FARMACOLOGIA ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

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FARMACOLOGIA de ansiolíticos e hipnóticos.
O quadro de ansiedade pode ser identificado pela inquietude do paciente e pela avaliação ou reconhecimento de alguns sinais físicos, como dilatação das pupilas, palidez da pele, transpiração excessiva, aumento da frequência respiratória, palpitação cardíaca, sensação de formigamento ou tremores das extremidades, entre outros. O que pode precipitar esses sintomas?
->Experiências negativas do próprio paciente em consultas anteriores
->Intercorrências negativas relatadas por parentes ou amigos
Visão do operador paramentado (gorro, máscara, luvas, óculos de proteção etc.)
Visão do instrumental (seringa tipo “carpule”, agulha, fórceps, cureta, etc.)
O ato da anestesia local
Visão de sangue, que pode levar ao desmaio
Vibrações e sons provocados pelos motores/turbinas de baixa ou alta rotação
Comportamentos ríspidos ou movimentos bruscos por parte do profissional
Sensação inesperada de dor, talvez o mais importante dos fatores estressores
Relação entre ansiedade e dor: O limiar de dor de pacientes ansiosos e apreensivos é mais baixo se comparado ao de indivíduos não ansiosos.
O dentista, por ter que manejar a ansiedade do paciente, torna a sua rotina de trabalho estressante.
Como controlar a ansiedade do paciente odontológico?
Pode ser por método farmacológico e não farmacológico.No não farmacológico incluimos a verbalização, que pode ser associada a técnicas de relaxamento muscular ou de condicionamento psicológico. Métodos de distração: através de som e imagem, para distrair a atenção do paciente.
Quando os métodos anteriores não forem suficientes, lançamos mão de métodos farmacológicos de sedação como medida complementar, que pode ser desde a SEDAÇÃO MÍNIMA, até a ANESTESIA GERAL.
A ADA estabeleceu novas definições para os diferentes graus de sedação em odontologia, classificada como mínima, moderada e profunda. A sedação moderada envolve a combinação de vários agentes sedativos e o uso de sedativos por via parenteral. A sedação profunda é obtida com altas doses de sedativos por via oral, inalatória ou parenteral.
A ADA define a SEDAÇÃO MÍNIMA, anteriormente chamada de sedação consciente, como “uma discreta depressão do nível de consciência produzida por método farmacológico, que não afeta a habilidade do paciente de respirar de forma automática e independente e de responder de maneira apropriada à estimulação física ou comando verbal”.
A função cognitiva e de coordenação motora ficam alteradas, mas as funções respiratórias e cardiovascular permanecem inalteradas.
Na odontologia os BDZ, são os ansiolíticos mais usados para se obter a sedação mínima por via oral, pela eficácia, boa margem de segurança clínica e facilidade posológica.
A técnica de sedação mínima pela inalação da mistura de óxido nitroso(N2O) e oxigênio (O2), é um recurso terapêutico seguro quando corretamente usado, e por cirurgião dentista habilitado.
Técnica regulamentada em 2004, através da resolução 51/2004 do CFO.
Mecanismo de ação dos BDZ:
 A identificação de receptores específicos para os benzodiazepínicos nas estruturas do SNC, principalmente do sistema límbico, possibilitou a compreensão do seu mecanismo de ação. Ao se ligarem a esses receptores, os benzodiazepínicos facilitam a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o neurotransmissor inibitório primário do SNC. A ativação específica dos receptores GABA A, induz à abertura dos canais de cloreto (Cl-) da membrana dos neurônios, amplificando o influxo desse ânion para dentro das células, o que resulta em última análise, na diminuição da excitabiliade e na propagação de impulsos excitatórios.
Pode-se dizer que o GABA age como um ansiolítico natural/fisiológico, controlando as reações somáticas e psíquicas aos estímulos geradores de ansiedade, como acontece na clínica odontológica.
Isso explica a segurança clínica do uso dos BDZ, pois sua ação ansiolítica se dá pela potencialização dos efeitos inibitórios de um neurotransmissor (GABA), produzido pelo próprio organismo. Tomando como exemplo o DIAZEPAM, suas doses tóxicas (250-400mg) são muito maiores se comparadas às doses terapêuticas em adultos (5 a 10mg)
Além de controlar a ansiedade do paciente, tornando-o mais cooperativo, os BDZ apresentam outras vantagens, como a redução do fluxo salivar e do reflexo do vômito e o relaxamento da musculatura esquelética.
Como pré medicação em pacientes hipertensos, ajudam a manter a pressão arterial em níveis seguros. Também são úteis para prevenir intercorrências em pacientes com história de asma e distúrbios convulsivos.
1)Definição ansiolíticos/hipnóticos
2)Ansiedade patológica
3)Tipos de ansiedades
4)Fases do sono
5)Farmacoterapia da ansiedade e insônia
6)Barbitúricos
7)Benzodiazepínicos
8)Receptores GABA
9)Mecanismo de ação
10)Vantagens e desvantagens dos ansiolíticos
Ansiolíticos: Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade, reduzir sintomas ou intensidades das crises.
Hipnóticos: São fármacos que causam sonolência e facilitam o início e manutenção do sono.
Que em pequenas doses= geram sedação, sensação de bem estar e relaxamento
Doses maiores= hipnose
Doses ainda maiores= anestesia cirúrgica
SÃO DEPRESSORES DO SNC
O que é ansiedade?
A ansiedade todos nós temos, que é a chamada ansiedade fisiológica, que é passageira.
E existe o que chamamos de ansiedade patológica, e é patológica porque é duradoura, e perturba a personalidade da pessoa.
 É um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude. Temor que parece originar-se de alguma fonte desconhecida, chamada fobia, é o pânico.
Quais os tipos de ansiedade?
Podem ser fobias específicas, como (altura, insetos, clausura)
Fobia social
Pânico (agorafobia a ambientes públicos)
Depressão ansiosa
Estresse pós traumático, alguém que sofreu um assalto
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), sempre fazem uma mesma rotina, e acreditam que se aquela rotina que elas tem for modificada, algo vai sair errado, e por isso elas entram em crise de ansiedade se a rotina não for como elas planejaram.
SINTOMAS DA ANSIEDADE
A ansiedade causa alteração no funcionamento de diversos sistemas periféricos:
-Cardiovascular: palpitação, hipertensão, vermelhidão, hiperventilação
-Endócrino: elevação dos níveis de corticosterona plasmático, alteração do funcionamento da tireóide, alteração do ciclo hormonal feminino.
TGI: gastrite, úlceras, diarréias
SNC: insônia, agitação, dificuldade de concentração
Os fármacos que vamos estudar hoje, além de serem ansiolíticos, atuam no ciclo VIGÍLIA SONO.
Vigília: nível de consciência ou estado de atenção, o indivíduo é capaz de responder ao meio
Sono: estado de inconsciência, em que o indivíduo pode ser despertado.A sua falta prejudica a saúde: sistema imunológico, funcionamento do SNC, aprendizado e crescimento celular.
O sono pode ser dividido em 5 estágios. 
Estágio I, de sonolência, muito próximo da vigília, observamos que as ondas cerebrais possuem uma alta freqüência, são muito próximas, e apresentam uma baixa amplitude, indica que as ondas cerebrais estão funcionando em nível normal, muito próximo do estado de vigília
Estágio II: estado de sono leve, a freqüência diminui um pouco, e a amplitude já aumenta um pouco, isso mostra que a transmissão neuronal ela esta menor.
Estágio III e o IV: sono profundo, as ondas apresentam uma amplitude muito maior, e a frequências menores.
Sono REM: ondas rápidas, desincronizadas como quando está acordado. Movimento rápido dos olhos, profundo, de intensa atividade neuronal. Frequências altas, e amplitude pequena.
 Geralmente os hipnóticos atuam no estágio II, de sono leve e fácil de despertar, que corresponde a 40 a 52% de todo o sono, os hipnóticos prolongam essa fase.
INSONIA: diminuição da quantidade e/ou piora da qualidade do sono, levando a uma diminuição do bem estar durante o dia. 25 classificações diferentes, segundo a ADC.
Veremos 3: Insônia transitória, que dura por alguns dias, é causada por eventos ouexperiencias estressantes, que geralmente são bem definidos e reconhecidos pelo indivíduo, como a ansiedade em relação a um exame, entrevista para um emprego, viagem de férias iminente, preocupação quanto a acordar cedo o bastante…, insônia breve, causada por eventos estressantes de gravidade ou duração maiores que aqueles associados à insônia transitória, e a insônia crônica, que dura algumas semanas, e pode ser alterado por condições medicas, psiquiátricas e pelo ritmo circadiano.
A insônia em si não é uma doença, e sim um sintoma.
Pode ocorrer em diferentes fases do sono, no inicio, no despertar (terminal) ou por interrupções.
Os idosos naturalmente tem menor duração do sono, e maior número de interrupções no sono.
Recém nascidos: maior duração do sono, maior número de interrupções no sono.
Principais causas
Estresse, depressão, ansiedade
Dores ocasionais ou crônicas
Efeitos colaterais de fármacos
Uso de cafeína e álcool
Alterações no ciclo circadiano
Alterações comportamentais
Alterações fisiológicas e patológicas
A insônia está relacionada com o metabolismo do GABA, podemos observar que o GABA é um neurotransmissor, considerado inibitório, que é biossintetizado e metabolizado, e poderá agir em receptores do tipo GABA, produzindo um efeito biológico. As duas principais classes, ansiolíticos e hipnóticos que agem nos receptores de GABA. São os Modeladores alostéricos (BDZ), os barbitúricos, que promovem abertura do canal de Cl-.
Mas o que é esse GABA exatamente?
É um neurotransmissor inibitório, que é produzido a partir do glutamato, que é excitatório, com uma descarboxilação é produzido o GABA.
Receptores do GABA
Ionotrópicos
GABA A
GABA C
Metabotrópicos
GABA B
Os ansiolíticos e os barbitúricos agem nos receptores IONOTRÓPICOS.
O GABA A é uma proteína, um canal iônico, que transporta Cloreto, um aumento na concentração de GABA, favorece a concentração de Cloreto. Nesse receptor, temos dois sítios, um para Benzodiazepínicos, e outro para Barbitúricos.
Receptor GABA A, é uma proteína pentamérico, formado por 5 subunidades e um poro central.. As BDZs possuem afinidade pelo sítio benzodiazepínico localizado no receptor GABA A, o sítio BDZ está presente apenas nos receptores GABA, que apresentam a subunidade A1,A2 OU Alfa3.
MECANISMO DE AÇÃO
Os benzodiazepínicos, ao se ligarem em suas subunidades eles potencializam a ligação do GABA.
O receptor vazio é inativo, e o canal de cloreto acoplado está fechado.
Quando o receptor está ligado com GABA, a ligação do GABA causa abertura do canal de cloreto, levando à hiperpolarização da célula, tornando o neurônio mais resistente ao processo de despolarização, considerando um estado de vigília sono, uma pessoa com insônia apresenta hiperatividade neuronal, reduzindo a atividade neuronal com a sua hiperpolarização devido a entrada de cloreto quando ocorre a ligação com o GABA, diminuindo assim a ansiedade e o estado de vigília.
Receptor ligado com GABA e benzodiazepínia: A ligação do GABA é potenciada pela benzodiazepina, resultando em maior entrada de íons cloreto.
O que diferencia o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos dos barbitúricos?
Os benzodiazepínicos aumentam o número de aberturas do canal de Cloreto, e são dependentes de GABA, já os barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais de Cloreto, e não dependem do GABA, mesmo na sua ausência ele induz a abertura dos canais de cloreto, para abrir o canal de cloreto do receptor GABA A, hiperpolarizando-a, e consequentemente diminui a ansiedade e a insônia. Os barbitúricos também diminui a atividade neuronal em áreas específicas para que não ocorra epilepsia.
Barbitúricos
Tem uso terapêutico, como Ansiolítico, anticonvulsivante, hipnótico, anestésico(de indução rápida, tiopental endovenoso) e sedativo.
Fármacos: Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital, tiopental.
São classificados como ação longa, ação curta e ação ultra curta
Fenobarbital= curta, 1 a 2 dias
Pentobarbital, Secobarbital, Amobarbital 3-8 horas
Tiopental: ação ultra curta=20minutos
Efeitos Adversos: Potencial de abuso, sonolênicia, Naúsea, tremores, vertigens, e indução enzimática (altera o metabolismo do citocromo P450, pode acelerar o metabolismo de outras drogas, ocorre interação medicamentosa).
Barbitúricos Farmacocinética
Administração via Oral (i.v. para anestesia)
São ácidos fracos, absorvidos no estômago
Lipossolubilidade com redistribuição
Metabolismo hepático, rins e pulmões
Os principais Benzodiazepínicos são:
Alprazolam, Bromazepam, Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam.
Usos terapêuticos:
Ansiolíticos: Diazepam, lorazepam, clorazepato, alprazolam, Bromazepam
Hipnóticos: Nitrazepam, Flurazepam
Anticonvulsivantes: Clonazepam, diazepam
Sedação para procedimento médicos/odontológicos: Midazolam
Principais Propriedades: elevação da dose
Ansiolíticos
Anticonvulsivantes (necesssário aumentar a dose) 
Hipnóticos, indutores da amnésia
Relaxante muscular
Causa perda da consciência (coma)
As benzodiazepinas são relativamente seguras, pois a dose letal é mais de 1000vezes maior do que a dose terapêutica típica.
Os benzodiazepínicos também são classificados de acordo com o tempo de ação:
Ação longa, de 1 a 3 dias: Diazepam, Flurazepam, Quazepam, Clorazepato, Clordiazepóxido
Ação curta de 3 a 8 horas: Oxazepam, Triazolam
Ação intermediária: 10 a 20 horas: Alprazolam, Estazolam, Lorazepam, Temazepam
Efeitos adversos: os principais efeitos são cansaço, sonolência, e torpor na manhã seguinte.
Outros efeitos mais raros são: ganho de peso, erupção cutânea, prejuízo da função sexual, irregularidades menstruais e anormalidades sanguíneas.
Farmacocinética dos Benzodiazepínicos
São biotransformados no fígado, e produz metabólitos ativos, exceto a lorazepam, o oxazepam e temazepan.
Além disso eles são biotransformados apenas com reações de fase II, de conjugação, que é o caso de Lorazepam, Temazepam, Lormetazepam, Estazolam, Oxazepam. Fase I e II, Diazepam, Clordiazepóxido, Flurazepam.
Metabolizados pelas CYP3A4 e CYP2C19, enzimas do complexo citocromo P450. BDZ que sofre somente a fase II são melhores para pacientes com cirrose hepática, idosos e fumantes.
O tempo de meia vida depende de cada substância, mas é prolongada em idosos e pacientes com doença hepática.
Classificação dos Benzodiazepínicos de acordo com sua Potência:
Alta: Alprazolam, clonazepam, lorazepam, triazolam
Média: nitrazepam
Baixa: clordiazepóxido, temazepam
Meia vida:
Ultra curta (<5h): midazolam, triazolam, brotizolam
Longa (>12h): Diazepam
Sintomas da retirada abrupta dos benzodiazepínicos:
Confusão mental
Visão borrada
Diarréia
Perda do apetite
Perda de peso
Ansiedade rebote
Insonia de rebote
Conclusões: existem vantagens dos BDZ em relação aos barbitúricos:
-Índice terapêutico maior
-Menor potencial de causar dependência física e psíquica
-Não produzem indução enzimática
DIAZEPAM
Mecanismo de ação
Modula os efeitos pós-sinápticos da transmissão de GABA-A, resultando em um aumento na inibição pré-sináptica. Parece atuar em parte do sistema límbico, bem como no tálamo e no hipotálamo, para induzir um efeito calmante
Absorção
Biodisponibilidade: 90% (PR)
Duração: Variável, dependente da dose e frequência (PO [ação hipnótica]); 15-60 min (IV [ação sedativa])
Tempo de pico do plasma: 30-90 min (PO), 5-90 min (PR)
Concentração plasmática máxima: 373 ng / mL (inicial aos 45 min); 447 ng / mL (segundo pico aos 70 min)
Distribuição
Proteína ligada: 98%
Vd: 0,8-1 l / kg
Metabolismo
Metabolizado pelas enzimas hepáticas P450 CYP2C19, CYP3A4
Metabolitos: N-desmetildiazepam, 3-hidroxiazepam, oxazepam
Eliminação
Meia-vida: 20-70 horas (metabolito ativo)
Clearance renal: 20-30 mL / min
Excreção: Urina
LORAZEPAM
Mecanismo de ação
Sedativo hipnótico com início curto de efeitos e meia-vida relativamente longa; aumentando a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA),que é um importante neurotransmissor inibitório no cérebro, o lorazepam pode deprimir todos os níveis do SNC, incluindo a formação límbica e reticular
Absorção
Biodisponibilidade: 90%
Início: 1-3 min (IV em sedação); 15-30 min (como primário em hipnose)
Duração: até 8 horas
Tempo de pico no plasma: 2 h (PO); <3 horas (como primário)
Concentração plasmática máxima: 20 ng / ml
Distribuição
Proteína ligada: 85-93%
Vd: 1,9 L / kg (adolescentes); 1,3 L / kg (adultos); 0,78 l / kg (neonatos)
Metabolismo
Metabolitos: inativos
Submetida à conjugação do ácido glucurônico
Eliminação
Meia-vida: 18 horas (crianças 2-12 anos); 42 horas (neonatos); 28 horas (adolescentes); 18 horas (doença renal terminal); 14 horas (adultos)
Excreção: Urina (88% principalmente como metabólitos inativos); fezes (7%
ALPRAZOLAM
Mecanismo de ação
Vincula os receptores em vários locais dentro do SNC, incluindo o sistema límbico e a formação reticular; os efeitos podem ser mediados pelo sistema do receptor GABA; o aumento da permeabilidade da membrana neuronal a iões cloreto aumenta os efeitos inibitórios do GABA; a troca de íons cloreto causa hiperpolarização (menos excitabilidade) e estabilização da membrana neuronal
Absorção
Biodisponibilidade: 90%
Tempo sérico máximo: 1-2 hr (liberação imediata); 9 horas (liberação prolongada); 1,5-2 horas (comprimido desintegrante)
Concentração plasmática máxima: 8-37 ng / mL (dependente da dose)
Distribuição
Proteína ligada: 80%
Vd: 0,9-1,2 l / kg
Metabolismo
Metabolizado pela enzima hepática P-450 CYP3A4
Eliminação
Meia-vida: média de 11 horas para liberação imediata, média de 13 horas para liberação prolongada e média de 13 horas para comprimidos em desintegração (adultos); 16,3 horas (idosos); 21,8 horas (obesidade)
Excreção: Urina
MIDAZOLAM
Mecanismo de ação
Vincula os receptores em vários locais dentro do SNC, incluindo o sistema límbico e a formação reticular; os efeitos podem ser mediados pelo sistema do receptor GABA; o aumento da permeabilidade da membrana neuronal a ions cloreto aumenta os efeitos inibitórios do GABA; a troca de íons cloreto causa hiperpolarização (menos excitabilidade) e estabilização da membrana neuronal
Absorção
Biodisponibilidade: 36% (crianças); 40-50% (PO); > 90% (como primário)
Início: 15-20 min (IM, PO); 3-5 min (IV)
Duração: 1-6 h (IM)
Duração da amnésia anterógrada: 1 h (como primário); 20-40 min (IV)
Concentração plasmática máxima: 90 ng / mL (como primário)
Efeito máximo: 0,5 h (IM)
Sedação de pico: 30-60 min
Distribuição
Proteína ligada: 97%
Vd: 1,0-3,1 l / kg
Metabolismo
Metabolizado pelo fígado via CYP3A4
Metabolitos: 1-hidroximetilmidazolam
Eliminação
Meia-vida: 2-6 horas
Folga total do corpo: 0,25-0,54 l / h / kg
Excreção: Urina (90%); fezes (2%)
TRIAZOLAM
Mecanismo de ação
Deprime todos os níveis de SNC (por exemplo, formação límbica e reticular), possivelmente aumentando a permeabilidade da membrana aos íons cloreto, o que, por sua vez, aumenta a atividade inibitória do GABA na excitabilidade neuronal.
Farmacocinética
Meia vida: 1,5-5,5 h
Tempo de pico do plasma: 0,5 a 2 horas
Início de ação: 15 a 30 minutos
Vd: 0,8-1,8 l / kg
Ligação de proteínas: 89%
Duração: 6-7 h
Concentração plasmática máxima: 1-6 ng / mL
Metabolismo: CYP3A4, conjugação do ácido glucurônico
Metabolitos: Metabólitos inativos
Excreção: Urina
ÓXIDO NITROSO
Mecanismo de ação
Relaxa o músculo liso vascular, resultando em vasodilatação pulmonar
Combina com oxihemoglobina para produzir metemoglobina e nitrato
Excreção
Nitrato excretado rapidamente, renal