Aula 11 Reações de hipersensibilidade

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12/11/18 (11ª aula)
Larissa Proença Prieto – 2018.2
Reações de hipersensibilidade
Alergias, autoimunidades e rejeição a transplante
Na imunologia, reações de hipersensibilidade são reações inflamatórias exacerbadas.
Toda e qualquer desordem no organismo causada pela resposta imune;
Pessoas que têm uma reação inflamatória “errada”: muito alta, desproporcional;
Exemplos:
- Indivíduos que possuem doenças autoimunes têm hipersensibilidade;
- Alergias;
-Rejeição aos transplantes.
Há quatro tipos de hipersensibilidade (existem quatro tipos, porque são reações inflamatórias diferentes):
Hipersensibilidade do tipo I: é uma reação inflamatória mediada pelo anticorpo da classe IgE.
- Hipersensibilidade imediata: o sintoma, que decorre desse mecanismo imune, manifesta-se muito rapidamente a partir do contato com o antígeno;
- O subtipo de TCD4 que ajuda o linfócito B a produzir a classe IgE é o Th2 (vai comandar a hipersensibilidade);
- Alergias (rinite, asma, bronquite), alergias alimentares e choque anafilático.
Na hipersensibilidade II e III, o anticorpo presente não é o IgE, e sim o IgG. Sendo assim, o fenótipo de TCD4 será o Th1 ou o Th17.
Hipersensibilidade do tipo II: mediada por anticorpos do tipo IgM ou IgG.
- Anticorpo preso em alguma célula ou tecido próprio;
- Transfusões de sangue.
Hipersensibilidade do tipo III: mediada por imunocomplexos.
- Anticorpo preso no antígeno, formando imunocomplexos;
- Artrites, Glomerulonefrites.
Hipersensibilidade do tipo IV: mediada por células
- Hipersensibilidade tardia: não envolve anticorpo, sendo mediada apenas por célula.
- Th1 e Th17;
- Teste tuberculínico. 
Relação entre reações de hipersensibilidade e tendência familiar: indivíduos que têm reações de hipersensibilidade a herdaram da família.
- Herança familiar (herdou, do pai ou da mãe, algum MHC de classe II, algum alelo em que a fenda liga com afinidade peptídeos da proteína alergênica).
> Proteínas do acaro aderem à mucosa do indivíduo, sendo captadas pelas APCs e processadas em peptídeos, que serão apresentados;
> MHC = HLA (antígenos de leucocitários humanos);
> As reações de hipersensibilidade são heranças do HLA.
- Dependem do MHC: existem 2 tipos – classe I e classe II (ambas têm uma fenda, onde se encaixa o peptídeo);
- Em doenças autoimunes, o organismo ataca uma proteína que foi modificada por substâncias ambientais;
- Alergia só se sustenta com proteína (a proteína vai ser processada e os peptídeos vão ser apresentados para a célula T);
- A APC, no contexto da alergia, vai apresentar proteínas processadas, chamadas de alérgenos. Já no contexto da autoimunidade, a APC vai apresentar peptídeos de proteínas próprias, chamadas de auto antígenos, enquanto o que ocorre na rejeição aos transplantes, que são feitos nos hospitais, é a rejeição a antígenos de outros indivíduos, chamados de alo-antígenos.
Hipersensibilidade do tipo I: as reações de alergias clássicas são chamadas de imediatas.
- Os sinais e sintomas aparecem nos primeiros minutos ou até, no máximo, 60 minutos depois do contato com o antígeno;
- Th2 – anticorpo IgE.
- Fase de sensibilização: quando o indivíduo tem o primeiro sinal e sintoma de uma crise alérgica, ele já foi sensibilizado. Ou seja, ele nunca vai desenvolver nenhum sinal ou sintoma no primeiro encontro (dessa forma, o primeiro encontro é para sensibilizar).
> Nessa fase, o indivíduo não vai sentir nada, porque o organismo vai estar vendo o que é estranho pela primeira vez. Por exemplo (indivíduo alérgico a bacalhau), na primeira vez que ele comeu bacalhau, não houve nenhuma reação;
> A quantidade de vezes em que a pessoa alérgica precisa contatar o alérgeno para realmente ser sensibilizada (desenvolva a alergia clínica) depende de indivíduo para indivíduo.
A fase de sensibilização é a fase em que se refere ao contato persistente com o alérgeno, onde a APC (célula apresentadora de antígeno), particularmente, a célula dendrítica (a melhor APC) da mucosa (porque as alergias requerem contato com a mucosa) captam o alérgeno, processam as proteínas alergênicas, gerando uma “sopa” de peptídeos dessas proteínas, apresentando-os. 
Exemplo: mulher sendo sensibilizada a proteínas do pólen. As APCs da mucosa do nariz (as células dendríticas da mucosa do nariz) vão capturar essas proteínas, processá-las e apresenta-las.
A dendrítica tem uma função sempre: ela sai do local de contato com o antígeno (da mucosa do nariz, nesse caso) e percorre o caminho até o gânglio linfático ou para o órgão linfoide secundário (o nariz tem uma região chamada adenoide – tecido linfoide associado à mucosa). Portanto, a dendrítica sai do local, vai para a adenoide, onde se encontra linfócitos T e B, e, chegando lá, vai funcionar como APC (apresenta peptídeos para a célula T – TCD4 vai ser sensibilizado).
- Sai com o alérgeno processado, vai encontrar TCD4 nas adenoides, ativando essas células;
1- Os alérgenos costumam ser proteínas bem pequenininhas e, por isso, também se difundem e chegam a impregnar as adenoides. Lá dentro, o alérgeno se difunde até os tecidos linfoides associados a mucosas (no caso do nariz, é a adenoide) e, também, para vários gânglios linfáticos. Portanto, não só chegam dendríticas, como, também, chegam alérgenos;
2 – Esses alérgenos são reconhecidos pelos linfócitos B nessas regiões (possui BCR em sua superfície para reconhecer antígenos). As células B que têm BCR específico para os alérgenos, irão reconhecê-los. Desse modo, haverá duas APCs: a dendrítica que vem do local de contato (que era o nariz) e o linfócito B, cujo o alérgeno foi até ela, e que, através do seu BCR, vai reconhecê-lo.
3 - Esses APCs vão apresentar peptídeo para TCD4 e vão secretar IL-4. 
4 - Os linfócitos T CD4+ serão induzidos a se diferenciarem a Th2 (IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13).
Papel das citocinas Th2:
- IL-4 e IL-13 irão induzir a célula B a secretar IgE contra os alérgenos;
- IL-5 induzirá a medula óssea a fabricar maior quantidade de eosinófilos (eosinofilia);
- IL-3 induzirá a proliferação de mastócitos nas áreas de contato com os alérgenos;
- IL-13 aumenta a secreção de muco.
A fase de sensibilização acaba quando o anticorpo for produzido (IgE), cai no sangue e se liga ao mastócito (estoca histamina).	Comment by Larissa Prieto: Começa com o contato
O que o faz liberá-la é quando o mastócito está cheio de IgE que, por sua vez, reconhece o alérgeno.
- Rinite alérgica: alérgeno inalado - vias aéreas superiores; 
- Urticária: alérgeno oral ou aplicação local – pele; 
- Alergia alimentar: alérgeno ingerido - vias digestórias (podendo também causar urticária e/ou sintomas asmáticos);
- Choque anafilático: alérgeno com distribuição sistêmica (via sangue).
Em algumas situações, aonde a resposta torna-se mais exuberante e mais grave, entra uma outra célula da imunidade inata que não é residente, e sim circulante: o eosinófilo. Ele vai se ligar ao mastócito (clássico na asma).
- Quando o eosinófilo entra, o mastócito já está no tecido. Quando é recrutado e entra na mucosa ou no tecido onde tem alérgeno, ele vai complicar;
- Semelhança com o mastócito: também pode reconhecer IgE e fica sensibilizado;
- Quando o alérgeno é reconhecido pelo IgE que está no eosinófilo, este não possui histamina. No entanto, ele tem um conjunto de substâncias tóxicas, que tornam o caso mais grave, necessitando de uma terapia mais agressiva;
- O problema da entrada de eosinófilos é que não adianta usar apenas anti-histamínicos.
Asma alérgica:
- Sintomas: dificuldade de respirar, tosse seca ou produtiva;
- Hipertrofia e hiperplasia das musculatura brônquica e das glândulas da submucosa associada a destruição das células epiteliais da mucosa: IL-5 e leucotrienos e PAF;
- A asfixia pode decorrer de: broncoespasmos e/ou pela alta produção de muco ou ainda pelo angioedema da epiglote, da laringe, da hipofaringe e da traquéia;
- Tratamento profilático: corticóides e cromoglicato de sódio (inalados);
- Tratamento terapêutico: adrenalina, corticóide, teofilinae inibidores da lipoxigenases;
- Controle ambiental;
- Vacinas com dermatofungóides.
Hipersensibilidade do tipo II: mediada pelo anticorpo IgG. 
- Efeitos adversos a medicamentos, muitas vezes, então relacionados a reações de hipersensibilidade. Assim, há algumas pessoas que estão tomando droga por causa de um fenômeno, desenvolvendo anemia. No entanto, essa anemia não ocorre porque essa droga mata hemácia, e sim porque essa célula tem uma afinidade com o fármaco que o indivíduo está tomando, ficando impregnada com fármaco (a droga naturalmente tem afinidade por hemácia – característica físico química). Portanto, existem determinados fármacos que têm uma percepção de aderência maior, por uma atração físico química, às hemácias;
- Desse modo, pode haver um indivíduo que começa a produzir anticorpos IgG contra essa droga. Assim, esse anticorpo vai se ligar à droga, já que a IgG não é contra a hemácia, e sim contra o fármaco. No entanto, esse fármaco está impregnando as hemácias, causando sua destruição (o anticorpo vai direcionar a hemácia a sua destruição);
- Esse indivíduo vai desenvolver, então, como efeito adverso, a anemia;
- Uma pessoa começando a atacar as próprias hemácias também é uma hipersensibilidade do tipo II.
Portanto, uma hipersensibilidade do tipo II é quando uma pessoa produz anticorpos contra uma substância que está presa a uma superfície grande. Se essa substância, que está presa na superfície grande, pertence à superfície grande é uma autoimunidade. Se essa substância, que está presa a esse fragmento maior, for um fármaco, é uma alergia. Se for um órgão transplantado, é uma rejeição.
1) Alergias mediadas por IgG a medicamentos;
2) Rejeição (mediada por IgG) contra proteínas de órgãos enxertados: coração, rim, fígado.
3) Doenças autoimunes:
 - Anemias autoimunes: IgG contra proteínas da hemácia;
 - Trombocitopenia púrpura autoimune: IgG contra proteínas da plaqueta;
 - Tireoidite de Hashimoto: IgG contra antígenos da tireoide;
 - Pênfigo vulgar e/ou foliáceo: IgG contra a caderina (proteína de adesão das células da epiderme) – anticorpos contra a pele.
- Há alguns fármacos que impregnam as células beta do pâncreas (células que produzem insulina), tendo como efeito adverso a diabetes medicamentosa (mas não porque o fármaco mata a célula, e sim porque alguns indivíduos podem produzir anticorpos contra o fármaco). Como ele impregna essa células, há a produção de anticorpos (IgG);
- Diabetes autoimune: sistema imune do indivíduo acha que o pâncreas é estranho (células que produzem insulina);
- Esclerose múltipla: sistema imune do indivíduo acha que parte do cérebro é estranho, o atacando;
- Artrite reumatoide: sistema imune do indivíduo acha que as articulações são estranhas. 
Se enquadram na reação de hipersensibilidade do tipo II, porque o perfil imune é igual: são anticorpos da classe IgG contra substâncias, que podem ser próprias ou externas, que estão presas em uma partícula grande.
Partícula: célula livre, célula de um órgão ou plaquetas e hemácias
- Os sinais e sintomas dependem da partícula.
- Se a partícula impregnada for o fígado, o indivíduo terá hepatite (ocorrerá todo um processo inflamatório no órgão).
> Alteração metabólica sistêmica;
> Icterícia;
> Distúrbios metabólicos graves.
- Hepatite autoimune: anticorpos contra proteínas do próprio fígado.
- Uma reação alérgica é mais fácil de se resolver do que uma autoimunidade, já que, para resolver a primeira, é necessário somente que o indivíduo pare de tomar o fármaco.
Lesão (imunopatogenia): 
Ativação do sistema complemento: o objetivo da cascata do complemento é chegar até o MAC (Complexo de Ataque à Membrana).
- Ativação pela via clássica;
- Formação do MAC: MAC forma uma lesão.
Opsonização: opsonina é aquilo que aumenta a fagocitose.
- Tentativa de fagocitose.
ADCC (citotoxicidade dependente de IgG) pelas células NK.
Hipersensibilidade do tipo III: a única diferença entre a hipersensibilidade do tipo II e III é que, na III, o antígeno não está preso em lugar nenhum, e sim solúvel na corrente sanguínea.
Alergias: ao uso de determinados imunobiológicos (soro hiperimune ou anticorpos produzidos por outras espécies);
Doenças autoimunes: lúpus eritematoso sistêmico (IgG contra material proteínas nucleares acopladas ou não ao DNA e RNA nucleares) – indivíduo produz IgG 3 (contra as proteínas do núcleo). Assim, quando uma célula arrebenta, liberando o material genético, esse anticorpo vai e se liga ao material genético.
- Indivíduo picado por cobra: soro com anticorpos (produzidos pelo cavalo, por exemplo);
- Esse anticorpo é uma proteína estranha, já que ela foi produzida no cavalo e, por isso, o indivíduo vai produzir anticorpo contra o anticorpo. Desse modo, o primeiro anticorpo vai funcionar como antígeno, já que ele é estranho para o organismo;
- A APC vai pegar esse anticorpo (do cavalo) e apresentar os peptídeos, ativando o linfócito TCD4, que vai ajudar o linfócito B a produzir IgG;
- Anticorpo tem 2 braços que, por sua vez, têm a região variável que neutraliza o veneno;
- O anticorpo do soro está no sangue e é uma proteína. Assim, vai formar imunocomplexos circulantes (anticorpo humano + anticorpo do cavalo – que vai funcionar como antígeno);
- Imunocomplexos se depositam sobre célula endotelial: lesão endotelial.
> Ativação do complemento pela via clássica – MAC;
> Tentativa de fagocitose
É o mesmo mecanismo de lesão da hipersensibilidade do tipo II, só que na hipersensibilidade do tipo II toda lesão é em cima de um tecido ou órgão específico (sinal e sintoma dependem de qual órgão é impregnado), enquanto na hipersensibilidade do tipo III é uma forma sistêmica.
Hipersensibilidade do tipo IV: 
Dermatite de contato é diferente de dermatite atópica (IgE).
Dermatite de contato: contato com substâncias que causam a resposta imune, culminando com áreas endurecidas;
Dermatite atópica: é o quadro de lesão por causa do Th2 – IgE.
Existem células dendríticas que, ao liberarem IL-12, sinalizam para que uma TDC4 se diferencie no fenótipo Th1. 
- FUNÇÕES BIOLÓGICAS DAS CITOCINAS DO FENÓTIPO TH1:
> IFN-gama: aumenta o poder microbicida dos fagócitos, aumenta a função das células NK e aumenta a produção de anticorpos IgG1 e IgG3 pelas células B. 
Quando produzido em altas quantidades e por longo tempo (crônico): ativa a proliferação de fibroblasto e formação de granuloma.
> IL-2: favorece a diferenciação das células T CD8 em linfócitos T citotóxicos (CLTs).
- Th17 também pode participar de reações de hipersensibilidade.
> O grande sinal necessário para que uma APC mande para que uma célula TCD4 para que ela se torne Th17 são as interleucinas: IL-1, IL-6 e IL-23.
> Existem 2 subtipos de Th17: um subtipo que está envolvido em proteção e um subtipo que está envolvido em hipersensibilidade. Essa diferença é determinada pela célula dendrítica;
> Se tiver TGF-beta, essa célula Th17 é protetora. No entanto, se isso não estiver presente durante a ativação pela APC, continuará havendo Th17, porém estará envolvida com hipersensibilidade – particularmente, em autoimunidade, como a artrite reumatóide;
> Processo lesional: IL-17 vai recrutar, particularmente, neutrófilos e eosinófilos (apesar de não ser Th2), causando lesão;
> Esclerose múltipla (auto antígeno: proteínas da bainha de mielina do SNC);
> Diabetes do tipo I: ataque às células pancreáticas produtoras de insulina (células beta) // ataque coordenado pelas células Th17/Th1 e TCD8 (CTL)
- FUNÇÕES BIOLÓGICAS DAS CITOCINAS DO FENÓTIPO TH17 - patogênica
> IL-17: recrutamento de neutrófilos e eosinófilos;
> IL-22: aumenta a capacidade proliferativa das células da pele e mucosa;
> IL-21: ajuda linfócitos B a produzir IgG;
> GM-CSF: recrutamento e ativação dos monócitos.
Obesidade, estresse e distúrbios imunes:
- Células T reguladoras: produzem duas citocinas clássicas que inibem a inflamação: IL-10 e TGF-beta (citocinas anti-inflamatórias);
- Só desenvolve reações de hipersensibilidade quem temproblemas na regulação;
- O tecido adiposo, quando está com muita gordura, produz adipocinas (citocinas do tecido adiposo).
> Essas adipocinas vão regular o sistema imune – nem sempre para o lado bom, já que todas elas podem atuar no SI, porque as células do SI possuem receptores para cada uma delas.
>> Leptina: favorece o processo inflamatório, mas é um risco, porque se o indivíduo engorda, o nível de leptina, no sangue, começa a aumentar muito – leptinemia. Quando a leptina aumenta muito no sangue, ela inibe as células T reguladoras, favorecendo as T inflamatórias. Isso traz problemas para pessoas com tendência familiar à alergia e à autoimunidade, já que, caso estas engordem, a doença aparecerá mais precoce e mais grave (quadro de hiperprodução de leptina que as células que danifica T reguladoras que, por sua vez, têm a função de regular o sistema imune, de evitar hipersensibilidades).
> Estresse emocional e o excesso de leptina danificam pelo mesmo mecanismo: aumentam a produção da tríade inflamatória – IL-1, IL-6, TNF-alfa: são ótimas para favorecerem fenótipos inflamatórios e um veneno para células T reguladoras (danificam T regulador).
Excesso de IL-1β, IL-6, TNF-α:
- Danifica as células Tregs;
- Favorece a diferenciação das células T CD4 em células Th17 patogênicas;
- Pode induzir as células Tregs a se transformarem em células Th17 patogênicas.