno e regiões globulares de reconhece açúcar no caso manose. E associado a essa MBL tem duas protease que são MASP-1 E MASP-2. Um outro conjunto de moléculas que também faz parte dessa via lectinica , que são as ficolinas que também são chamadas de colectinas essa molécula tem estrutura semelhante ao fibrinogênio e regiões globulares que reconhece açúcares acetilados presente em patógenos.
E associados a essas moléculas também estão associados o MASP-1 E MASP-2. 
Elas tem uma homologia muito grande, elas vieram provavelmente de um mesmo gene ancestral, que foi dando origem a moléculas que tem função muito parecida, e uma estrutura muito parecida. 
A via da lectina começa no momento que essas moléculas essas colectinas reconhece açúcares presente na superficie do patógeno. Então se o patógeno esta expondo açúcar acetilado ou alguma manose vai ser reconhecido pelas proteínas da via lectinica.
Que vão reconhecer através das suas regiões globulares os açúcares específicos . Ao se ligar a esse açúcar essa molécula passa por uma mudança conformacional ativando as proteases associadas. O primeiro componente da via é ativado C4 que vai ser clivado em dois fragmentos C4a e C4b , que expõe a ligação de tioester que rapidamente reage com moléculas presentes na superficie celular. E um outro componente é ativado o C2 , que é clivado pelas mesmas proteases em dois fragmento C2a e C2b. 
C2b se associa com o C4b e forma a enzima C3 convertase vai clivar C3 em dois fragmentos o fragmento menor C3a e fragmento maior C3b. 
C3b se associa ao complexo formando um completo maior (C4b C2b e C3b) que é a C5 convertase que vai clivar a C5 em dois fragmentos C5a e C5b , iniciando a ativação dos componentes tardios desse sistema que vai formar o completo de ataque a membrana.
Elas são muito parecidas ( via lectinica e a via clássica ) o que muda é primeiro componete dessa via que é ativada.
Via Alternativa
É diferente porque ela é ativada espontaneamente, ela depende da capacidade do C3 se ligar a superfície do patógeno. C3 é o componente majoritário ele é clivado espontaneamente no soro, em proporções muito baixas, mas ele é clivado.E quando ele é hidrolisado ele gera fragmento C3b muito parecido com o fragmento C4b ao ser clivado expõe a ligação tioester que reage com proteínas na superficie da célula. A via alternativa começa com a hidrolise espontânea de C3 , essa hidrolise gera fragmentos C3b se liga a superfície da célula. Quando esse C3b esta ligado a superfície da célula um outro fator , um outro componente do sistema complemente chamado FATOR B , se liga aos C3b . 
Quando o C3b esta ligado ao FATOR B, se torna alvo de uma outra protease, o FATOR D. O fator D vai clivar o fator B em dois fragmentos Ba e Bb . Esse componente agora C3b e Bb é a C3 convertase da via alternativa. 
C3 convertase cliva C3 em dois fragmentos C3a e C3b , então ta gerando mais fragmentos C3b que pode formar mais C3 convertases associando-se ao FATOR B.
O C3b formando pode se associar a esse complexo ( C3b, Bb , C3b ) é chamado de C5 convertase da via anternativa, que cliva C5, em dois fragmentos C5a e C5b . 
Dando inicio a ativação dos componentes tardios que vai gerar o MAC.
As três vias são ativadas de forma de diferente que vão formar uma enzima chave a C3 convertase que vai gerar muitos fragmentos C3b que vai contribuir a formação da C5 convertase que vai gerar fragmentos C5b. Independente de como essas vias são ativadas elas tem a mesma função.
Fator properdina 
é uma proteína que vai estabilizar essa proteína C3	convertase , fazer com que ela fique estável. Ela é instável, ela precisa de uma outra molécula se ligue a ela tornando ela estável para que ela consiga prosseguir na via.
E essa proteína a C3 convertase na superfície de patógeno. 
Via terminal de ativação do sistema complemento
Ela é formada dos componente do C5 ate o C9.
O C5b é ativado ele se liga aos componentes de c7 e c6 . 
C7 quando se associa a esse completo C5b e C6, expõe o sitio hidrofóbico. Permite esse complexo se inserir na bicamada lipídica , na membrana plasmática da célula alvo.
O C8 tb se associa a esse complexo que vao se inserer a bicamada lipídica que vão promover a ligação do ultimo componente da via o C9 se liga a esse completo e forma um polímero formando na membrana da célula alvo poros na sua superficie que vai causar um desequilíbrio osmótico , saídas de sais e entradas de fluidos e a célula rompe. Por isso se chama de completo de ataque a membrana. 
Uma das funções é levar a formação da lise , na verdade quem ta lisando a bactéria o sistema complemento. Quem formou os poros da superfície da bactéria e causou sua morte foi os componentes da via clássica, e formou o complexo de ataque a membrana. 
Atuam da mesma forma. 
Como é que as proteínas do sistema complemento são reguladas ?
Elas tem que permanecer nas superfícies da celulas para permanecer na cascata. Quando são gerados os fragmentos maiores que espoe a ligação tioester eles tem que rapidamente interagir com a superficie de uma célula para continuar na cascata se não eles vão ser reativados e quebrados. E muitos desses fragmentos que são gerados eles podem se ligar as nossas células. E esse complexo de ataque a membrana podem ser ativados na superfície das nossas células. 
- Mas porque isso não acontece? Porque nossas celulas não são lisadas por esse sistema? R. Porque nos temos nas nossas células proteínas que regulam as atividades desse sistema que impedem que esse sistema continue. 
Nós temos proteínas regulatórias que vão regular atividade no sistema complemento na célula hospedeira. 
A primeira delas é um inibidor de C1 que é uma proteína plasmática presente no plasma que impede a associação das proteases a C1q formando um complexo na superfície das nossas células. Pessoas que tem ausência desse inibidor desenvolve uma doença que se chama anjoedema hereditário que vai desenvolver edemas pq das consequências desse sistema é ativação da resposta inflamatória que leva a extravação de fluido. E o grande problema dessa estravação de fluido é o edema de glote que as pessoas podem morrer. Normalmente elas tomam injeções desse inibidor de uso continuo para evitar esses sintomas.
E existem outras proteínas que estão presentes na superfícies das nossas células, que vão impedir que o complexo continue. Ou seja que ocorra a formação da C3 convertase, C5 convertase , formação do MAC . Eles vão deslocando essas moléculas , retirando essas moléculas da superfície. Impedindo a cascata continue. 
Proteínas que resistem na superfície das células que impedem a formação da C3 convertase, C5 convertase e etc...
Proteína que liga C4b 
Proteína receptor de complemento 1
Proteína MCP 
Elas se ligam ao C4b, impedindo que o C4b interaja com o C2b . Além disso quando elas estão associadas, quando esses fragmentos maiores estão na superfícies das nossas células ligados a esses receptores eles se tornam ALVO de um Fator I de inativação.
Ele cliva o C4b, vai impedir que ele se associe ao C2b.
O mesmo acontece com o fragmento C3b, impedindo que o C3b interaja com outras moléculas, tornam-se ALVO do fator de inativação, degradando o C3b em outros fragmentos. Impedido de se associar ao fator b .... 
Outras proteínas DAF se ligam a esses complexos C4b e C3b , tornando essas células alvo do fato I. 
Proteína S se liga ao complexo C5b 6 e 7 e impede que esse complexo se insira na bicamada lipídica das células, não ocorre a formação do MAC.
Outra molécula fator de restrição homologo também chamado de CD79 se liga ao complexo C5b ,6 , 7 e 8 e impede a polimerização de C9 .
Em varias etapas desse sistema , dessa cascata eles são regulados desde o primeiro componente aos componentes intermediários como C4b C2b formação do complexo de ataque a membrana etc... todas essas etapas são reguladas por essas proteínas que impedem dessa forma que nossas células seja lisadas por esse sistema.
Essas proteínas não estão presentes na superfície do patógeno, por isso eles são lisados, porque patógeno não tem CR1, não tem DAF , não tem proteína S por isso eles são lisados.
Quais são as funções desse sistema?
Uma das funções é a morte de patógenos.
Além disso tem outras duas funções primordiais:
- Opsonização: facilitar a fagocitose do patogeno. 
Ex. O c3 é uma molécula opsonina ( ela vai pra superfície do patógeno , recobre o patógeno, se liga a superfície do patógeno e torna aquele patógeno mais “apetitoso” para o macrófago. Ou seja o macrófago tem na superfície celular um receptor para o C3b para o componente C4b .) Ele se liga naquele fragmento do patógeno e fagocita o patógeno . 
- Ativação da Resposta Inflamatória: 
Durante o sistema complemento são gerados fragmentos menores, e esses fragmentos tem como função ativar a resposta inflamatória.
São chamados de anafilotoxinas (de resposta inflamatória).
Os fragmentos menores vão gerar resposta inflamatórias, ativando os capilares próximo aquela região de ativação, promovendo o extravasamento de fluido , ou seja mais moléculas do sistema complemente saindo do sangue e indo para o tecido, na tentativa de fagocitar aqueles patógenos e elimina-los .
**São os componentes terminais que levam a MAC . 
O Cr1 sozinho não é capaz de promover a fagocitose, já o Cr3 sim.**
Uma outra função do sistema complemento é a retirada dos complexos imunes da circulação sanguínea.
Ex: Se a gente tem uma grande produção de anticorpo em uma determinada doença , e esses complexos imunes ( anticorpos ligados a antígenos) permanecem no nosso soro em grandes quantidades. Esses complexos imunes começam a se depositar nos rins nos glomérulos renais e começa a ter uma ativação da resposta inflamatória, ativação do sistema complemento e lise dos glomérulos renais (disfunção renal). Esses complexos imunes precisam ser tirados da circulação e o sistema complemento auxilia nesse processo. Então quando eles vão parar nos rins quando ele se depositar nos rins ele tem a ativação do sistema complemento por exemplo pela via clássica e vai começar a ter a lise das células renais. 
O complexo imune precisa ser retirado da circulação.
Defeitos nessessistema podem gerar alguma deficiência?
- Defeitos nesse sistema torna o indivíduos mais suscetível a infecção bacteriana, a doenças do complexo imune. 
Aula 4 – IMUNIDADE INATA – INFLAMAÇÃO 05/09/2017
Envolve células e moléculas.
Definição da Inflamação:
É uma resposta complexa à um estímulo nocivo (micróbios, toxinas, células necróticas, trauma). 
- A própria lesão na membrana basal, invasão da pele, pode envolver a resposta inflamatória. Não é necessário a presença de microorganismos.
Ocorre em tecidos vascularizados
- A vascularização é necessária para que as células e moléculas possam chegar aos tecidos e vá a corrente sanguínea e chamem as células para o local de resposta.
Envolve o recrutamento e ativação de várias proteínas plasmáticas e células.
Depende de mediadores químicos
- se comunica com outras células através de moléculas, receptores celulares. 
Está associada à doenças infecciosas, imunológicas, vasculares e traumas.
É uma resposta protetora
Causa lesão, se for exacerbada
A resposta inflamatória é uma resposta inata protetora, porem uma resposta inflamatória não controlada pelo organismo de forma organizada, para a proteção, se for exacerbada ela causa lesão e doença mediada. A inflamação precisa ser controlada. 
Muitas doenças imunológicas são respostas inflamatórias. As respostas alérgicas por exemplo, são mediadas por resposta inflamatória.
Podem ser exógenas, que vem de fora do organismo. Ou endógenos, que estão dentro do organismo
Exogenas: Microorganismos.
microbiais (M) ou não-microbiais (ÑM):
M: PAMPS ou fatores de virulência
ÑM: Alérgenos, irritantes, corpos estranhos e compostos tóxicos.
 Os microorganismos geram a resposta inflamatória através de seus PAMPS e fatores de virulências. 
Os fatores de virulência: São os fatores capazes de produzir uma toxina, de driblar uma resposta imunológica (capsula de polissacarídeo envolvendo a membrana), capacidade de descartar o vacúolo no momento da fagocitose.
Moleculas capazes de induzir uma resposta inflamatória. Estimulos não microbianos são os alergenos, como exemplo temos a poeira.
Moleculas irritantes, corpos estranhos, compostos tóxicos também são capazes de induzir uma resposta inflamatória.
Endógenos:
Originários de células, tecidos, plasma ou ECM:
Sinais emitidos por células em estresse ou morrendo, tecidos danificados
Cristais endógenos
Produtos da quebra do ECM
 Criados a partir do rompimento celular, assim é liberado diversos fatores que no ambiente celular não estimulam uma resposta imunológica. Porém quando vão para o meio são capazes de danificar o ambiente.
Derivados celulares, de tecido, do plasma, CSN (movimento de membrana basal). São relacionados ao estresse tecidual e celular, mal funcionamento da célula, sinal de perigo.
A resposta infamatória é um processo fisiológico a uma variedade de estímulos, como infecção ou lesão tecidual sem envolvimento de microorganismos. É gerada em um determinado local e há alterações locais. Ocorre rapidamente.
No momento do dano há geração de uma resposta inflamatória local e gera sinais inflamatórios característicos, os pontos cardiais da resposta inflamatória local:
Os pontos cardeais da resposta inflamatória são:
-Calor
Vasodilatação e aumento do metabolismo celular;
-Rubor
Vasodilatação e hiperemia (aumento na quantidade de sangue num determinado local);
-Edema
Vasodilatação e extravasamento de fluído, de sangue e células para outros locais.
-Dor
 Liberações de fatores que vão afetar as terminações nervosas.
- Perda da função do tecido momentaneamente.
A resposta inflamatória pode ser classificada de diversas formas:
Tempo de duração:
Inflamação aguda:
Rápido início e uma curta duração. A inflamação aguda é acompanhada por uma reação sistêmica conhecida como resposta de fase aguda, a qual é caracterizada por uma rápida mudança nos vários níveis de proteínas plasmáticas. 
Duração de 76horas, mais ou menos.
Resposta rápida. Onde os sinais cardeais (calor, rubor, edema, dor) estão acontecendo no local. Começa localmente, de forma rápida e demora algumas horas.
A inflamação aguda é acompanhada por uma reação sistêmica conhecida como resposta de fase aguda.
Como são moléculas solúveis produzidas, citocinas, peptídeos, chegam a corrente sanguínea. Essas citocinas que são produzidas na resposta inflamatória ganham o corpo através da corrente sanguínea, e vão para o SNC, para o fígado e etc. Elas fazem com que os hepatócitos, o fígado, produzem mais vezes as proteínas plasmaticas, que são detectadas através de exames.
Além da resposta local há agora uma resposta sistêmica do organismo.
Inflamação crônica:
Processo com início mais demorado, sempre precedido da inflamação aguda, podendo ser de longa duração. Clinicamente, nas inflamações crônicas não se observam os sinais cardinais característicos das reações agudas. Porém, todas as alterações vasculares e exudativas que originam esses sinais clínicos continuam acontecendo, culminando com o destaque da última fase inflamatória, a fase produtiva-reparativa.
Pode durar anos, meses dias, dependendo. É de longa duração.
Não se observa sinais cardeais característicos da resposta aguda. Porém todas as alterações vasculares, etc continuam acontecendo. 
A tendência é resposta inflamatória aguda, pode desenvolver resposta crônica ou não, e sua intenção é terminar com uma fase reparativa.
Todo o corpo se mobiliza para sanar o dano, e por final temos uma fase reparativa, para o tecido voltar a ter sua função, na qual o sistema imunológico também participa.
Células e mediadores envolvidos em uma resposta inflamatória aguda localizada:
O dano tecidual (ex: espinho) ativa uma série de sistemas, através da disfunção da membrana basal, há o sistema fibrinitico, ativação de fibrinas, fibrinopeptideo, produção de plasminas, gradicilina (estimula as terminações nervosas) além da ativação do sistema complemento. Esses sistemas vão gerar moléculas que vão ter algum tipo de acão no endotélio vascular e também vão agir sobre as células residentes do tecido, (macrófago, mastócito) que são células de alarme, que vão avisar que está acontecendo dano tecidual ali.
As células residentes são importantes para que toda essa modificação ocorra no tecido.
Com a ativação do sistema complemento, as moléculas peptídicas se ligam a receptores de mastócitos, que são células altamente granulosas, que uma vez ligada a essas moléculas , receptores, as anafilotoxinas faz com que haja secreção de grânulos, que possuem atividade sobre os vasos sanguíneos: histaminas, prostaglandinas, leucotrienos. Estas agem no endotélio do vasos sanguíneos para que haja modificações para que haja estravazamento de líquidos.
A ativação de macrófagos residentes, microorganismos e bactérias ativam esses macrófagos através da fagocitose. Se ligam, fagocitam e se ativam. Como macrófago ativado ele começa a liberar quimiocinas (atração das células para o local), prostaglandinas e leucotrienos, citocinas pró-inflamatórias ( IL1, IL6, TNFa), importantes no sangue e circulação para fazer alterações sistêmicas que identificamos numa reação inflamatória.
Neutrofilos, monócitos, linfócitos uma vez estimulados por fatores quimiotaticos conseguem ultrapassaos vasos sanguíneos e fazem sua função, principalmente a fagocitose do microrganismo e destruição do agente para que haja posteriormente a recuperação desse tecido através de macrófagos reparadores.
A quebra de fosfolipídios de membrana (numa lesão gerada por um patógeno, por exemplo), por conta do rompimento celular, gera importantes mediadores inflamatórios que vão agir como sinalizadores e quimiocinas, atraindo células de defesa para o local danificado. O dano tecidual induz a formação de mediadores enzimáticos (ativação do fator de Hageman) no plasma pelo sistema de cininas, de coagulação e fibrinolítico.
De um modo geral, esses mediadores vão causar:
Vasodilatação;
Dor;
Contração de musculatura lisa;
Aumento da permeabilidade;
Recrutamento de neutrófilos;Ativação do sistema complemento.
A infecção estimula o macrófago a liberar citocinas e quimiocinas que iniciam a resposta inflamatória agindo principalmente sobre os capilares sanguíneos próximos (causando um aumento da permeabilidade, maior expressão de proteínas de adesão celular etc.).
A quebra de fosfolipídios de membrana gera importantes mediadores inflamatórios:
Mastócitos, basófilos, plaquetas, fator de ativação plaquetário conduzido por células fagociticas, e substancias produzidas pelo acido aracdonico. 
Macrofago uma vez ativado é capaz de aumentar uma série de citocinas e quimiocinas.
Principais citocinas liberadas pelo macrófago:
IL-1beta: ativa o endotélio vascular, ativa linfócitos, causa uma destruição local do tecido para facilitar o acesso de células efetoras. Provoca febre e estimula produção de IL-6.
TNF-alfa: ativa o endotélio vascular e aumenta a permeabilidade dos vasos permitindo uma maior entrada de IgG, e moléculas do SC no tecido. Aumenta a drenagem de fluidos do tecido para o sistema linfático. Também causa febre e choque. Mobilização dos metabolitos.
IL-6: ativação de linfócitos e aumento na produção de anticorpos. Induz a produção de proteína de fase aguda dos hepaticitos, que vão participar e promover a fagocitose.
CXCL8: age como quimiocina atraindo neutrófilos, basófilos e linfócitos T para o local.
IL-12: ativa os linfócitos NK e estimula a diferenciação do linfócito T CD4 em Th1.
IL-8: Quimiocina. Importante fator de atração de neutrófilos, que são as primeiras células a serem mobilizadas em uma resposta inflamatória aguda.
IL-12: Ativa as células NK (natural killer) Induz a diferenciação de células do tecido hepático em células de TH1, que são células efetoras chamadas também de linfócitos inflamatórios.
Essas citocinas são responsáveis pelo aumento da temperatura corpórea (febre)
As citocinas IL-1beta, TNF-alfa e IL-6 possuem um amplo espectro de ação, agindo em vários órgãos de forma que a resposta imune seja favorecida.
Orgãos e os efeitos gerados pelas citocinas – efeito sistêmico:
Fígado: produção de moléculas da fase aguda da inflamação – que levam a ativação do SC e Opsonização (facilitação da fagocitose). (principalmente a IL-6, aumento na produção de proteínas de fase aguda)
Endotélio da medula óssea: recrutamento e mobilização de neutrófilos, importantes para a fagocitose.
Hipotálamo: aumento da temperatura corporal – diminui a reprodução bacteriana, aumenta o processamento de antígenos e a resposta imune. 
Tecido adiposo/muscular (mesmos efeitos): mobilização de energia e proteína para aumentar a temperatura corporal – que leva aos efeitos descritos acima no tópico do Hipotálamo.
Células dendríticas: a TNF-alfa estimula a migração delas para o sistema linfático/linfonodos – dá início à resposta imune adaptativa.
Uma resposta inflamatória aguda gera uma leucocitose, aumento de leucócitos. 
O comportamento doentio é parte da resposta do corpo ao estímulo inflamatório. A liberação do TNF-alfa pelos macrófagos induz efeitos locais protetores, mas o TNF-alfa pode ter efeitos prejudiciais quando liberado sistemicamente.
Se os efeitos provocados pela TNF-alfa alcançarem um nível sistêmico, haverá uma diminuição do volume sanguíneo pela maior permeabilidade dos vasos, hipoproteinemia (queda no nível de proteínas sanguíneas), neutropenia (queda no número de neutrófilos no sangue) e o colapso dos vasos devido ao pouco volume sanguíneo. A coagulação de diversos vasos levará a uma falência generalizada de órgãos por falta de vascularização.
PROVA
O choque séptico bacteriano é causado pelo processo descrito acima. A bactéria produz uma endotoxina que estimula a produção e liberação de TNF-alfa pelos macrófagos, o que leva, em último caso, à falência dos órgãos pelo colapso e tapamento dos vasos. Há coagulação intravascular disseminada, primeiramente.
O choque tóxico bacteriano ocorre a partir da produção da toxina da síndrome do choque tóxico pela bactéria Staphylococcus aureus que vai causar uma ligação prolongada entre o macrófago e o linfócito T (vários clones de linfócito T serão ativados) causando uma superprodução de IL-2, IFN-gama, TNF-alfa e IL-1. Também levando à morte por falência dos órgãos. 
A resposta de fase aguda gera IL-6 a partir dos macrófagos que, no fígado, leva a produção de moléculas de fase aguda que se ligam a bactérias, mas não a células do hospedeiro. A produção de moléculas e a proporção delas na resposta varia de acordo com a espécie.
MIGRAÇÃO CELULAR induzida (Diapedese):
Migração da celula recrutada para o tecido para combater a infecção. O neutrófilo é a primeira celula que chega para o combate da inflamação.
- Controlada pelas moléculas de superfície celular das células em migração e por uma variedade de moléculas solúveis de sinalização.
Duas etapas:
Fixação das células circulantes ao endotélio vascular.
Migração para o local da inflamação.
Os neutrófilos deixam o sangue e migram para os locais de infecção por um processo de várias etapas, mediado por interações adesivas reguladas por citocinas e quimiocinas derivadas de macrófagos que vão estimular o aumento de moléculas de adesão (Integrinas – ICAM-1 e ICAM-2) na parede dos vasos.
O aumento da permeabilidade aliada à maior expressão de moléculas de adesão permitirá a saída das células de defesa do interior dos vasos para o tecido afetado. Migração que acontece por entre as células endoteliais (4).
Etapa de rolamento
A celula possui mais dificuldade, e começa a ficar mais lenta.
2 – Ativação
A ativação é feita pela IL-8
Para expressar moléculas de adesão mais forte.
A quimiocina chega ao vaso, endotélio, se liga e ativa o neutrófilo a aumentar um ligante para uma adresina (ICAM1 e ICAM2) que vai ser expressa no endotélio.
Adesão
Feita por quimiocinas IL8, a célula para.
Migração transendotelial
Vasodilatação e espaçamento das células do endotélio.
PROVA
Recuperação da inflamação:
Macrófagos M1 se diferenciam em macrófagos M2 e passam a gerar substâncias anti-inflamatórias que vão remodelar o tecido destruído pela IL-1beta na fase aguda da inflamação. Ex: fatores de crescimento de fibroblastos, fibronectina, fatores angiogênicos (novos vasos) e TGF-beta que regula a matriz extracelular.
O macrófago anti-inflamatório M2, participam da redução de resposta inflamatória e recuperação do tecido. Fagocitam células dentriticas e etc, e começam a produzir fatores de crescimento de fibroblastos, fatores angiogenicos que vão estimular a reconstituição de novos vasos e regulação da matriz extracelular.
Granulomas:
Infecções persistentes (inflamação crônica) podem levar a formação de granulomas. A dificuldade na eliminação de um determinado patógeno vai levar a um acúmulo de células de defesa ao redor do patógeno, principalmente macrófagos e linfócitos T. Os macrófagos passam a se fundir e há o aparecimento de células gigantes multinucleadas e mais perifericamente ficam os linfócitos.
- Macrofagos infectados podem se fundir formando células multinucleares gigantes e são rodeados por linfócitos T inflamatórios fazendo com que o organismo faça uma barreira e limita o microorganismo no tecido. Assim forma um granuloma tecidual.
- O quadro leucocitário varia de acordo com cada espécie de animais.
Qual a diferença da resposta inflamatória de cães e de bovinos?
Aula 5 - MHC E O PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 12/09/2017
Linfocito T – tem na sua superfície celular receptores, antígenos específicos e ele precisa reconhecer o antígeno, mas para reconhecer uma célula precisa mostrar o antígeno para ele. E esse antígeno precisa estar associado a uma proteína de superficie presente nessa célula.
Três células são células apresentadoras de antígenos : 
- Células dendriticas : presente no tecido e tem a função de captar antígeno, processar e apresentar para o Linfócito T. 
- Macrófagos –faz uma ponte entre a imunidade inata e a imunidade adquirida, ela fagocita , tenta eliminar o antígeno e aomesmo tempo ela mostra aquele antígeno para a imunidade adquirida. Os Linfócitos T ajudam o macrófago a eliminar o antígeno.
- Linfócitos B: Capta , processa e mostra para o Linfócito T que vai ajudá-lo na sua ativação.
* Existem dois tipos de Linfócitos T: HELPER (ajudar) e Citotóxicas
São chamadas também de APC ( Células apresentadoras profissionais)
MHC (complexo principal de histocompatibilidade), essas moléculas são codificadas por um complexo gênico (vários genes) que vão codificar moléculas de superfície necessárias para apresentação de antígenos para célula T. Esse complexo é chamado de H2 em camundongos e HLA em humanos. 
Essas moléculas são codificadas por genes específicos que vão dar origem a proteínas , micro proteínas de superfície de membrana plasmática. E vão se associar aos antígenos e mostrar que esta na superfície da célula exposto até que o linfócito T chegue e aquele antígeno seja ativado.
MHC foram primeiramente identificadas nos estudos de transplantes, de enxertos . Rejeição ao transplante era gerada pela diferente das moléculas de MHC entre doador e receptor. O Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) influencia a habilidade de um organismo aceitar ou rejeitar tecidos transplantados provenientes de outro membro de uma mesma espécie.	
A função das moléculas de MHC é ligar fragmentos peptídicos, exibindo esses fragmentos na superfície celular, onde o complexo é reconhecido pelas células T.
Cada individuo tem um conjunto de MHC próprio, que o linfócito T aprende a reconhecer o MHC próprio lá no TIMO. 
As moléculas codificadas pelo MHC desempenham papel importante na determinação da resposta imune adaptativa. Influenciando o repertório de antígenos contra os quais os LT do indivíduo podem responder.
O MHC codifica 3 classes principais de moléculas:
- Gene do MHC de classe I codificam para glicoproteínas expressas na superfície de quase todas as células nucleadas. A principal função dos produtos do gene de classe I é a apresentação dos antígenos peptídicos a células T citotóxicas (TCD8). 
- Gene do MHC de classe II codificam para glicoproteínas expressas primariamente em células apresentadoras de antígenos (macrófagos, DC, células B), onde eles apresentam peptídeos antigênicos processados as células T “helper” (TCD4). 
- Gene do MHC de classe III codificam, além de outros produtos, várias proteínas secretadas que possuem funções imunes, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. 
Macrófago apresenta MHC de classe 1 ou classe 2? 
- Os dois , porque ela tem núcleo então ela apresenta classe 1, e ela é uma célula apresentadora de antígeno então ela apresenta MHC de classe 2.
E Hepatócito?
- Classe 1.
E Célula cardíaca?
- Classe 1.
Quando se pensa em um transplante de fígado , que tipo de célula esta sendo ativada para rejeitar aquele fígado?
- TCD8, porque expressa MHC de classe 1 e é esse que é reconhecido pelo linfócito TCD8.
Como essas moléculas foram descobertas? Em um estudo de transplantes.
Dois camundongos isogênicos, duas linhagens distintas.
Quando se faz o cruzamento dos dois camundongos a gente tem o F1 que recebeu um gene de MHC paterno e um gene MHC materno . Se faz um transplante dessa linhagem para ela mesma, ela não rejeita. 
A expressão dos alelos do MHC é codominante, ou seja, há uma contribuição de 50% da parte paterna e 50% da parte materna nos haplotipos* para a construção do complexo dos filhos que são heterozigóticos para muitos loci e expressarão tanto alelos maternos quanto paternos, expressos de forma codominante. O polimorfismo (formas alternativas de um gene; alelos) e a poligenia (genes com estrutura e função semelhantes) contribuem para a diversidade das moléculas do MHC expressas por um indivíduo.
*Haplotipos: conjunto de genes de MHC herdados, um do pai e um da mãe.
Alguns alelos do MHC ocorrem em uma frequência muito maior em indivíduos que sofrem de determinada doença do que na população em geral. Incluem doenças autoimunes, algumas doenças virais, disfunções do sistema complemento, alguns transtornos neurológicos e diversas alergias.
Evidências sugerem que a redução no polimorfismo do MHC dentro de uma espécie pode predispor essa espécie a doenças infecciosas. Por exemplo, onças e outros felinos selvagens demonstram alta suscetibilidade a doenças virais e possuem um polimorfismo muito limitado no MHC. Assim, a diversidade do MHC aparentemente protege uma espécie de um grande número de doenças infecciosas.
Qual seria a vantagem de ter a variabilidade tão grande de MHC?
- Quanto maior a variabilidade , mais peptídeos diferentes podem se ligar a molécula de MHC. E apresentar para o Linfocito T esse linfócito reconhecer.
O polimorfismo (formas alternativas de um gene; alelos) e a poligenia (genes com estrutura e função semelhantes) contribuem para a diversidade das moléculas do MHC expressas por um indivíduo .
O polimorfismo nos genes de MHC das onças é muito limitado, presumivelmente devido a um efeito gargalo que ocorreu no passado não muito distante. Presume-se que todas a onças vivas hoje em dia descendam de uma população muito pequena endocruzada.
Via de processamento e apresentação do antígeno pelo MHC de classe 1 (Via citosólica):
O antígeno endógeno é internalizado pela célula;
Dentro da célula, o antígeno então será processado por uma Proteossoma que vai clivar o antígeno em peptídeos;
Os peptídeos gerados pela ação da Proteossoma vão para o retículo endoplasmático através da proteína transportadora TAP que funciona como um canal;
Dentro do RE, o peptídeo se liga à molécula de MHC classe 1 lá sintetizada e ancorada (juntamente com outras proteínas);
Já com o peptídeo ligado, a molécula de MHC classe 1 é exportada em uma vesícula para a membrana celular, onde será responsável por apresentar o antígeno aos linfócitos T CD8.
Via de processamento e apresentação do antígeno pelo MHC de classe 2 (Via endocítica):
O antígeno exógeno é captado pela célula e internalizado;
Na célula, ele ocupará vesículas lisossômicas ou endossômicas onde será clivado em peptídeos;
Enquanto isso, o MHC de classe 2 é formado no Retículo endoplasmático pela ação das chaperonas e do Li (cadeia invariante) *;
Uma vez formado no RE, o MHC de classe 2 é enviado ao Golgi e de lá é enviado de encontro às vesículas cheias de peptídeos.
Nas vesículas ocorre a ligação entre os peptídeos processados e o MHC de classe 2;
O MHC de classe 2 é enviado para a membrana já com o epítopo pronto para a apresentação aos linfócitos T CD4.
* A cadeia invariante se liga ao MHC de classe 2 para impedir que peptídeos destinados ao MHC de classe 1 também presente no RE se liguem a ele por engano. Ela permanece ligada ao complexo até o encontro do MHC de classe 2 com os peptídeos processados na vesícula.
Para que haja o reconhecimento do antígeno pelo receptor dos linfócitos T (TCR), é necessário que o TCR se ligue por completo à molécula de MHC presente na membrana e não somente ao epítopo (as cadeias alfa e beta do MHC também devem ser reconhecidas).
Os superantígenos, toxinas produzidas pelos estafilococos, podem induzir o linfócito a se ativar mesmo sem que haja o reconhecimento completo do MHC pelas subunidades do TCR.
AULA 6 - RESPOSTA IMUNE CELULAR 19/09
Resposta mediada pelos linfócitos T que ativa células da imunidade inata, que através de mediadores celulares irá obter a resposta pelos patógenos.
Linfocito TCD4 e TCD8 fazem a produção de anticorpos.
Os linfócitos TCD4 além de ajudar a participar da resposta imune celular tem participação da resposta imune humoral. 
Os linfócitos TCD8 participa da resposta celular.
A resposta celular é importante para os patógenos endógenos, que vivem dentro da célula. O anticorpo não entra dentro da célula, e só terá acesso ao patógeno quando ele for para o lado de fora. Dentro da célula só poderão agir pelos linfócitos TCD8, que identificam que a célula está alterada.
Esses linfócitosnão reconhecem antígenos em sua forma natural, é necessário que esse antígeno seja capturado por uma célula fagocitica, processado e destruído. Os peptídeos que estão formados são ligados as moléculas do MHC de classe 1 e 2 e vão para o exterior da célula ser ligar a membrana plasmática, e as moléculas de MHC vão mostrar esses peptídeos para os linfócitos TCD4 e TCD8, e estes são ativados. 
Os linfócitos T reconhecem os antígenos apresentados a ele. Diferente dos linfócitos B que reconhecem a proteína em sua forma natural.
Quem apresenta esses antígenos? As células apresentadoras de antígenos: APC.
Células apresentadoras de antígenos (APC):
Células dentriticas
Cél. Dentritica imatura: responsáveis por capturar antígenos, tem a alta capacidade fagocitica e são importantes na apresentação de antígenos virais.
Expressão de MHC: Constitutiva. Células imaturas tem essas moléculas em sua superfície, em baixa quantidade. Quando amadurecem, se tornam células com alta expressão de MHC.
Apresentação de antígenos: Apresentam peptídeos, antígenos virais e alergênicos.
Tecidos: Presentes em todos os tecidos
Macrofagos
Apresentação e aquisição de antígenos através do processo de fagocitose;
Expressão de MHC: Sem ser ativado, em repouso, ele não possui molécula de MHC. Uma vez ativado, ele expõe essas moléculas de MHC. Essas moléculas nos macrófagos são reduzidas, induzidas por infecções e bactérias e citocinas (INF-gama). Passam do negativo para o positivo.
Apresentação de antígenos: Antígenos particulados (gorduras fagocitadas) e patógenos intra e extra celulares
Tecidos: Linfoides
Linfocitos B / célula B
Endocitose através de receptores específicos: PCR. Reconhece os antígenos através de PCR, formam o vacúolo digestivo e faz com que esses antígenos sejam destruídos e processados.
Expressão de MHC: Constitutiva. Aumentam a expressão das proteínas de MHC na sua superfície depois que reconhece o antígeno especifico. Já apresentam as moléculas na sua superfície.
Apresentação de antígenos: Antigenos solúveis, toxinas, vírus.
Tecidos: Linfoides, sangue periférico.
Todas estas são capazes de apresentar antígenos para o linfócito T, e acionar a resposta celular.
Os anticorpos pertencem a família das imunoglobulinas.
Para uma célula apresentar um antígeno é necessário o contato com o antígeno. A célula apresentadora de antígeno e o linfócito precisam estar ligados, para que o linfócito seja ativado. 
As moléculas de superfície celular da superfamília das imunoglobulinas são importantes nas interações dos linfócitos T com células apresentadoras de antígenos.
Interações de adesão transientes entre células T e células apresentadoras de antígeno são estabilizadas pelo reconhecimento do antígeno específico.
Existe um controle na ativação da resposta imunológica, uma vez ativada ela gera consequências importantes no organismo. O controle precisa ser feito com propriedade. 
Três tipos de sinais estão envolvidos na ativação das células T virgens pelas células apresentadoras de antígenos:
Para que a ativação ocorra é necessário que o linfócito T receba 3 sinais de ativação: PROVA
Célula T virgem: célula que nunca foi encontrada pelo seu antígeno, e será a primeira vez que vai ser acionada.
1 sinal: É o reconhecimento da ligação do peptídeo do PCR e o reconhecimento da proteína de classe 2 pelo linfócito TCD4 (reconhecimento duplo). Reconhecimento do antígeno.
A APC apresenta o antígeno e a proteína de classe 2 do MHC para o linfócito TCD4. O linfócito TCD4 vai reconhecer o peptídeo pelo PCR. É necessário que o MHC de classe 2 seja reconhecida pela molécula CD4 que caracteriza o linfócito T.
Vai promover a ativação da célula.
É necessário que a APC tenha as moléculas co-estimulatórias para que haja a ativação.
A molécula CD28 se liga a B7, molécula co-estimulatoria. Ao se ligar essa célula vai sobreviver e ligar em mitose. Aí iremos para o 2º sinal.
2º sinal: A célula sai do repouso para o processo de mitose: replicação da célula, aumentando o número de células filhas idênticas a célula mãe.
3º sinal: Através das citocinas que as células estão produzindo (IL6, etc). As citocinas vão se ligar a receptores pra essas citocinas presentes na superfície da celula T e fazer com que a célula entrem em diferenciação em células efetoras para promover a resposta celular, ou em células de memória que tem característica para imunidade adaptativa.
Os linfócitos TCD4 reconhecem peptídeos, proteínas. Os linfócitos B já reconhecem antígenos de outra natureza, como os carboidratos.
O linfócito T recebe agora sinalização para produzir interleucina 2 (citocina IL2). Agora o linfócito T sai do repouso e sofre ativação. A IL2 se liga ao seu receptor de alta afinidade e entra no ciclo celular, fazendo sua auto-ativação, essa auto-ativação faz com que haja a indução da proliferação celular.
Os linfócitos já diferenciados não precisam desses sinais.
As células efetoras TCD4 pode gerar diferentes tipos de linfócitos: th1, th2, th17.
Já os linfócitos TCD8 tem ação de gerar morte de células infectadas, promove a apoptose, degeneração celular.
Ações efetoras do Linfócito Th1:
Produção e secreção de IFN-gama (estimula a atividade de macrófagos e a produção de opsonizantes pelos Linfócitos B), TNF-alfa (ativação de neutrófilos), IL-1;
Ativação de macrófagos; pró-inflamatório
Produção de IgG; auxilia na opsonização da célula
Recrutamento e ativação de neutrófilos;
Coordena a resposta imune às bactérias.
- Ligados à resposta celular.
- Linfocitos inflamatórios, tem a função de ativar macrófagos que podem destruir microorganismos. Auxilia os linfócitos B, para produção de células plasmáticas.
Ações efetoras do Linfócito Th2:
Produção e secreção de IL-4, IL-5, IL-13 – supressão de macrófagos e ativação de eosinófilos.
Supressão de macrófagos;
Produção de IgG e IgE (estimula o mastócito a liberar seus grânulos);
Recrutamento e ativação de eosinófilos.
- Ligados na resposta humoral, auxiliando os linfócitos B na resposta mediada por anticorpos. Secreta citocina que induz a troca de anticorpo.
Gerenciados por conta da interleucina 4, 5 e 13
Ações efetoras do Linfócito Th17:
Mobilização de neutrófilos;
Produção de citocinas pró-inflamatórias associadas a autoimunidade;
Homeostase intestinal;
Crescimento tumoral.
- Linfócito que ativa várias células principalmente neutrófilos. Supressores de resposta imune.
Produz interleucina 17 e interleucina 16.
Cada uma dessas células se regulam.
A resposta adaptativa é uma resposta especializada. Dependendo do antígeno que temos contato.
Cada uma das duas subpopulações de células T CD4 produz citocinas que podem regular negativamente o desenvolvimento e a atividade efetora de outras subpopulações. Há um controle mútuo entre elas para que não haja uma ação excessiva de nenhum dos subtipos.
Fases das respostas mediadas pelas células T:
Reconhecimento do antígeno feito pelo duplo reconhecimento, linfócitos TCD4 (classe 2 do MHC), TCD8 (classe 1 do MHC)
Ativação dos linfócitos
Células efetoras e células de memórias. Ativação de macrófagos, e etc, e ativação de resposta inflamatória.
Expansão clonal
Diferenciação 
A resposta imune a bactérias intracelulares é coordenada por células TH1 ativadas.
IFN-y e ligante de CD40: Ativa macrófagos para destruírem bactérias engolfadas.
Ligante de Fas ou LT-alfa: Mata células infectadas, liberando bactérias para serem destruídas por novos macrófagos.
IL-2: Induz a proliferação celular, números aumentados de células efetoras.
IL-3 + GM-CFS: Induz diferenciação de macrófagos na medula óssea.
INF-alfa + LT-beta: Ativa o endotélio a induzir a ligação de macrófagos e saída do vaso sanguíneo no sitio de infecção. 
CXCL2: Causam acumulo de macrófagos no sitio de infecção.
A maioria das respostas das células T CD8 requerem as células T CD4. Ao serem estimuladas pela célula apresentadora de antígenos, as T CD4 vão estimular as próprias APCs e com isso fazer com que elas estimulem as célulasT CD8.
Células	TCD8 citotóxicas podem induzir apoptose em	células-alvo.
- CTL reconhece e se liga a uma célula infectada por vírus.
- CTL programa alvo para morrer, induzindo a fragmentação de DNA.
- CTL migra para novo alvo.
- Célula-alvo morre por apoptose.
A polarização das células T durante a interação antígeno-específica permite que as moléculas efetoras sejam focalizadas na célula-alvo portadora do antígeno. Ao reconhecer a célula-alvo, a célula T desloca diferentes estruturas de adesão membranares para a região do contato e reagrupa as estruturas internas através de rearranjos do citoesqueleto. Com isso, o ataque à célula-alvo é mais preciso.	
- Colisão e adesão inespecífica.
- Reconhecimento especifico redistribui os componentes do citoesqueleto e citoplasma da célula T
- Liberação de grânulos no sitio de contato entre as células.
As perforinas, as granzimas e as serglicinas são liberadas dos grânulos citotóxicos e liberam granzimas para o citosol das células-alvo para induzir a apoptose.
Perforina: auxilia na entrega do conteúdo dos grânulos para o citoplasma da célula-alvo.
Granzimas: Serina-proteases que ativam a apoptose uma vez no citoplasma da célula-alvo;
Granulisinas: possui ação antimicrobiana e pode induzir a apoptose.
AULA 7 - RESPOSTA IMUNE HUMORAL 26/09/2017
A palavra humor significa líquidos, ou seja, a resposta imune humoral é proveniente dos líquidos corporais. 
Existem dois tipos de linfócitos B e são eles os responsáveis pela produção dos anticorpos:
Linfócito B1: é o primeiro a aparecer no início da vida fetal, ele é produzido pelo fígado. Possuí características distintas dos linfócitos B2. São eles que produzem os anticorpos naturais. 
Linfócito B2: são os linfócitos convencionais e representam a grande maioria dos linfócitos presentes na circulação sanguínea. 
Características dos linfócitos B1 (a título de curiosidade) 
- São encontrados principalmente na cavidade pleural e peritoneal;
- Possuem na sua superfície celular uma IgM que é seu TCR; 
- O que o caracteriza como linfócito B2 é CD5; 
- Se auto renova, se diferencia por si próprio;
- Reconhecem um número limitado de antígenos; 
- Não passa por hipermutação somática; 
- Não necessitam da ajuda da célula T; 
- Produzem principalmente IgM (uma das primeiras imunoglobulinas a serem produzidas durante a resposta imune); 
- Respondem principalmente contra carboidratos (açúcar); 
- Não formam células de memória; 
- Não possuem em sua superfície a molécula de IgD. 
Linfócitos B2 ou convencionais (é eles que estudamos)
- Presentes nos órgãos linfóides secundários (saem da medula óssea e vão para os órgaos linfóides secundários); 
- Provenientes de um precursor linfóide presente na medula óssea; 
- Possuem grande variedade de receptores, cada um deles possuí um receptor específico para um antígeno;
- Produzem altos níveis de IgG; 
- Respondem a carboidratos e a antígenos proteicos; 
- Formam células de memória; 
- Possuem em sua superfície a molécula IgD (característica de uma linfócito B convencional); 
- O receptor (PCR) da célula B é uma IgM de superfície que reconhece o antígeno; 
- Associado a essas moléculas de IgM, existem outras moléculas que fazem transdução de sinal (ativam uma sinalização intra celular) levando a ativação dessa célula; 
- Na superfície do linfócito B existe um receptor de complemento que é o CR2, ele reconhece fragmentos de C3;
2 tipos de antígenos que podem ser reconhecidos pelos linfócitos B: 
Antígenos timoindependentes: conseguem ser reconhecidos pelo linfócito B e garantem sinais necessários para que a célula B seja ativada. Ou seja, ela prolifera e produz anticorpos independentes da célula T. 
A natureza química dos antígenos timo independentes são carboidratos, normalmente polissacarídeos, capsulas de bactérias e etc... 
Antígenos timodependentes: São antígenos que a célula B reconhece, se liga, mas não é o suficiente para que ela seja ativada, ela precisa de um segundo sinal que é dado pela célula T. Ou seja, a célula T auxilia essa célula a produzir anticorpo.
A natureza química dos antígenos timodependentes são as proteinas. 
Ativação dos linfócitos B timodependentes
A célula B reconhece o antígeno, capta, processa e apresenta via MHC de classe 2 para apresentar o antígeno do linfócito TCD4, que é ativado e interage com a célula B através das moléculas CD40 e CD40L e secretam citocinas que são imprescindíveis para proliferação diferenciação do linfócito B. O linfócito B prolifera e se diferencia em plasmócitos que são as células efetoras dos linfócitos B e células de memória que vão permanecer na circulação sanguínea durante alguns anos. 
Resumindo, com a ativação da célula T temos a diferenciação da célula B em plasmócitos e células de memória. 
Passo a passo do processo de ativação
- Célula B reconhece, capta e processa o antígeno; 
- Apresenta o antígeno através da molécula MHC de classe 2 para o linfócito T; 
- O linfócito T reconhece o antígeno, interage com a célula B (que também é uma PC, ou seja, possuí capacidade de apresentar antígeno); 
- O linfócito T através do seu PCR (receptor de membrana) reconhece a molécula de MHC associada ao peptídeo antigênico e interage com a molécula B7 e CD28 que é o segundo sinal necessário para ativação da célula T; 
- Célula B apresenta o antígeno para a célula T, célula T reconhece e interage através das moléculas co-estimulatórias e o linfócito T é ativado. O linfócito T ativado expressa a molécula CD40L que é fundamental para ativação da célula B, pois ela interage com a molécula CD40 que está presente na superfície da célula B. Esse é o segundo sinal necessário para que a célula B receba o estímulo que necessita. 
- O linfócito T também secreta citocinas que vão estimular ainda mais a proliferação e a diferenciação da célula B. 
- Os linfócitos B então ativados irão proliferar e se diferenciar em células produtoras de anticorpos, plasmócitos e de células de memória. 
Células B e células T auxiliares devem reconhecer epítopos do mesmo complexo molecular para que possam interagir. Ou seja, para que a célula B e a célula T consigam interagir e uma célula T conseguir ajudar a célula B elas precisam reconhecer o mesmo antígeno, não o mesmo epítopo, até porque a célula B reconhece diferentes tipos de epítopos (carboidratos, açúcares, DNA), enquanto a célula T só reconhece proteínas. 
Nesse exemplo, os anticorpos que a célula B está secretando vão reconhecer o epítopo que ela reconheceu, não o que ela apresentou para a célula T. 
A célula T só atuou nesse processo auxiliando a célula B a produzir seus anticorpos. 
Antígenos proteicos ligados a antígenos polissacarídeos permitem que as células T auxiliem a células B polissacarídeos específicos. 
Antígenos timoindependentes estimulam a célula B a produzir anticorpo independente da célula T, mas essas células B não conseguem se diferenciar em células de memória. 
Antígenos timodependentes conseguem estimular a célula B a se diferenciar em células de memória. 
"Como criar uma vacina contra um polissacarídeo? Associo ao polissacarídeo a uma proteína, com isso ativa-se a célula T, que vai produzir citocinas e ativar a células B de memória".
Toxoide: é uma toxina inativada, que não tem mais capacidade de causar um dano porque foi modificada em laboratório.
Questão de prova "QUAIS AS CARACTERÍSTICAS DE UM ANTÍGENO IMUNOGÊNICO? ou seja, o que faz com que um antígeno seja capaz de estimular a resposta imune?"
Singularidade: quanto mais distante evolutivamente o antígeno for do hospedeiro mais imunogênico ele é;
Complexidade química: proteína é mais imunogênica que carboidrato, que é mais imunogênico que DNA;
Tamanho da molécula, quando maior mais imunogênico;
Capacidade de ser degradado e apresentado associado a uma molécula do MHC na superfície de uma célula apresentadora de antígeno.
Hapteno: são pequenos grupos químicos que não são imunogênicos, mas que associados a uma proteína se tornam