Aula 7. FARMACOLOGIA DA INFLAMAÇÃO E DOR

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FARMACOLOGIA DA 
INFLAMAÇÃO E DA DOR
PROFA. ALYNE MARA
INFLAMAÇÃO
• É fundamentalmente um mecanismo de
defesa, cujo objetivo final é a eliminação da
causa inicial da lesão celular e das
consequências de tal lesão
• AGENTES INFLAMATÓRIOS:
• Agressões exógenas (físicas, químicas ou
biológicas)
• Agressões endógenas (estresse metabólico)
INFLAMAÇÃO
• Na Antiguidade, os gregos já definiam pelos
sinais e sintomas típicos (sinais cardinais):
• DOR
• RUBOR
• TUMOR
• CALOR
• PERDA DA FUNÇÃO
CLASSES E AGENTES 
FARMACOLÓGICOS
1. Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)
2. Glicocorticoides
1- ANTIINFLAMATÓRIOS 
NÃO ESTERÓIDES
• Constituem uma das classes de fármacos mais
difundidas em todo mundo, abrangendo diversas
especialidades no mercado, sendo utilizados no
tratamento da dor aguda e crônica decorrente do
processo inflamatório
VIA DA 
CICLOOXIGENASE
• Leva a formação de: prostaglandinas, prostaciclinas
e tromboxanos;
• As ciclooxigenases são:
• São enzimas glicosiladas, homodiméricas;
• Ligadas a membranas;
• São ubíquas nas células animais
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Val-523 Tyr-355
Arg-120
Tyr-385
IsoLeu-523
Ser-530
Ser-530
C
an
al
 h
id
ro
fó
b
ic
o
C
an
al
 h
id
ro
fó
b
ic
o
Bolso lateral 
hidrofílico
Tyr-385
Tyr-355
Arg-120
COX-1 COX-2
DIFERENÇAS ESTRUTURAIS 
ENTRE COX-1 E COX-2
Cicloxigenase
Cicloxigenase
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
COX-1 e COX-2
• Diferenças estruturais
• COX-1
• Ausência do Bolso lateral hidrofílico
• Isoleucina 523
• Canal hidrofóbico estreito
• COX-2
• Bolso lateral hidrofílico
• Valina-523
• Canal hidrofóbico largo (permite o contato com mais
substrato) – maior produção de PGs
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
MECANISMO DE AÇÃO
➢ Inibidores da via da ciclooxigenase
➢Objetivo: inibição da produção de eicosanoides pró
inflamatórios mediados pela COX, bem como a
limitação da extensão da inflamação, febre e dor
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
ESTÍMULO FISIOLÓGICO
COX-1
(constitutiva)
ESTÍMULO INFLAMATÓRIO 
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
+
IL- 4
IL- 10
IL- 13
-
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
FISIOPATOLOGIA DAS COXS
Ácido Araquidônico
AINES
COX-2
Induzida 
▪ Inflamação
▪ Dor 
▪ Febre
▪ Função
renal
PGs PGs
▪Citoproteção GI
▪Atividade plaquetária
▪Função renal
COX-1
Constitutiva
PGs
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
PAPEL FISIOLÓGICO DAS 
CICLOXIGENASES NA HEMOSTASIA
Prostaciclina
PGI2
Célula Endotelial
COX 2
Inibe a agregação 
plaquetária
COX 1
Tromboxano
TxA2
Plaqueta
Promove a ativação 
plaquetária
TromboseHemostasia
COX 1
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
• EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO
• EFEITO ANTIPIRÉTICO
• EFEITO ANALGÉSICO
• EFEITO ANTITROMBÓTICO*
AÇÕES 
FARMACOLÓGICAS
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
PGE2 e PGI2Céls endoteliais 
Estímulo
Aumento do aporte sanguíneo 
na área da injúria (células e 
proteínas do plasma) 
vasodilatação
COX
EFEITO ANTI-
INFLAMATÓRIO
Inibição da vasodilatação causada por prostanóides
AINES
_
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
EFEITO ANTI-
INFLAMATÓRIO
Leva a ativação da COX-2 (induzida)
Aumentam a síntese de 
prostaglandinas (PGE2, PGF2, PGI2) 
As PGs em conjunto com outros 
mediadores (histamina, bradicinina, 
leucotrienos) leva aumento da 
permeabilidade vascular
Inflamação, lesão tecidual, 
infecção, etc.
AINES
_
_
EDEMA !!!
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo 
AINES
_
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Infecção
Céls Imunes
Hipotálamo
PGEs
 ponto de ajuste da temperatura corporal
COX
Endotélio
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Citocinas inflamatórias (IL-1, IL-8)
Aumentam a síntese PGE2 no 
hipotálamo
Aumento dos níveis de AMPc
Estimula o hipotálamo a aumentar a 
temperatura corpórea
FEBRE! !!!
Inflamação, lesão 
tecidual, infecção, etc.
AINES
_
_
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
Bradicinina
serotonina
histamina
DOR
Estímulos térmicos
Estímulos mecânicos
Nociceptor
AINES_COX
EFEITO ANALGÉSICO
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
EFEITO ANALGÉSICO
Citocinas inflamatórias (IL-1, IL-8)
Aumentam a síntese de prostaglandina 
(PGE2) 
Sensibilizam os receptores da dor
Redução do limiar de excitação dos 
nociceptores
DOR !!!
Inflamação, lesão 
tecidual, infecção, etc.
AINES
_
_
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
EFEITO ANTITROMBÓTICO
Tromboxano 
(TXA2)
Plaqueta
Agregante 
Prostaciclina 
(PGI2)
Endotélio
Anti-agregante 
INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL 
DA COX PELA ASPIRINA
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
✓ Produzida primariamente
pelo endotélio dos vasos;
✓ Vasodilatação;
✓ Inibição da agregação
plaquetária;
✓ Proteção gástrica
EFEITO ANTITROMBÓTICO
✓ Produzido primariamente pela
Plaqueta;
✓ Vasoconstrição;
✓Contração do Músculo Liso;
✓Promoção da agregação
plaquetária;
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
• Boa absorção por via oral;
• Ligam-se altamente as proteínas plasmáticas
(98%);
• Metabolização hepática;
• Excreção renal;
FARMACOCINÉTICA
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
• Estrutural
CLASSIFICAÇÃO
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
• Quanto a seletividade pela COX:
CLASSIFICAÇÃO
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
PARACETAMOL
• Acetominofeno
• Às vezes, é classificado como AINE, mas
tecnicamente não é um deles
• Exerce efeitos analgésicos e antipiréticos, mas o
efeito anti-inflamatório é insignificante (inibição
fraca da COX)
PARACETAMOL
• Efeito adverso: hepatotoxicidade
• Intoxicação:
• Doses elevadas: ocorre uma saturação das vias de metabolização
e gera um metabólito tóxico N-acetil-p- benzoquinonaimina
(NAPQI).
• NAPQI causa um processo irreversível de lesão hepatocelular
• Tratamento: lavagem gástrica (até 2h após a ingestão), carvão
ativado e N-ACETILCISTEÍNA (NAC)
Antídoto eficaz e seguro. Fornece grupos
sulfidrílicos que neutralizam o metabólito tóxico. É
eficaz se administrado em até 8h
EFEITOS ADVERSOS
• GASTRO INTESTINAIS
• RENAIS
• LESÕES CUTÂNEAS
• OUTROS EFEITOS
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
GASTRO-INTESTINAIS
✓ Dispepsia, náuseas e vômitos
✓ Diarréia/constipação
✓ Doença ulcerativa (usuários crônicos)
- Erosões e petéquias
- Distúrbios gastrointestinais
- Hemorragia grave/perfurações
EFEITOS ADVERSOS
Normal
Aspirina
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
GASTRO-INTESTINAIS
• Importância das lesões gástricas:
EFEITOS ADVERSOS
AA COX-1
Proteção Gástrica: 
- Aumento da produção de muco;
- Aumento da produção de
tampão bicarbonato;
- Aumento do fluxo sanguíneo;
-
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
RENAIS
➢ Insuficiência renal aguda;
➢Nefropatia analgésica;
➢ Nefrite crônica;
EFEITOS ADVERSOS
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
LESÕES CUTÂNEAS
➢ Urticárias;
➢ Erupções leves;
➢ Reações de Fotossensibilidade;
EFEITOS ADVERSOS
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
OUTROS EFEITOS:
➢ Distúrbios da medula óssea;
➢ Distúrbios hepáticos;
➢ Síndrome de Reye;
➢ Salicismo
EFEITOS ADVERSOS
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
• Derivados do ácido sulfônico;
• Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos
locais de inflamação;• São moléculas grandes que bloqueiam o canal
hidrofóbico que leva ao sítio ativo da enzima;
• Menos efeitos colaterais gastrointestinais
INIBIDORES SELETIVOS DA 
COX-2 (COXIBS)
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Val-523 Tyr-355
Arg-120
Tyr-385
IsoLeu-523
Ser-530
Ser-530
Bolso lateral 
hidrofílico
Tyr-385
Tyr-355
Arg-120
COX-1 COX-2
Diclofenaco
Diclofenaco
X
X
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Val-523 Tyr-355
Arg-120
Tyr-385
IsoLeu-523
Ser-530
Ser-530
Bolso lateral 
hidrofílico
Tyr-385
Tyr-355
Arg-120
COX-1
COX-2
S
O
X
Rofecoxib
Rofecoxib
A cadeia sulfonamida polar liga-se 
fortemente ao bolso lateral hidrofílico
Não conseguem entrar no canal (tamanho) e 
tem pouca afinidade pelo sítio de ligação
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Porque os COXIBS apresentam efeitos 
adversos no sistema cardiovascular ?
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
COXIBS Aumento na 
ocorrência de 
eventos 
trombóticos e 
cardiovasculares
Homeostasia
COX-2
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
EFEITOS ADVERSOS DOS 
COXIBS
• Efeitos adversos Cardiovasculares:
- Eventos Trombóticos
- Hipertensão
• Efeitos Adversos Renais:
- Diminuição da taxa de filtração renal
1- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Anatomia das glândulas
supra-renais
2- GLICOCORTICOIDES
ESTEROIDES PRODUZIDOS 
PELAS SUPRA-RENAIS
• Catecolaminas : Adrenalina e NA
• Esteróides Sexuais:
- Andrógenos e Estrógenos
• Mineralocorticóides: Aldosterona
• Glicocorticóides: Hidrocortisona ou Cortisol e
Corticosterona
2- GLICOCORTICOIDES
MECANISMO
• Induzem uma família de proteínas denominadas de
lipocortinas. Estas interferem na ação da fosfolipase
A2, portanto limitam a disponibilidade doe ácido
araquidônico
• Age também sobre a anexina (anti-inflamatória)
2- GLICOCORTICOIDES
MECANISMO GERAL DE 
AÇÃO DOS 
GLICOCORTICOIDES
2- GLICOCORTICOIDES
INDICAÇÃO
A terapia farmacológica com GC está
indicada para 2 finalidades principais:
• Terapia de reposição nos casos de insuficiência
suprarrenal
• Suprimir a inflamação e as respostas imunes
2- GLICOCORTICOIDES
AÇÕES ANTI-INFLAMATÓRIAS E 
IMUNOSSUPRESSORAS
Eventos vasculares 
➢ Diminuição da vasodilatação
➢ Redução de exsudação de líquidos e
proteínas (controle do edema)
2- GLICOCORTICOIDES
EVENTOS CELULARES
Nas áreas de inflamação aguda:
 nº e atividade dos leucócitos
➢ Nas áreas de inflamação crônica:
 n0 e atividade de mononucleares (Linfócitos T e B e
Monócitos)
 proliferação dos vasos sanguíneos
 fibrose:  atividade de fibroblastos
2- GLICOCORTICOIDES
MEDIADORES 
INFLAMATÓRIOS
➢  produção e ação de citocinas
➢  geração de PGs e PAF
➢  componentes do complemento
➢  expressão de NOSi e COX-2
➢  expressão de moléculas de adesão
➢  liberação de histamina
2- GLICOCORTICOIDES
EFEITOS METABÓLICOS
➢ Carboidratos: hiperglicemia
 Captação hepática e renal de aminoácidos
 Atividade de enzimas na Gliconeogênese
 Armazenamento de glicogênio
➢ Proteínas:
 catabolismo e  Anabolismo
Efeitos catabólicos e antianabólicos nos tecidos
linfóides e conjuntivo, músculos, gordura periférica,
ossos e pele.
2- GLICOCORTICOIDES
EFEITOS METABÓLICOS
➢Lipídios:
  captação de glicose/ células adiposas
 Lipólise
➢ Equilíbrio eletrolítico:
- Diminui absorção e aumenta a excreção de cálcio
- Aumenta a retenção de sódio e potássio
2- GLICOCORTICOIDES
SUSPENSÃO DO 
TRATAMENTO
• Durante a terapia prolongada há uma supressão da
liberação de CRH e ACTH (atrofia do córtex da
suprarrenal)
• A doença inflamatória pode também se agravar
Interrupção abrupta pode precipitar uma
insuficiência suprarrenal aguda
Desinibição do sistema imune
2- GLICOCORTICOIDES
SUSPENSÃO DO 
TRATAMENTO
O tratamento crônico com glicocorticoides 
deve ser, sempre que possível, reduzido 
lentamente, com doses gradualmente 
crescentes
2- GLICOCORTICOIDES
EFEITOS INDESEJADOS
➢ Supressão da resposta à infecção
➢ Supressão da síntese de GC endógenos
➢ Síndrome de Cushing iatrogênica
▪ Osteoporose
▪Desgaste e fraqueza muscular
▪ Aumento do apetite - Obesidade
▪ Euforia, Hiperexcitabilidade, Insônia
2- GLICOCORTICOIDES
Síndrome de Cushing
3- GLICOCORTICÓIDES
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Podem ser administrados localmente, atingindo 
concentrações muitas vezes mais altas que a 
concentração plasmática normal e minimizando os 
efeitos adversos sistêmicos
• Apresentações disponíveis: inaladas, cutâneas e
depósito de glicocorticóides
2- GLICOCORTICOIDES
GLICOCORTICOIDES 
INALADOS
• Método de escolha para o tratamento crônico da
asma
• Reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas
inflamatórias das vias respiratórias
• Possuem baixa disponibilidade oral, sendo aplicados
altas doses diretamente na mucosa
2- GLICOCORTICOIDES
GLICOCORTICOIDES 
INALADOS
2- GLICOCORTICOIDES
GLICOCORTICOIDES 
CUTÂNEOS
• Indicado para diversos distúrbios dermatológicos
(psoríase, dermatite atópica)
• Baixíssima concentração sistêmica do GC,
possibilitando o uso de doses elevadas
• Ex.: hidrocortisona, dexametasona
2- GLICOCORTICOIDES
GLICOCORTICOIDES 
CUTÂNEOS
2- GLICOCORTICOIDES
PERFIL 
FARMACOLÓGICO
FÁRMACO MEIA VIDA 
PLASMÁTICA 
(min)
MEIA VIDA 
BIOLÓGICA 
(min)
DURAÇÃO DA 
AÇÃO
CORTISOL 90 8-12 CURTA
PREDNISONA 60 12-36 INTERMEDIÁRIA
PREDNISOLONA 200 12-36 INTERMEDIÁRIA
METILPREDNISOLONA 180 12-36 INTERMEDIÁRIA
TRIAMCINOLONA 300 12-36 INTERMEDIÁRIA
BETAMETASONA 100-300 24-72 PROLONGADA
DEXAMETASONA 100-300 24-72 PROLONGADA
2- GLICOCORTICOIDES
DOR
“Uma experiência sensorial e emocional
desagradável associada a dano tecidual
real ou potencial ou descrita em termos de
tal dano” (Associação Internacional do
Estudo sobre Dor).
COMPREENSÃO DA DOR
• Transdução;
• Transmissão;
• Percepção;
• Modulação;
• Resposta.
Transmissão do 
estímulo doloroso
ANALGÉSICOS OPIOIDES
•Principal classe de fármacos no controle
agudo da dor moderada a intensa
•Produzem analgesia sem muito causar
sono ou perda de consciência (contudo a
maioria dos opióides causa sedação)
ANALGÉSICOS OPIOIDES
• Receptores opioides : µ (mu); δ (delta); κ (kappa)
• Estão presentes em células do SNC e do TGI
• No SNC estão presentes em áreas envolvidas na
integração de informações sobre a dor:
• Tronco cerebral
• Tálamo
• Medula espinhal
• Sistema límbico
• Periferia
ANALGÉSICOS OPIOIDES
• Receptores opióides (acoplados à Gi /0)
µ (mu); δ (delta); κ (kappa)
• Abrem canais de K+ (hiperpolarização);
• Inibem a abertura de canais de Ca++ (inibem a
liberação de transmissores)
EFEITOS DOS OPIOIDES
• Sistema Nervoso Central:
Analgesia, tonturas, alterações de humor,
apatia, náuseas e vômitos, depressão do
reflexo da tosse, tolerância e dependência.
• Doses tóxicas:
Depressão respiratória
EFEITOS DOS OPIOIDES
•Pupilas: miose (pupilas puntiformes)
• SCV: hipotensão e bradicardia
• TGI: Constipação intestinal e íleo
paralítico.
•Pele: Vasodilatação e prurido.
1. Analgesia: dor intensa e constante como aquelas
associadas com o câncer e doenças terminais.
2. Edema Agudo do Pulmão: mecanismo não
esclarecido, mas reduz a percepção da dificuldade
respiratória e ansiedade como também a resistência
periférica;
3. Anestesia: como medicamentos pré-anestésicos;
também como adjuvantes de drogas anestésicas; ou
como anestésicos em altas doses
4. Tosse
5. Diarreia
USOS CLÍNICOS
EXEMPLOSMORFINA, CODEÍNA E DERIVADOS
• Mais utilizados para o controle da dor
• Morfina:
• Agonistas fortes
• Opioide de referência
• Diversas vias de administração
• Duração de ação: 4-5h
• Hidromorfona e oximorfona são derivados
Morfina Hidromorfona Oximorfona
EXEMPLOS
MORFINA, CODEÍNA E DERIVADOS
• Codeína:
• Metilmorfina (agonistas leve a moderado)
• Agonista de ocorrência natural
• Menos eficaz que a morfina
• Ação analgésica: desmetilação hepática em morfina
• Oxicodona e Hidrocodona: derivados semissintéticos mais
efetivos
Codeína Oxicodona
EXEMPLOS
AGONISTAS SINTÉTICOS
• Metadona
• Mais usada no tto de dependência química
• Agonista forte de longa duração
• Fentanil
• Ação curta (75-100x mais potente que a morfina)
• Estruturalmente relacionados: sufentanila,
alfentanila e remifentanila
• Meperidina
• Eficácia semelhante a morfina
• For metabólito tóxico que causa convulsões
Metadona
Fentanil
Sufentanil
EXEMPLOS
AGONISTAS PARCIAIS E MISTOS
• Butorfanol e buprenorfina
• Agonistas parciais
• Semelhantes a morfina (substituinte)
• Sintomas de euforia mais discretos
• Nalbufina
• Agonista κ com atividade antagonista µ
OBS: Tramadol
- Agonista fraco dos receptores µ
- Bloqueia a receptação de serotonina e noradrenalina
- Usado para tto de dores moderadas
EXEMPLOS
ANTAGONISTAS
• Utilizados para reverter os efeitos dos opioides
• Exemplos: naloxona, naltrexona e metilnaltrexona
• Naloxona:
• Via parenteral
• Curta duração
• Naltrexona
• Via oral
Naloxona
1. Tolerância:
-Manifesta-se clinicamente com 2-3 semanas de
exposições frequentes à doses terapêuticas.
- Desenvolvimento mais rápido após doses maiores e
intervalos curtos.
- Tolerância intensa é desenvolvida para efeitos
analgésico, sedativo e depressor respiratório.
EFEITOS ADVERSOS 
E TOXICIDADE
2- Dependência Física:
- Acompanha a tolerância (repetidas
administrações).
- A retirada da droga leva à síndrome de abstinência
caracterizada por rinorréia, lacrimejamento,
bocejos, arrepios, pele úmida, hipertermia, dores
musculares, vômitos, diarréia e ansiedade
EFEITOS ADVERSOS 
E TOXICIDADE