Resposta imune à agentes infecciosos

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Resposta imune à agentes infecciosos
Características Principais
Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral ou celular
Dependendo do microrganismo, alguns dos mecanismos citados acima podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do agente – Resposta Imune Protetora
Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o objetivo de burlar os mecanismos imunes
As lesões decorrentes das infecções podem ser consequência direta da ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da própria resposta imune do hospedeiro
O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos antígenos de cada agente
Mecanismos de desenvolvimento de patologias associadas às infecções
Localização X Imunidade
Mecanismos Gerais de Defesa
Imunidade a Bactérias Extracelulares
Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento, fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na membrana de diversos patógenos (LPS)
Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas bactérias
Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose
Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação intravascular disseminada
Superantígenos
Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e miocardites
Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self
Imunidade a Bactérias Intracelulares
A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em fagocitose e ação de células NK
Importante – IL-12 e IFN-g
Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade celular, dependente de IFN-gama e ação de CD8
IFN-gama participa também pela produção de anticorpos opsonizantes que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria
Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de citocinas e receptores na imunidade
DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas
Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão
Imunidade a Fungos
Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos típicos para agentes intra e extracelulares
Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas lisossomais), e também macrófagos
Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)
Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta como mecanismo de evasão em alguns fungos
Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação de complemento importante, mas este é frequentemente inativado pela ação de alguns fungos em específico
Tipos de Fungos causadores de infecções
Reconhecimento de estruturas de fungos e ativação do sistema imune
Sistemática da Resposta Imune a Fungos
Resposta Inata e Adaptativa a Fungos
Imunidade a Vírus
Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais
Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo células infectadas
Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:
Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula
O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gama
Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite
Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes
Imunidade a Parasitas
A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos, Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro
Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos, composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)
Talvez sejam os microrganismos que estejam melhor adaptados para conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias de evasão da resposta imunológica
Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá existir alguma.
•Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização.
Imunidade a Protozoários
Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)
Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas
Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)
Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos
Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular
Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico, nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários
1. Imunidade Inata.
Protozoários extracelulares -fagocitose & ativação do complemento.
Imunidade adquirida.
Protozoários intracelulares – TC (linfócitos T citotóxicos) em células infectadas.
Citocinas TH1 ativam macrófagos & TC.
2. Respostas Inata e Adquirida
Anticorpo + Complemento, e.g. Lise de tripanossomas sanguíneos.
Macrófagos ativados efetivos contras protozoários intracelulares, , e.g. Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma cruzi.
CD8+ - LT Citotóxicos matam parasitos intracelulares, e.g. Plasmodium hepáticos.
3. Respostas Imunes
Adquiridas.
Resposta Humoral
Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento & Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).
Protozoários intracelulares - neutralização e.g. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos.
Evasão Imune de Protozoários
1. Reclusão anatômica no hospedeiro.
Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta Imune
E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção.
Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos.
Estratégias de Evasão Imune em Protozoários
3. Variação antigênica.
Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos
Variação antigênica também no protozoário extracelular Giardia lamblia.
Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície que cobre todo o parasita - VSG.
Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos
Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem mudanças constantes nesses VSG.
O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma diferente
Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção
Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos
Mais de 2000 genes envolvidos.
Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.
4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana e.g. Entamoeba histolytica.
5. Immunosupressão – manipulaçãoda resposta imune do hospedeiro e.g. Plasmodium.
6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio.
Parasitas de sucesso – Estratégias de sobrevivência em hospedeiros vertebradoe e invertebrados
Imunidade a Helmintos
Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2
Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe, secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas
Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora
Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos
A grande maioria extracelular e muitos grandes para a fagocitose.
Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade
Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no intestino e pulmões.
Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I)
Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito
Exposição crônica:
- DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.
- Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação
Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE).
Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o parasito agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto
–E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.
Possíveis respostas efetoras contra esquistossômulos
A IgE e eosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma
Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal
Evasão da imunidade por Helmintos – Estratégias no hospedeiro vertebrado
1.Tamanho – dificuldade de eliminar
Inibição da resposta primária e inflamação. Muitos não são eliminados
2. Cobertura com moléculas do hospedeiro 
 Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g. Moléculas eritrocitárias.
Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com moléculas do hospedeiro
E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de grupo sanguíneo & MHC class I & II).
O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.
3. Mimecrismo molecular.
 O parasito pode mimetizar estruturas e funções do hospedeiro. E.g. schistosoma possuem E-selectina, responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a para a invasão do hospedeiro.
4. Reclusão anatômica
 Trichinella spiralis dentro de miócitos.
6. Immunosupressão 
Manipulação da resposta imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção pode se passar por assintomática.
Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de quimiocinas.
E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis – inibe recrutamento de neutrófilos
7. Mecanismos anti-imunes 
larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos
8. Migração e.g. Dirofilaria
se movimenta no intestino evitando reações inflamatórias locais.
9. Produção de enzimas pelos parasitas
Filarias secretam enzimas anti-oxidantes
e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase – resistência a ADCC & stress oxidativo