Mediadores da inflamação

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Mediadores da Inflamação
· Classificação dos mediadores químicos ( 4 classes) 
· hormônio 	-ntm	-hormônio local (autacóides) 		-modulador 
· Autacóides ou hormônio locais 
· Tipo de mediador químico produzido pelo organismo e que agem no local onde foi liberado (autócrino ou parácrino), exemplo: aminas biogênicas (histamina e serotonina), peptídeos (bradicinina, angiotensina), citocinas, fator ativador de plaquetas, eicosanóides (prostaglandina) e radicais livres do oxigênio 
· Os mediadores são substâncias formadas pelo organismo que apresenta atividade fisiológica e fisiopatológica, são hormônios locais, autofarmacológicos, de secreção parácrina ou autócrina. Funcionando como reguladores hormonais e com meia vida curta. 
· Algumas drogas que são usadas na redução da reação inflamatória e imunológica
1) drogas antiinflamatórias esteroidais (AIES) e não esteroidais (AINES) 
2) antagonistas das leucotrienas (LTs): utilizada para tratar asma crônica 
3) drogas anti reumatóides 
4) drogas antigotosas
5) drogas imunossupressoras
6) antialérgicos: como antagonistas da histamina 
· EICOSANÓIDE 
· são produzidos por células do organismo (como células do útero, próstata, testículo e epiteliais.
· biosíntese: são derivados de ácidos graxos poli-insaturados, não são armazenados (são produzidos na hora que é necessária)
· estímulos para a síntese: alérgenos, lesões, certos hormônios (que levem ao aumento de cálcio intracelular como adrenalina, bradicinina e neurotransmissores)
		Estímulos -> ativação da fosfolipase A2 (ativada pelo cálcio) -> liberação do ácido araquidônico (precursor de todos os eicosanóide) -> vai para o citoplasma onde sofre a ação de enzimas específicas).
		Os eicosanóides são sintetizados dos fosfolipídeos da membrana plasmática provenientes da dieta alimentar, cujo ácido graxo poli insaturada é incorporado na membrana plasmática das células, onde também há a fosfolipase A2.
· características gerais dos eicosanóides 
1) Derivados de ácidos graxos polinsaturados
2) Alguns são tecido-específicos
a) células endoteliais: PGI2 : mais potente antiagregante plaquetário (importante para a manutenção da fluidez sanguínea), é vasodilatador
b) plaquetas: tromboxano: vasoconstrictor, mais potente agregante plaquetário; trabalha na homeostasia
c) leucócitos: LTs
d) mastócitos: LTs
		3) Raramente produzem efeito próprios, ou seja, são moduladores (principal papela)
		4) Os produtos gerados pela COX 2 constitutiva, no s2 e rim são imprescindíveis (essenciais para a vida = morfologia e composição tissular) 
· produção fisiológica e inflamatória das prostaglandinas
· Produção de prostaglandina inicialmente por COX 1 e posteriormente por COX 2 
· Cicloxigenase presente em todas as células e são inibidos por antiinflamatórios não esteroidais e lipoxigenase presente em leucócitos e mastócitos e são inibidos por antiinflamatórios esteroidais
· biosíntese dos ecosanoides e mecanismo de ação dos antiinflamatórios
· via COX está presente em todas as células
· via da lipoxigenase → no leucócito e mastócito
· LTC4 + LTD4 + LTE4 = (SRS-A): são mediadores da inflamação alérgica, broncoconstritores, usados no choque anafilático; acredita-se que diminuam a secreção da asma
· 12 - HETE, 5-HETE, LTB4: fatores quimiotáticos para leucócito; na inflamação alérgica ou não; obs.: LTB4 é o mais potente quimiotático
· PGE2: presente no sêmen (contrai útero)
· PGF2 alfa: contrai útero (dor de cólica)
OBS.: antagonistas de leucotrienos → zafirlucaste; montelucaste (broncodilatador)
· pigmento amarelo do gengibre a açafrão: inibidor da via da lipoxigenase
· usos terapêuticos: 
· PGI2: vasodilatador, hiperalgésico, antiagregante plaquetário
· TXA2: trombótico, vasoconstritor
· PGF2alfa: broncoconstritor, hiperalgésica
· PGE2: vasodilatador, hiperalgésico
· LTC4, LTD4, LTE4: broncoconstritores
· os 3 eicosanoides hiperalgésicos: PGF2alfa, PGE2, PGI2
· hiperalgesia: estímulo físico de baixa intensidade causa dor
· hiperalgesia causada pela PGF2alfa e PGE2 → latência de 4h; duração 4h (cólica)
· hiperalgesia causada pela PGI2 → latência de 15 min; duração 15min (enxaqueca e cefaleia)
Em síntese:
1. Prostaglandinas
a) PGD2 → espasmogênica (broncoconstrição)
b) PGE2
· espasmogênica (contração) → induz contração do útero gravídico e do intestino
· hiperalgésica
· vasodilatadora (ralaxamento da musculatura lisa vascular)
c) PGF2alfa
· espasmogênica (contrai) → contrai útero não gravídico (na cólica) e o pulmão
· hiperalgésica
2. Prostaciclina
a) PGI2
· vasodilatadora
· hiperalgésica
· o mais potente anti agregante plaquetário
3. Tromoboxana 
a) TXA2
· vasoconstritora
· o mais potente agregante plaquetário
4. Leucotrienos
a) LTB4 → a mais potente quimiotaxina
b) LTC4 + LTD4 + LTE4 = SRS-A (slow reaction substance in anaphilaxis)
· efeitos: broncoconstritor e aumenta permeabilidade vascular (edema)
 
Produção da febre
- Infecção por bactérias que são fagocitadas por macrófagos, caem na circulação como pirógeno endógeno ocorrendo uma distribuição sistêmica, sendo levado para o SNC, no qual vai ocorrer liberação de PGE2 para o hipotálamo. à interleucina 1 -> sangue. No hipotálamo a PGE2 será liberada e vai estimular as células a liberarem DA e NOR, causando vasoconstrição(tremor muscular) e vasodilatação(sudorese), aumentado assim a temperatura do corpo = FEBRE.
- Um verdadeiro pirógeno endógeno liberado dos leucócitos durante a febre atua diretamente no centro termorregulador no hipotálamo para aumentar a temperatura corporal. Esta ação de elevação da temperatura de pirógenos é inibida por aspirinas, paracetamol e dipirona, no qual inibem as COXs do cérebro.
-Aspirina: bloqueia a síntese de PGE2, causando vasodilatação inibindo os mecanismos de conservação de calor (estimula aminas termogênicas)-> sudorese e causa vasoconstrição -> tremor muscular.
 Figura 7.3
 
 Figura 7.4
A gênese da enxaqueca
- Fenômeno vascular;
- A isquemia causa problemas visuais;
1. 	Fase Pródromo: isquemia causada por vasoconstrição decorrente da liberação de serotonina e tromboxano;
2. 	Fase de dor: vasodilatação induzida pela PGE2 e dor pulsátil causada por estímulo das fibras nervosas.
 
 	
 Figura 7.5
Efeitos sobre órgãos e tecidos dos principais eicosanóides
- Rins (PGI2 e PGE2): regulação da PA. É papel fisiológico definido. ­ do fluxo sanguíneo renal modulando positivamente (aumentando) a:
A. Diurese;
B. Kaliurese(excreção de K);
C. Natiurese (excreção de Na).
 
- Estômago (PGI2 e PGE2): É papel fisiológico definido.
 -Proteção de mucosa (PROVA):
1) Estimula a produção de muco;
2) Menor secreção de HCl;
3) Vasodilatação
 
- TGI: Estes são os efeitos colaterais do uso dos derivados da Prostaglandinas, como abortivos.
 -Contração da musculatura lisa do estômago ao reto causando:
A. Náusea e vômito;
B. Cólica;
C. Diarreia;
- Órgãos de Reprodução: auxilia a fertilidade do órgão (PGE2), aumentando a velocidade do espermatozóide e contração dos músculos no trajeto para o órgão reprodutor;
 
- Circulação: Prostaciclina (PGI2 – endotélio vascular cardíaco é o que mais libera) - endotélio vascular saudável. Manutenção da fluidez sanguínea com ação direta, inibindo a agregação plaquetária e a síntese de tromboxano( não sei se é isso mesmo). É papel fisiológico definido.
 
- Inflamação Aguda (Não Alérgica). Prostaglandina (PG): PGE2, Tromboxana (TXA2) e Leucotriena (LT), LTB4. A inflamação aguda é controlada por mediadores. Os eicosanóides participam: amplificando os sinais e sintomas produzidos por outros mediadores, como a histamina, serotonina, bradicinina, etc.
 
- InflamaçãoAlérgica. Leucotrienas (LTs): LTC4 + LTD4 + LTE4 & LTB4. As leucotrienas são responsáveis em parte, pela broncoconstricção e edema.
 
- Dor Inflamatória: hiperalgesia. PGE2, PGI2 ,PGF2a. (PROVA)
 
- Enxaqueca. TXA2 (1ª fase), PGI2(2ª fase). (Figura 7.3 e 7.4).
 
- Febre: PGE2 no hipotálamo (Figura 7.5).
	
Emprego clínico dos derivados sintéticos dos eicosanóides
· Aborto terapêutico: derivados de PGE2 e PGF2 alfa.
· Utilizados no início da gravidez e fisiologicamente induz o trabalho de parto e dilatam o cervix. 
· Ação incompleta com efeitos colaterais. 
· Proteção gástrica: citoproteção, evitando ulcerações gástricas.
· Análogo da PGE1 e PGE2
· Isquemia: análogo sintético da PGI2 ou a PGI2 (prostaciclina - vasodilatador) 
· Diminuição do dano isquêmico. 
· Impotência: PGI2 ereção completa ou parcial. 
· Melhorar a oxigenação pulmonar em neonatos com doença cardíaca congênita: PGE1 e PGI2 pois os vasos sanguíneos dos neonatos são sensíveis a estes eicosanóides. 
· Tratamento de hemorragia pós parto. 
· Tratamento de glaucoma.
		 		Antagonistas dos leucotrienos
· Inibidores da lipoxigenase (ILOX): via de produção de PGE2 por leucócitos e mastócitos. 
· Bloqueadores do receptor: montelucaste e zafirlucaste 
· Montelucaste: tratar rinite alérgica (reduz sintomas diários e noturnos, melhora qualidade de vida, reduz eosinófilos na circulação sanguínea periférica) e asma. 
ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
· são agentes antinflamatórios que modificam os sinais e sintomas da inflamação, em geralm são quimicamente diferentes e em geral têm as mesmas propriedades terapêuticas e os mesmo efeitos colaterais 
· apresentam como protótipo o acido acetilsalicílico = aspirina 
Mecanismo de ação: 
· inibição da COX = inibição dos mediadores de inflamação, porque a COX2 é responsável pela geração dos mediadores que causam dor, inflamação e febre ou seja, de prostaglandida, prostaciclina e tromboxanos, através do ácido araquidônico.
-A COX 2 é bloqueada pelo antinflamatórios esteroidais/glicocorticóides
· ácido araquidônico é responsavel tambem pela geração de eucosanóides então, se este for bloqueado pode levar a alterações em rim ou hemorragias ( COX 1)
Efeitos das drogas AINES
· analgésico 		- antigota		- antinflamatória 	-antipirético 	
· alívio da cefaleia vascular 		- antitrombos 
Usos terapêuticos das drogas AINES 
· alivio da dor branda a moderada (várias): mm., articulação, óssea e cefaléia de origem vascular = não utilizar para crinças
· alívio da gota aguda 		- antiiflamatória 		- febre/antipirético
· artrite reumatóide 		-disminorréia 		- previne trombose, infarto
· agente ceratolítico		- reduz perda de líquido na colera
Protótipo 	- 	aspirina 	
· analgésico		- antipirético 		- antinflamatório 
- três tipos de aspirina:
	- aspirina I: em pequenas doses funciona como antitrombótico, inibe COX1, plaquetário inibe a sintese de tromboxano não interfere na síntese de prostaglandida. 
	- aspirina II: analgésico e antipirética em doses médias, inibe COX 1 e 2
	- aspirina III: antinflamatório, em altas doses, inibe COx 1, 2 e transcrição de sinais 
- aspirina IV: efeito glicosúrico 
Contra - indicações 
· ulcera péptica 		- pacientes alérgicos 		- pacientes em terapia com Warfarim sódico - anticoagulantes oral	
· gota/ pacientes que recem medicação antigotosos
· final da gravidez		- insuficiencia renal 		- como uso profilático em grandes cirurgias		- idade maior que 60 anos (efeito exarcebado)
Formulações de aspirina 
· aspirina 		- salicilato de sódio 		- metilsalicilato de sódio 
Efeitos colaterais comuns
· efeito TG I- cox1: dispepsia, diarréia, úlcera peptica e hemorragia GI
· tendência à sangramento - cox1: inibição da agregação plaquetária
· prolongamento da gestação por inibição da motilidade uterina - cox1
· disfunção e falência renal - cox1: necrose papilar aguda, refrite intersiticial crônica, diminuição do fluxo sanguineo renal e retenção de agua e sal
· por inibição da função renal mediada pelas prostaglandinas 
· lesão cronica das drogas
· alteração dos testes de função renal 
· icterícia 
 - reações de hipersensibilidade 
Solubilidade 
· aspirina: relativamente insolúvel em água 
· salicicato de sódio: solúveis em água 
· metilsaicilato de sódio: remoção de verrugas 
Comparação entre aspirina e morfina como agentes analgésicos 
Aspirina					Morfina
Atuação	onde há produção de prostaglandina		SNC
		dor superficial	
Efeitos associados 	antinflamatório		euforia, ansiedade
		
Desvantagens 				Dependencia física, tolerância, 					 depressão de centro respiratório
Drogas AINES
· efeito antinflamatório: maior: indometacina, fenilbutazona e piroxicam
				 médio: ibuprofeno
				 
· efeito antipirético: mesmo: aspirina, paracetamol, dipirona
			 mínimo: diclofenaco, flupirtina
· efeito analgésico: maior: flupirtina 
			 médio: paracetamol 
Classificação 
· baseada na seletividade
· baseada na estrutura química: constituem doze principais classes químicas
1) Derivados do ácido salicílico/salicilatos
a) acido acetilsalicílico: ex: AAS, atroveram, aspirina
b) diflunisal: mais potente que a aspirina como analgésico e antinflamatório
			- causam: hipersensibilidade, sindrome de reye, doenças renais e hepáticas, nefropatia analgésica (aumenta probabilidade de lesão, princ. a aspirina) ou intoxicações:
- infecção aguda/overdose: causa distúrbios do SNC, erupções cutâneas e alterações do equilíbrio ácido-básico 
 - infecção crônica/ salicismo: geralemnte em indivídus em terapias de doenças inflamatórias crônicas, como a febre reumática: pode causar sons na cabeça, redução da audição, sede, tontura, nausea, sedação, visão nublada. 
· a correção do envenenamento com salicilato: correção da pertubação do pH do sangue, terapia para desidratação e hipertermia, manutenção da função renal, remoção da droga por lavagem gastrica e diurese alcalina forçada
2) Derivados pirazolônicos
a) dipirona: antigamente utilizada somente para convulsões febris em crianças e neoplasias, pode causar discrasias sanguineas, agranulocitose e anemia aplastica, não dever ser usada com anticoagulantes cumarínicos. 
· quando tomado em frequência deve ser feito estudo de hemograma, leucograma e contagem de leucócitos
· interação medicam.: outros antinflamatórios, anticoagulantes, hiperglicemiantes e sulfonamidas
b) fenilbutazona: gota aguda e artrite reumatóide, potente antinflamatório e fraco analgélsico e antipiretico, porem o uso deve ser de curto período devido a sua toxicidade. 
· são potencialmente tóxicos, devem ser evitados para tratamento prolongados. A toxicidade pode ser fatal, intoxicação aguda (nausea, vomito, edema, estimulação do SNC) e crônica ( mesmo sintomas da aguda e agranulocitose,trombocitopenia e icterícia)
3) Derivados do p-aminofenol/paracetamol
a) fenacetina - no organismo se transforma em paracetamol
b) paracetamol 
c) metarnizol 
d) nefopam 
· são utiizados para analgésico e antipirético, cefaleias, febres, não possuem ação antinflamatória
· farmacocinética: são completamente absorvidos pelo TGI, distribuição uniforme pelos tecidos e líquidos corporais
· Toxicidade 
· aguda: hepatoxicidade - necrose hepática e o antídoto para hepato e esplenotoxicidade são acetilcisteina, metionina e lavagem gástrica
· discrasias: leucopenina, metahemaglobinemia e anemia hemofílica, púrpura trombocitopênica, anemia megaloblática
· não misturar com alcool, porque ele é responsavel pela inibição das vias de metabolização (glucurnizção e sulfatação) e tambem a via envolvendo CYO2E1 reduzindo o intermediário toxico, tambem inibe a conjugação do intermediário com a glutationa-tóxico
· pode causar indução enzimatica acelera a biotransformação formando o metabólito benzoquinonaimina que é hepatotóxico 
· 
4) Derivados do ácido fenilantranílico 
a) acido mefenâmico 
b) ‘’ flufenâmico e outros..
· não possuem grandes vantagens terapeuticas sobre outros analgésticos, podem causar diarreia muito grave.· O ácido flufenâmico é melhor antinflamatório que analgésico
· toxicidade: nausea, dor abdominal, dor de cabeça, alterações dermatológicas, anemia hemolpitica, purpura trombocitopênica.
5) Derivados dos ácido indolacético
a) indometacina: modesto efeito analgésico, potente ação antinflamatória - apresenta muitos efeitos colaterais, poderoso inibidor da COX, contraindicado para doenças psiquiatricas, epilepsia, gestantes, lactantes. 
· toxicidade: dor de cabeça, vertigem, disturbio psiquico, anemia, hemorragia, neutropena, trombocitopenia
b) glumetacina
c) sulindaco: pro droga 
· potente inibiddor da sintese de prostaglandina,a analgesico para artrite gotosa, espondilite, osteoartrite
· efeitos adversos menores que o da indometacina: efeitos GI, diarreia, hemorragia digestiva, cefaleia, tontura, confusão 
6) Derivados do ácido pirrolacético 
a) tolmetino 
 -efeitos terapeuticos semelhantes com a aspirina porem mais tolerado, muitos efeitos no TGI
7) Derivados do ácido fenilacético 
a) diclofenato 
b) alclofenaco 
· uteis antinflamatórios, analgesico e antipirético
· efeitos: TGI, SNC, Edema, ex: sangramento e dor GI, ulcera gastrica
· usos: artrite reumatóide, osteoartrite, tendinite, bursite, dismenorreia 
8) Derivados do ácido propionico 
a) ibuprofeno
b) naproxeno
c) .. todos terminados em eno/feno
· primeira escolha para doença inflamatoria cronica (artrite, gota, analgésico, dismenorréia, bursite) porque possuem menos efeitos adversos
· antinflamatoria, analgésica, antipirética
· inibe a migração de leucócitos 
9) Derivados do Oxicam 
a) piroxicam : utilizado para inflamação cronica, meia vida longa, dessa forma tem uma maior efeito de ação, não acumula em idosos
b) meloxicam 
c) tenoxicam 
· toxicidade: reações GI, edema, sonolencia, dor de cabeça, discrasias (purpura não trombocitopenica, eusinopenia e leucopenia.
10) Derivados da butanona 
a) nabumetona: analgesico ( artrite reumatoide, osteoartrite, lesões de partes moles), antiperico, antinflamatorio
· toxicidade: GI, cefaleia, tontura e prurido
b) proquazona 
11) Derivados da fenoximetanossulfanilamida 
a) nimesulida 
· potente inibidor da sintese de prostaglandinas 
· inibe a agregação plaquetária 
· neutraliza a formação de radicais livres do oxigênio 
· uso: febre, inflamação, analgésico 
· contra indicado: em indivíduos com hipersensibilidade a analgésicos e outras drogas que inibem a sintese de prostaglandina, hemorragicos, ulcera duodenal, insulficiencia renal 
· interação medicamentosa: alcool, potencia os efeitos GI e anticoagulantes 
12) derivados do ácido carbâmico 
a) flurpitina: mais eficaz analgésico, ação central e fraco inibidor de PG ( baixa ação antinflamatoria e antitermica)
· uso: sindrome da irratação radicular, dor por doenças musculo esqueléticas e reumáticas, cefaléias, dismenorréias, dores odontológicas e pos operatorios. 
· interação com drogas: potencializa o efeito depressor do alcool, antioagulantes, não deve ser adm com paracetamol, em pacientes com miastenia gravis, doenças hepaticas e neurologicas e durante a amamentação
· antinflamatórios altamente seletivos 
GLICOCORTICÓIDES/ ANTINFLAMATÓRIOS ESTEROIDÁIS 
· são os hormônios do córtex adenal (glicocortic[oides e mineralocorticóides) e os hormonios sexuais (andrógenos, progestágenos estrógenos), porém desses, somente os glicocorticóides apresentam atividade antinflamatória importante, além de suprimir a imunidade
· os corticorteróides são adm para suprimir a inflamação, a resposta imune e terapia de reposição
· comparação dos principais agentes corcicosteróides usados para tratamento sistêmico 
 hidrocortisona: escolha na terapia de reposição 
	cortisona: baixo custo, inativa ate ser convertida em hidrocortisona, não é usada como antinflamatório por ter efeitos mineralocorticóides 
	prednisolona: farmaco de escolha para efeitos antinflamatorios e imunosupressor sistêmicos 
	prednisona: inativa ate ser convertida em prednisolona
· Na odonto são utilizados para ulcerações orais/aftas, hipersensibilidade pulpar, artralgia da articulação temporo mandibular 
· vantagens do uso dos glicocorticóides em relação aos DAINES 
· previnem a hiperalgesia 
· controlam o edema inflamatório 
· intervenções odontológicas eletivas: exodontia de inclusos, cirurgias periodontais, colocalização de implantes e enxertias ósseas
· não interferem com a hemostasia
· diminuem a síntese de leucotrienos
· são mais seguros para: gestantes, lactantes, hipertensos, diabeticos, nefropatas e hepatopatas
· relação custo/benefício é menor
· contraindicações 
· portadores de doenças fungicas sistemicas		-herpes simples ocular
· doenças psicóticas		-tuberculose ativa 	- alergia a esses fármacos
· Dexametazona e betametazona são os mais potentes e apresentam maior duração de ação
x
· O cortisol endógeno é produzido de forma constante por um rítmo circadiano: maiores níveis plasmáticos ocorrem as 8 horas, os menores níveis ocorrem no início da noite
· Os corticosteróides circulantes atuam sobre a adenohipófise inibindo a liberação de aceticolina, fechando o controle do ciclo de controle da hipófise e do córtes suprarenal - feedback - 
· A acetilcolina é sintetizada na forma de proteina precursora e uma enzima de conversão na hipófise . Aceticolina -> BLPH -> endorfina, encefalinas e hormonios estimuladores dos melanócitos
· Fármacos que deprimem a atividade dos nociceptores para a dor já instalada
As prostaglandinas e outros autacóides sensibilizam os nociceptores e assim podem alivar a dor da hiperalgesia já instalada, pos eles reduzem o estado de hiperalgesia persistente:
- bloqueando a entrada de calcio -> diminui o impulso nervoso -> diminui a sensibilização central -> bloqueia as fibras aferentes (noceptivas) e COX
	- por isso são utilizados na clínica odontologica controlando a dor aguda de baixa intensidade
- reduzindo os níveis de AMPc nos nociceptores 
· Substâncias padrão para o controle da dor (dipirona e diclofenaco):
· deprimem a atividade de nociceptores já sensibilizados 
· impedem a sensibilização dos nociceptores pois bloqueiam a síntese das prostagxlandinas hiperalgesicas (bloqueio da COX2)
· diclofenaco é empregado como complemento para analgesia, no tratamento pré operátorio com glicocorticóides
· O uso dos analgésicos e antipiréticos 
· dipirona: antinflamatório, analgésico, antipirético 
· paracetamol: analgésico, antipirético 
· ibuprofeno: antinflamatório, analgésico, antipirético 
· PARACETAMOL 
-Analgésico seguro para uso em gestantes e lactantes.
-Contra-indicação:
- pacientes tratados com anticoagulante oral (varfarina sódica) que aumentam o sangramento levando a hemorragia
- as alergias a sulfitos (o paracetamol em gotas contém betasulfito de sódio). Então, não pode usar 
- Pode causar dano hepático, por isso deve-se evitar o uso com álcool ou outro fármaco de potencial hepatotóxico, como o antibiótico eritromicina.
· DIPIRONA 
· analgésico eficaz e segura para o uso em odonto 
· via IV ou IM deve ser adm com autela em paceintes que possuem condições circulatórias instáveis 
· Contra indicações
· três primeiros meses de gravidez e nas ultimas semanas 
· pacientes com hipersensibilidade a derivados pirazolônicos, por causa da alergia cruzada
· Portadores de doenças metabólicas como a porfiria hepática e a deficiência genética em glicose-e-fosfato-desidrogenase.
· Pacientes com história de leucopenia ou anemia, risco para ocorrer anemia aplástica ou a agranulocitose. 
· IBUPROFENO 
· contraindicados para 
· pacientes com gastrite ou ulcera petica, HA ou doença renal 
· evitar em ,pacientes com hipersensibilidade ao AAS pelo risco potencial de alergia cruzada
· ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
· boa atividade analgésica
· tem ação antiagregante plaquetária, assim a frequencia de uso é menor
· em cirurgias pode causar aumento do tempo de sangramento
· Outros analgésicos de uso em odonto 
· CODEÍNA E TRAMADOL 
· início de ação 1h após adm 
· não indicado para pacientes abaixo de 16 anos
· efeitos adversos:náuseas, constipação intestinal, vômito, alteração do humor, sonolência, depressão respiratória
· Deve-se manter cautela em relação a: 
		-Pacientes idosos ou debilitados
- Insuficiência renal ou hepática
-Hipertrofia da próstata-Portadores de depressão respiratória
· CODEÍNA 
· analgésico de ação central, opióide fraco, associa-se com o paracetamol 
· TRAMADOL 
· opióide de ação central, bloqueia transmissão de estímulos de dor 
· atuam em P opióides micro 
· inibe a recaptação de nora e serotonina 
· semelhante às encefalinas e endorfinas, atuam em receptores diminuindo a dor
· indicado para dores moderadas à intensas que não respondem ao tratamento com outros analgésicos 
· Síntese de corticosteróides 
· a síntese é realizada utilizando o precursor - colesterol ( do plasma), como substrato, e a cortex adrenal sintetiza e secreta os hormônios esteróides 
· estímulo principal para a síntese - acetilcolina e angiotensia II, a acetilcolina:
			- regulação por feedback 
			- sobrepujada pelo estresse
			- usado no tratamento de esclerose múltipla
- Duas porções distintas no córtex suprarrenal:
		- zona externa: mineralocorticóides 
		- zona interna: glicocorticóides e androgênios 
 · Camadas do córtex da adrenal
- zona glomerulosa
-mais externa
- produz mineralocorticoides
- regulada por angiotensina II e por K
- auxiliam na síntese de aldosterona
- zona fasciculada
 	- intermediária
 	- produz glicocorticoides
 	- regulada por acetilcolina
- quando a glândula é ativada pelo hormônio da hipófise anterior – acetilcolina, é estimulada a síntese e secreção de hormônios glicocorticoides: cortisona ou hidrocortisona e corticosterona
 
- zona reticular
 	- produção de andrógeno
 	- regulada por acetilcolina (incerto)
- Fármacos inibitórios da síntese
 	- aminoglutemida e trilostano: inibem a síntese de todos os hormônios corticais, uso para cushing
 	- metapirona: inibe a síntese dos glicocorticoides, uso para cushing
 	- carbenoxolona (misodor): inibe a conversão da hidrocortisona em cortisona, usado para tratamento das inflamações esofágicas e péptica, ulceração oral
Carbenoxolona inibe a produção de cortisona/ glicocorticoides -> impede a transformação de hidrocortisona em cortisona impede aftas. 
- Fármacos glicocorticóides
 	* HIDROCORTISONA (CORTISOL) : antinflamatório, quando há irritação ou inflamação há aumento na produção desse hormônio
 	- uso: artrite reumatoide, bursite, vários tipos de doenças cutâneas
- Classificação
- de acordo com a potência:
 	- glicocorticoides de ação curta: cortisona ou hidrocortisona
 	- ação intermediária: prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triancinolona e beclometasona
 	- ação longa: betametasona – celestone, dexametasona - decadron
- Antinflamatórios esteroidais
 	- o fármaco beclometasona é considerado um esteroide de inalação de alta potencia, usado para asma e infecções respiratórias – retirado do mercado
 	- dexametasona: atravessa barreira hematocenfálica, profilático para edema cerebral
- clobetasol: corticosteroide de maior potencia
- Efeitos adversos
 	- ulceras pépticas 	- HÁ 	 	- edema 	- aumento do apetite 	- euforia 	- fraqueza muscular 	-hiperglicemia 	- sintrome de cushing iatrogenia 	- catarata 	 	- glaucoma 	- osteoporose
 
· A osteoporose pode ser causada porque os glicocorticoides:
- inibem o crescimento e função dos osteoblastos;
- diminuem a absorção do cálcio intestinal, e, aumenta excreção do cálcio renal;
- inibem a duplicação das células ósseas e síntese do colágeno I e II
 
 Disfunções da adrenal
 
- Doença de addison: se não for tratada leva a morte, causa emagrecimento, fraqueza, distúrbio do metabolismo de carbo e minerais, há bronzeament da pele e áreas de pigmentação adjacentes a áreas de hiperpigmentação
 	- tratamento: desoxicorticosterona, reposição com glicocrticoide (hidrocortisona, prednosona) ou reposição com mineralocorticoide (fluorhidrocortisona)
 
 
- Deficiência de glicocorticoides: astenia, mal-estar, anorexia, perda de peso, hipoglicemia ,distúrbios gastrintestinais, hipotensão
 	 
 	 
- Deficiência de mineralocorticoides: avidez por sal, hipovolemia, hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, acidose metabólica leve
 
 - Deficiência de andrógenos adrenais: redução da libido e da pilificação axilar e pubiana ( em mulheres )
 
- Sindrome de cushing : associada com o excesso de cortisol, pela hipersecreção de acetilcolina pituitária, porem ela pode ser confundida já que existem outras condições onde há altos níveis de cortisol como na gravidez, obesidade, dependendencia de álcool, depressão, diabetes não controlada, mal nutrição
 - Tratamento:
 - Inibidores de enzimas adrenais como: Aminoglutetimida e Metirapona
-Antagonista do receptor de glicocorticoide – Mifepristone
 -Análogos da Somatostatina – Octreotide