hipoglicemiantes - 2016

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1
Insulinas mutantes
e
Hipoglicemiantes orais
Profa. Dra. Wanda P. Almeida
Química Farmacêutica
wanda.almeida@fcf.unicamp.br
2
1 - Insulinas
2 - Hipoglicemiantes orais
3 - Outros fármacos/drogas
Abordagem
3
1. Insulinas
4
1.1. Insulinas
 Insulinas de animais de abate (suína e bovina): importância na terapêutica 
 Diferenças fundamentais na estrutura primária, mas alta homologia
 Insulina humana: MM 5800 (~5,5 kd)
 2 cadeias peptídicas (A e B) ligadas por pontes dissulfetos
 Cadeia A: 21 aminoácidos
 Cadeia B: 30 aminoácidos
Pontes dissulfeto
2 intercadeias
Cys A7 e Cys B7
Cys A20 e Cys B19
1 intracadeia (Cys A6 e Cys A11)
5
Interação da insulina com seu receptor
A-1 Gly
A-4 Glu
A-5 Gln
A-19 Tyr
A-21 Asn
B-12 Val
B-16 Tyr 
B-24 Phe
B-26 Tyr
As insulinas modificadas (mutantes) devem manter
os resíduos 
responsáveis por estas interações
resíduos importantes
em ambas as cadeias
6
forma ativa é o monômero
forma dímeros em solução
Nas vesículas secretoras é armazenada como hexâmeros
insulina em solução insulina + zinco
Zn
ligação através dos resíduos Hys10-B
Insulina regular
7
Insulina Regular
Formas de preparo
solução 
suspensão  SC
IV (coma hiperglicêmico)
SC
Farmacêutico
Atenção aos locais de aplicação
8
Busca constante por vias de administração eficientes
administração
pulmonar
bd relativamente baixa 
desenvolvimento de ac
alteração da função pulmonar
oral
Degradação enzimática
Baixa absorção
absorção 
irregular
retal
não 
mimetiza a 
insulina 
prandial
subcutânea
baixa 
reprodutibilidade
transdermal
Duan e Mao, DDT, 2010, 15, 416
9
Deslocamento da Insulina do Local de Injeção à Corrente Sangüínea
A duração do efeito é variável. Depende da velocidade de deslocamento 
do local de aplicação até a corrente sangüínea
10
As modificações visam a mudança no perfil farmacêutico (liberação)
e farmacocinético (duração do efeito)
 Insulina em suspensão
Dissolução lenta
(formação de complexos apolares pouco hidrossolúveis)
 Insulina -ciclodextrina 
(com membrana de ultrafiltração p/ evitar 
adsorção nas paredes do dispositivo)
 Insulina-protamina (NPH): forma complexos que desagregam lentamente
 Insulina-zinco: o tamanho dos cristais influencia na velocidade de dissolução
Algumas estratégias para aumentar a duração do efeito da insulina
11
1.2. Insulinas Mutantes
 variação na estrutura primária
 alterações a partir de B28 (Pro)
 objetivos: alterar a taxa de liberação e/ou duração de efeito 
 alterações vão influenciar a formação de dímeros
quanto mais lenta a formação do dímero, mais rápido age a insulina
 o grau de associação depende da estrutura, do pH e da concentração 
12
1.2.1. de curta duração
 início de ação: em torno de 15 min
 insulina normal: 30 a 60 min
 exemplos: Lispro, Aspart, Glulisina
Insulina N-terminal C-terminal
Regular Val3 Pro28-Lys29-Thr30
Lispro Val3 Lys28-Pro29-Thr30
Aspart Val3 Asp28-Lys29-Thr30
Glulisina Lys3 Pro28-Glu29-Thr30
Alterações na estrutura primária (Cadeia B)
13
Insulina regular Insulina Lispro
O
H
N
NH3
+
N
H
O
OH
O-
O
N
Pro28-Lys29-Thr30
N
H
O
OH
O-
ON
O
N H
+H3N
Lys28-Pro29-Thr30
14
Analogia simples
Ponto de ebulição: 82 °C
Miscível com água 
Ponto de ebulição: 118 °C
Moderadamente miscível com água 
álcool terc-butílico
1-butanol
Ponto de ebulição: 113 °C
Moderadamente miscível com água 
álcool neopentílico
Ponto de ebulição: 131 °C
Praticamente imiscível com água 
1-pentanol
15
1.2.2. de ação intermediária
 a mais comum é NPH: insulina e protamina complexados com zinco
 protamina é um polipeptídeo
 NPH: Neutral Protamine Hagedorn
 início de ação: 2-4 h
 NPH e LENT
16
1.2.3. de ação longa
 Ultralent, Glargina e Detemir
Insulina Cadeia A Cadeia B
Regular Asn21 Pro28-Lys29-Thr30
Glargina Gly21 Lys28-Pro29-Thr30-Arg31-Arg32
Detemir igual Asp28-AcmLys29
Alterações na estrutura primária
Glargina
 formulada em pH 4 (melhor solubilidade)
 precipita no pH fisiológico (hexâmeros)
 1 a 4 h para o início da ação
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Níveis plasmáticos de insulina x t (h)
representação esquemática
18
Degludec - Tresiba
Ryzodeg – degludec + aspart (70/30)
19
FDA:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm
464321.htm
Artigo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382770/
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm464321.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382770/
20
Des (B30) LysB29(y-Glu-N-hexadecandioyl) human insulin
21
2 – Hipoglicemiantes orais
22
2.1. Sulfoniluréias
2.2. Meglitinidas
2.3. Bisguanidas
2.4. Agonistas PPAR-
2.5. Outros
23
2.1. Sulfoniluréias
década de 40: sulfonamida IPTD e sulfoniluréia carbutamida apresentavam ação 
hipoglicemiante
H2N S NH
O
O
S
NN
carbutamida
IPTD
 histórico
febre tifóide antimicrobiano
efeito secundário: hipoglicemiante
N
H
N
H
O
S
O
O
H2N
24
N
H
N
H
O
S
O
O
H2N
 desenvolvimento: protótipo foi a carbutamida
antimicrobiano com efeito hipoglicemiante
hepatotoxicidade
carbutamida
modificações estruturais
substituição
bioisostérica
sem atividade antimicrobiana
protótipo das sulfoniluréias
H3C S N
O
O
HN
O
H
tolbutamida
alteração da 
restrição 
conformacional
Sulfoniluréias de Primeira Geração
25
 experimentos em animais sem pâncreas: ineficazes
 mecanismo: ligam-se aos canais de potássio ATP-dependentes (região SUR1)
 indicadas para DM tipo II
(despolarização)
aumento do Ca2+
26
Um olhar mais próximo para o canal de K+
SUR 1 SUR 1
SUR 1 SUR 1
“poro” do canal
sítio de ligação 
para o ATP
KIR
KIR
KIR
KIR
sítio de ligação 
para o ADP
sítio de ligação 
de sulfoniluréias
27
Relação Estrutura-Atividade de Sulfoniluréias
Obs: R’ = alquila (3 a 6 carbonos) ou cicloalquila 
R’ deve ser  arila (toxicidade)
propriedades
lipofílicas
metabolismo
duração do efeito
Absorção
grupo farmacofórico
R S NH
O
O
O
N R'
H
potência
H – ácido
(pKa 5  8)
sal sódico (tolbutamida)
28
Tolbutamida (Orinase® e Rastinon®) 
H3C S N
O
O
HN
O
H
Cl S NH
O
O
HN
O
Clorpropamida (Diabinese®)
bioisosterismo
homologação (inferior)
Cl S NH
O
O
HN
O
HO
Propriedades Tolbutamida Clorpropamida 
Log P
Meia vida
Efeito
2,34
6-12 h
4-8 h
2,21 
35-70h
30 - 35h
HO2C S N
O
O
HN
O
H
metabólitos
29
(+ ativo)
Log P 2,24
Potência da acetoexemida: 2 x tolbutamida; 1/3 clorpropamida
Outros representantes, além da tolazemida e clorpropamida
Log P 2,67
potência > tolbutamida
~ clorpropamida
H3C
S
N
O
O
H
O
N
H
N
Tolazamida (Tolinase®)Acetoexemida (Demelor®)
85% da dose: metabólito solúvel
S
N
O
O
H
O
N
H
O
S
N
O
O
H
O
N
H
metabólito (biofase)
OH
*
30
 modificações estruturais
substituinte do anel aromático e N-ureico
ex: glibenclamida, glimepirida, glipizida
 grande impacto na potência (cerca de 100 x)
Tolbutamida: 500 a 2000 mg/dia
Glibenclamida: 6,75 a 10,5 mg/dia
 aumento da lipofilicidade
substituinte do nitrogênio da uréia
ex: gliclazida
Sulfoniluréias de Segunda Geração
SUR 1: fígado, pâncreas, cérebro e tecido adiposo
SUR 2B: vasculatura, miocárdio
31
Log P 4,7Log P 2,6
Representantes
H3C
S
N
O
O
H
O
N
H
N
gliclazida (Diamicron)
S
N
O
O
H
O
N
H
N
H
O
N
glimepirida (Amaryl)
O
S
N
O
O
H
O
N
H
N
H
O
N
N
glipizida (Minidiab)
Log P 3,5
Log P 1,9
considerada a primeira de 3ª. geração
S
N
O
O
H
O
N
H
N
H
O
glibenclamida ou gliburida (Daonil)
O
Cl
32
 não são sulfoniluréias
 efeito quase imediato e de curta duração (< 1 h)
 induzem a liberação de insulina  sulfoniluréias
 administradas durante as refeições
 menor risco de hipoglicemia
R NH2
O
amidas
2.2. Meglitinidas
33
Log P = 2
Representantes
N
H
O
meglitinida
O
Cl
OH
O
desenvolvida a partir da glibenclamida
S
N
O
O
H
O
N
H
N
H
O
glibenclamida ou gliburida (Daoni)
O
Cl
protótipo
34Log P 2,4
Log P 5,9OH
O
ON
H
O
N
repaglinida (Novonorm, Prandin)
nateglinida (Starlix)
HN
O
CO2H
A mais seletiva para SUR-1 é a nateglinida
Outros representantes
repaglinida não é seletiva
35
Lins et.al. Biochem. Pharmacol., 1995
glibenclamida
glimepirida
repaglinida
nateglinida
Conformação bioativa para SUR 1
conformação em U
estabilizada por ligação de H
intramolecular
R
H
N
O R'
OH
O
36
2.3. Bisguanidas
fraca atividade tripanomicida
mas  [glicose] produto natural
(Galega officinalis)
N
HN
NH2
H
galegina
 desenvolvimento a partir da busca por fármacos tripanomicidas
H2N NH2
NH
guanidina
guanidina: há muito tempo 
(1918) conhecida por diminuir a 
[glicose]
37
Modificação estrutural da galegina – natureza como protótipo
fenformina
H2N N
H
NH NH
N
H
R duplicação molecular
metformina
(em uso)
alto índice de acidose láctica
desuso
Mecanismos de ação propostos
 aumento da sensibilidade à insulina no músculo
 diminuição da glicogenólise e gliconeogênese 
 ativação de PK dependente de AMPc → translocação de GLUT
38
( Receptor Ativado para Proliferação Peroxissomal)
 receptor nuclear que regula a transcrição de GT4
(transportador de glicose através da membrana celular)
 atuam em diversas vias metabólicas (lipídeos e carboidratos)
 inibem a gliconeogênese hepática
 aumentam a diferenciação de adipócitos
 inibem a produção de resistina
2.4. Agonistas do receptor PPAR 
39
receptor
retinóide X
ativação de um receptor PPAR
40
Log P 2,56
pKa = 6,34 ; pKa (HB+) = 6,48
Avandia ®
Aumento da massa corpórea
Retenção de líquidos
Atenção à IC
Monitorar a função hepática
retirada por toxicidade hepática
Log P 3,16
pKa = 6,35 ; pKa (HB+) = 5,56
Actos ®
rápida
interconversão
N N O NH
S
O
O
rosiglitazona
*
N O NH
S
O
O
pioglitazona
O NH
S
O
O
OHO
troglitazone
Principais representantes
41
 são inibidores competitivos da -glicosidase
 não são absorvidos
 atuam na superfície celular (borda em escova)
retardo na degradação de dissacarídeos
diminuição de absorção de glicose
aumento da fermentação por bactérias intestinais
2.5. Inibidores da -glicosidase
flatulência e diarréia
42
Log P = -1,41
pKa = 13,71
pKa (HB+) = 5,78
Log P -3,03
pKa: 12,39
pKa (HB+) = 5,90
Precose®
Principais representantes
Glyset®
OH
HO
HO
HO
HN
O
HO HO O
O
O
HO
OH
HO
HOHO
OH
OH
acarbose
N OH
OH
HO
OH
OH
HO
miglitol
43
3 - Outros fármacos/drogas
3.1. Inibidores de aldose redutase
3.2. Ativadores não seletivos de PPAR (sinergistas)
3.4. Inibidores da DPP 4
3.3. Inibidores de SGLT2 (“Glifozinas”)
3.5. Agonistas do GLP-1
3.6. Desenvolvimento associado a outros hormônios\
44
3.1. Inibidores da aldose redutase (AR)
aumento de sobrevida, aumento das complicações a longo prazo
Algumas complicações: 
 neuropatia
 nefropatia
 retinopatia
 doenças cardiovasculares
Complicações induzidas por Aldose redutase (AR)
Tecidos onde o transporte de glicose não depende de insulina:
desenvolvimento de inibidores
45
 GLICOSE  DA ATIVIDADE DA AR
Acúmulo de sorbitol (condição hiperosmótica)
fluido extracelular
Recall: VIA DO POLIOL
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
glicose
CH2OH
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
sorbitol
AR
CH2OH
O
HHO
OHH
OHH
CH2OH
frutose
SDH
lentorápido
meio extracelular meio intracelular
46
Inibidores da aldose redutase
benzoisoquinolinas
N OO
CO2H
alrestatina
(AY-22284)
espirohidantoínas
O
NH
HN O
O
F
sorbinil
O
NH
HN O
O
F
NH2
O
fiderastat
S N CO2H
CF3
O
tolserat
N
N
F
Br
HO2C
O
O
Cl
zenarestat
S
O
CO2H
S
epalrestat
outros inibidores
47
Sítio ativo da AR e interações prováveis substrato
ou inibidor
substrato
ou inibidor
OH
substrato
ou inibidor
NH3
+
(CH2)4
O
O
-
O
O -
HO
48
Produtos naturais inibidores da AR
Compostos fenólicos marinhos
J. Nat. Prod. 2003, 20, 243
J. Nat. Prod. 2006, 69, 1485
O
OOH
HO
OH
OH
OH
quercetina
rutina
O
OOH
HO
O
OH
O
O
O
OH
HO
HO
O
OH
OH
HO
O
O
OH
O
OH
OO
OH
OH
O
HO
O
HO
OH
OH
hesperidina
3.2. Ativadores duplos de PPAR ( e )
ativação de PPAR-ativação de PPAR-
 GT-4
 resistina nos adipócitos
 gliconeogênese
 TG
 DL
N
O
O
N
O
HO
O
O
muraglitazona tesaglitazona
49
O
OS
O
O O
CO2H
50
Atuam inibindo o co-transportador de glicose do túbulo renal,
diminuindo a reabsorção de glicose aumentando sua excreção.
São utilizados na Diabetes Tipo II em pacientes em uso de
metformina e/ou insulina.
Fármacos da Classe: Forxiga (Dapagliflozin), Invokana
(Canagliflozin), Jardiance (Empagliflozin)
3.3. Inibidores da SGLT2 (glifozinas)
51
3.4. Inibidores de DDP4 (dipeptidil peptidase 4) (“Gliptin”)
Papel das Incretinas (GLP-1 e GIP)
52Créditos: Dr. Miguel Nasser Hissa
53
Saxagliptina
Revisão: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2846464/
Linagliptina
Alguns representantes
54
3.5. Agonista do GLP-1 – Exenatide 
55
3.6. Desenvolvimento associado a outros hormônios
3.6.1. Antagonista do glucagon
OH
F
BAY-27-9955
em fase clínica – indicado para Tipo 2
diminui a produção de glicose
boa biodisponibilidade
56
3.6.2. Agonistas da amilina
Amilina
 peptídeo com 37 aa
 co-secretada com insulina em resposta à alimentação
 diminui a liberação de glucagon (diminui a glicemia)
 é encontrada em níveis baixos em tipo 1
 não tem aplicação como fármaco → tendência de agregação
57
Ala 25
Ser 28
Ser 29
Pro
Pranlintide/Pramlintide
substituição dos aminoácidos da amilina
menor tendência de agregação
maior solubilidade em H2O