Diversidade, estabilidade e resiliência da microbiota intestinal humana

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Diversidade, estabilidade e resiliência da microbiota intestinal humana
Catherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, eCatherine A. Lozupone 1, Jesse I. Stombaugh 1, Jeffrey I. Gordon 2, Janet K. Jansson 3,4, e
Rob Cavaleiro 1,5,6 1 Departamento de Química e Bioquímica da Universidade de Colorado, Boulder, CO 80309, EUARob Cavaleiro 1,5,6 1 Departamento de Química e Bioquímica da Universidade de Colorado, Boulder, CO 80309, EUARob Cavaleiro 1,5,6 1 Departamento de Química e Bioquímica da Universidade de Colorado, Boulder, CO 80309, EUA
2 Center for Genome Sciences e Biologia de Sistemas, Universidade de Washington em St. Louis, St. Louis, MO, 63108, 2 Center for Genome Sciences e Biologia de Sistemas, Universidade de Washington em St. Louis, St. Louis, MO, 63108, 
EUA
3 Terra Divisão de Ciências, Lawrence Berkeley National Laboratory, um ciclotrão Road, Berkeley, CA, 94720, EUA3 Terra Divisão de Ciências, Lawrence Berkeley National Laboratory, um ciclotrão Road, Berkeley, CA, 94720, EUA
4 Joint Genome Institute, Lawrence Berkeley National Laboratory, 2800 Mitchell Drive, Walnut Creek, CA 94598, EUA4 Joint Genome Institute, Lawrence Berkeley National Laboratory, 2800 Mitchell Drive, Walnut Creek, CA 94598, EUA
5 Howard Hughes Medical Institute, Boulder, CO 80309, EUA5 Howard Hughes Medical Institute, Boulder, CO 80309, EUA
6 Instituto BioFrontiers, Universidade do Colorado, Boulder, CO 80309, EUA6 Instituto BioFrontiers, Universidade do Colorado, Boulder, CO 80309, EUA
Prefácio
A microbiota intestinal, os biliões de micróbios que habitam o intestino humano, é uma comunidade ecológica complexo que através 
das suas actividades metabólicas colectivos e interacções hospedeiras, ambas as influências fisiologia e doença susceptibilidades 
normais. fatores Compreender subjacentes mudanças na composição e funcionais ajudará na concepção de terapias que visem a 
microbiota intestinal. Esta meta é formidável por causa da imensa diversidade da microbiota, a variação interpessoal e flutuações 
temporais na composição, especialmente durante a doença e no desenvolvimento inicial. Aqui, descrevemos os avanços recentes na 
compreensão microbiota intestinal de uma perspectiva ecológica, e discutir como essas idéias possam promover a saúde, orientando o 
desenvolvimento estratégia terapêutica.
A maioria dos micróbios do intestino são inofensivos ou benéficos para o anfitrião. A microbiota intestinal protege contra 
enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, enteropatógenos 1,2, extrai nutrientes e energia de nossas dietas 3,4, e contribui para a função imunitária normal 5. Disbiose, 
perturbação do equilíbrio normal entre a microbiota intestinal e anfitrião, tem sido associada com a obesidade 6,7, subnutrição 8, doenças perturbação do equilíbrio normal entre a microbiota intestinal e anfitrião, tem sido associada com a obesidade 6,7, subnutrição 8, doenças perturbação do equilíbrio normal entre a microbiota intestinal e anfitrião, tem sido associada com a obesidade 6,7, subnutrição 8, doenças perturbação do equilíbrio normal entre a microbiota intestinal e anfitrião, tem sido associada com a obesidade 6,7, subnutrição 8, doenças perturbação do equilíbrio normal entre a microbiota intestinal e anfitrião, tem sido associada com a obesidade 6,7, subnutrição 8, doenças 
inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a inflamatórias do intestino (IBD) 9,10, problemas neurológicos 11, e câncer 12. Compreender como a microbiota intestinal afeta a 
saúde e, portanto, a doença requer uma mudança de foco de patógenos individuais, para uma abordagem ecológica, 
considerando a comunidade como um todo.
O primeiro passo para a compreensão das relações simbióticas de micróbios do intestino com os seus anfitriões é caracterizar a 
microbiota saudável linha de base e as diferenças que estão associados com a doença. esforços de grande escala, incluindo 
Meta-HIT 13 eo Projeto Microbiome Humano (HMP) 14 fizeram progressos substanciais. Uma vez que entendemos os estados de Meta-HIT 13 eo Projeto Microbiome Humano (HMP) 14 fizeram progressos substanciais. Uma vez que entendemos os estados de Meta-HIT 13 eo Projeto Microbiome Humano (HMP) 14 fizeram progressos substanciais. Uma vez que entendemos os estados de Meta-HIT 13 eo Projeto Microbiome Humano (HMP) 14 fizeram progressos substanciais. Uma vez que entendemos os estados de Meta-HIT 13 eo Projeto Microbiome Humano (HMP) 14 fizeram progressos substanciais. Uma vez que entendemos os estados de 
composição e funcionais desejadas da microbiota intestinal, podemos determinar quais as características, quando interrompido, 
estão associados com a doença. No entanto, a complexidade da microbiota, e variabilidade inter-individual intra e, complicar a 
definição do que um estado “desejado” pode parecer para uma população ou para um determinado indivíduo.
princípios ecológicos têm cada vez mais além da compreensão das interações hospedeiro-microbianas e funções microbianas 
intestinais específico. tecnologias de sequenciamento melhoradas e outros “ômicas”
Endereço para correspondência: rob.knight@colorado.edu.
NIH Public Access
Autor Manuscrito
Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
Publicado em forma final editado como:
Natureza. 2012 Setembro 13; 489 (7415): 220-230. doi: 10.1038 / nature11550.Natureza. 2012 Setembro 13; 489 (7415): 220-230. doi: 10.1038 / nature11550.
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tecnologias (tais como a proteómica e metaboloma), acopladoscom modelos de rede metabólica 15,16, mostrar como hospedeiro e tecnologias (tais como a proteómica e metaboloma), acoplados com modelos de rede metabólica 15,16, mostrar como hospedeiro e tecnologias (tais como a proteómica e metaboloma), acoplados com modelos de rede metabólica 15,16, mostrar como hospedeiro e 
fatores ambientais afetam intestino ecologia microbiana sobre a vida humana. A composição, a diversidade e a função do intestino 
comunidades microbianas potencialmente poderia informar personalizadas estratégias nutricionais e de drogas (Fig. 1). Nesta 
revisão, resumimos os recentes progressos no sentido de caracterizar a diversidade e função das comunidades microbianas no 
intestino humano saudável, descrever formas em que este ecossistema podem dar errado, e discutir perspectivas para a 
restauração de ecossistemas.
diversidade microbiana no intestino saudável
Mesmo questões básicas sobre a diversidade da microbiota intestinal permaneceu sem resposta até que o recente 
advento de sequenciação de alto rendimento: Quanto diversidade existe na microbiota humana e microbiome (a 
colecção dos genes representados na microbiota) ao nível da espécie e em maior taxonómica níveis? Que 
características da microbiota, como espécies ou funções, são ubíquos e que são exclusivos a um indivíduo? Até que 
ponto poderíamos prever as funções em uma comunidade com base no conhecimento das espécies presentes?
Diversidade taxonômica
estudos baseados em cultura sugeriu que todos os adultos saudáveis ​​compartilhar espécies bacterianas mais viscerais, constituindo 
uma “microbiota núcleo.” Por exemplo, Escherichia coli pode ser isolado da maioria das pessoas. No entanto, os estudos de uma “microbiota núcleo.” Por exemplo, Escherichia coli pode ser isolado da maioria das pessoas. No entanto, os estudos de uma “microbiota núcleo.” Por exemplo, Escherichia coli pode ser isolado da maioria das pessoas. No entanto, os estudos de 
sequenciação independente de cultura (Fig. 2) têm repetidamente demonstrado uma vasta diversidade microbiana que é altamente 
variável, tanto ao longo do tempo e em populações humanas, desafiando o conceito de um núcleo. Cada um dos nós abriga um número 
estimado de> 1000 filotipos de nível de espécie (isto é, os conjuntos de sequências com cerca de tanta diversidade nos seus genes de 
ARNr da subunidade pequena como em espécies validamente nomeados) 17. A maioria destes filotipos são bactérias pertencentes a ARNr da subunidade pequena como em espécies validamente nomeados) 17. A maioria destes filotipos são bactérias pertencentes a ARNr da subunidade pequena como em espécies validamente nomeados) 17. A maioria destes filotipos são bactérias pertencentes a 
apenas alguns filos. Em adultos, Bacteroides e Firmicutes geralmente dominar, enquanto Actinobactérias, Proteobacteria, e 
Verrucomicrobia constituintes são frequentes mas geralmente menores 18 ( Fig. 3). Nossa microbiota também contém bactérias Verrucomicrobia constituintes são frequentes mas geralmente menores 18 ( Fig. 3). Nossa microbiota também contém bactérias Verrucomicrobia constituintes são frequentes mas geralmente menores 18 ( Fig. 3). Nossa microbiota também contém bactérias 
metanogênicas (principalmente Methanobrevibacter smithii), eukarya (principalmente leveduras), e vírus (essencialmente de fagos) 19. Apesar metanogênicas (principalmente Methanobrevibacter smithii), eukarya (principalmente leveduras), e vírus (essencialmente de fagos) 19. Apesar metanogênicas (principalmente Methanobrevibacter smithii), eukarya (principalmente leveduras), e vírus (essencialmente de fagos) 19. Apesar metanogênicas (principalmente Methanobrevibacter smithii), eukarya (principalmente leveduras), e vírus (essencialmente de fagos) 19. Apesar metanogênicas (principalmente Methanobrevibacter smithii), eukarya (principalmente leveduras), e vírus (essencialmente de fagos) 19. Apesar 
da consistência desses componentes principais, as suas proporções relativas e as espécies presentes variar dramaticamente entre 
indivíduos (Figs. 3, 4). Tenta identificar um conjunto de filotipos de nível de espécies no adulto microbiota intestinal têm rendido vários 
“grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes “grandes jogadores”, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, e Bacteroides uniformis 13, embora mesmo estes 
espécies pode ser a <abundância relativa de 0,5% em alguns indivíduos 20. Como os estudos têm se expandido para incluir países em espécies pode ser a <abundância relativa de 0,5% em alguns indivíduos 20. Como os estudos têm se expandido para incluir países em espécies pode ser a <abundância relativa de 0,5% em alguns indivíduos 20. Como os estudos têm se expandido para incluir países em 
desenvolvimento e uma ampla gama de idades (desde a infância até a década nono e décimo de vida) 4,21, a noção de que existe um desenvolvimento e uma ampla gama de idades (desde a infância até a década nono e décimo de vida) 4,21, a noção de que existe um desenvolvimento e uma ampla gama de idades (desde a infância até a década nono e décimo de vida) 4,21, a noção de que existe um 
núcleo conjunto de espécies compartilhadas na microbiota intestinal humana foi enfraqueceu ainda mais.
Diversidade funcional
composição da comunidade microbiana por si só não significa necessariamente fornecer uma compreensão da função da comunidade. 
informações funcionais são em parte do estudo de isolados de cultura que estão bem caracterizados em termos de conteúdo no seu 
genoma e ex vivo a partir de ADN e fenótipos comunidade sequenciação. de rastreio funcional por shotgun metagenomics baseia-se 
na sequenciação de ADN total comunidade microbiana, incluindo a partir de membros não cultivadas, e combinando as sequências 
para aqueles de genes funcionais conhecidas nas bases de dados (Fig. 2). Identificação de genes envolvidos em vias metabólicas 
específicas pode levar a previsões de capacidades funcionais, mas em vez de ARNm, de proteína e de perfis metabolito, estes 
continuam a ser as previsões. Este processo de referência de mapeamento é melhorar o intestino humano como adicional genomas 
microbianos são sequenciados e anotada 22 e quanto mais complementares “omics” conjuntos de dados tornam-se disponíveis 23,24.microbianos são sequenciados e anotada 22 e quanto mais complementares “omics” conjuntos de dados tornam-se disponíveis 23,24.microbianos são sequenciados e anotada 22 e quanto mais complementares “omics” conjuntos de dados tornam-se disponíveis 23,24.microbianos são sequenciados e anotada 22 e quanto mais complementares “omics” conjuntos de dados tornam-se disponíveis 23,24.
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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Apesar de ter composições de microbiota intestinal altamente divergentes, os perfis de genesfuncionais são bastante semelhantes em 
indivíduos diferentes (Fig. 4). Este princípio foi visto pela primeira vez em 18 mulheres que todos compartilhados> 93% de 'enzima' grupos 
funcionais de nível, mas alguns filotipos 'de nível gênero' 20;funcionais de nível, mas alguns filotipos 'de nível gênero' 20;
HMP e MetaHit confirmou este resultado em populações muito maiores 13,14. funções essenciais da microbiota intestinal incluem HMP e MetaHit confirmou este resultado em populações muito maiores 13,14. funções essenciais da microbiota intestinal incluem HMP e MetaHit confirmou este resultado em populações muito maiores 13,14. funções essenciais da microbiota intestinal incluem 
vias metabólicas centrais e vias particularmente importantes no intestino, incluindo o metabolismo de hidratos de carbono e de 
aminoácidos 20. No entanto, nem todas as vias são representados no núcleo, e o agrupamento de genes em amplas categorias aminoácidos 20. No entanto, nem todas as vias são representados no núcleo, e o agrupamento de genes em amplas categorias aminoácidos 20. No entanto, nem todas as vias são representados no núcleo, e o agrupamento de genes em amplas categorias 
funcionais também pode ocultar as diferenças inter-individuais significativas na função que ocorrem em escalas mais finas. 
Funções variáveis ​​restritas à espécie ou estirpe, incluindo as ilhas de patogenicidade, vitamina e catabolismo de drogas, 
motilidade e transportadores de nutrientes, são alvos interessantes para dietas personalizadas e estratégias terapêuticas.
Muitos genes são expressos apenas em condições específicas. sequenciação espingarda abordagens que a medirem os níveis de 
ARNm ( “metatranscriptomics”) ou ( “shotgun proteómica metaproteômica”) pode descobrir variação funcional com a doença, dieta ou 
outros factores, que os estudos de DNA negligenciar. Por exemplo, os genes envolvidos no metabolismo de hidratos de carbono e 
energia geração foram expressos como proteínas em níveis mais elevados do que o previsto a partir dos dados metagenome, 
sublinhando que estes processos são importantes no intestino 23.sublinhando que estes processos são importantes no intestino 23.
O padrão geral de estudos do núcleo é que nós compartilhamos um microbioma núcleo funcional, mas não uma microbiota 
núcleo. Este conceito pode ser entendido por analogia com macroecosystems. Florestas tropicais em diferentes partes do 
mundo, por exemplo, são altamente semelhante visualmente e em muitos aspectos funcionais, mas são compostas por 
diferentes espécies que evoluíram de forma independente. Para estudos ecológicos do intestino, um desafio chave é entender 
redundância funcional, (ou seja, que os membros da comunidade têm nichos funcionais semelhantes e podem substituir um 
pelo outro). Embora a composição do gene taxonómico é muito mais variável do que composição de gene funcional, pelo 
menos, a um nível processo geral, vários estudos demonstraram correlação entre os dois 4,14,25. Os desvios em relação menos, a um nível processo geral, vários estudos demonstraram correlação entre os dois 4,14,25. Os desvios em relação menos, a um nível processo geral, vários estudos demonstraram correlação entre os dois 4,14,25. Os desvios em relação 
previsões sobre a função de uma microbiota pode ser crítica para identificar e compreender componentes funcionais 
associados com estados fisiológicos alterados (Fig. 2).
Os factores subjacentes à variação normal
Tendo estabelecido que a microbiota intestinal normal é altamente variável, devemos próxima entender por que varia, de 
modo que podemos usar esta informação para terapias personalizadas ou clínicos. Por exemplo, até que ponto os membros 
da família abrigar micróbios semelhantes irá determinar se história familiar de doenças orientado a microbiota é informativo. 
A medida em que a microbiota varia com a idade ou gravidez deve ser levado em conta na concepção de coortes. A 
sensibilidade da microbiota a fatores externos, como a dieta, informará as estratégias mais promissoras para o tratamento 
de doenças ligadas ao microbioma. Estudos recentes têm esclarecido como esses fatores afetam a microbiota.
Papel da idade
mudanças dramáticas na microbiota intestinal ocorrer durante o início da vida, com um aumento na diversidade e estabilidade 
ao longo dos primeiros três anos 4,26,27 ( A Fig. 5). A maturação da microbiota humano é, portanto, um exemplo de sucessão ao longo dos primeiros três anos 4,26,27 ( A Fig. 5). A maturação da microbiota humano é, portanto, um exemplo de sucessão ao longo dos primeiros três anos 4,26,27 ( A Fig. 5). A maturação da microbiota humano é, portanto, um exemplo de sucessão 
ecológica 4,26,27, em que as comunidades sofrer alterações composicionais e funcionais consecutivos seguintes colonização ecológica 4,26,27, em que as comunidades sofrer alterações composicionais e funcionais consecutivos seguintes colonização ecológica 4,26,27, em que as comunidades sofrer alterações composicionais e funcionais consecutivos seguintes colonização 
inicial até um relativamente estável “comunidade ápice” é estabelecida.
A microbiota infantil é relativamente volátil. variação interpessoal em ambas as comunidades microbianas e repertórios de 
genes funcionais é maior em crianças do que em adultos. Esta observação é replicado em populações africanas Malawi 
rurais e populações indígenas venezuelanas, e em populações metropolitanas de ascendência Europeu e Africano no
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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EUA 4. No entanto, microbiomes infantis compartilhar propriedades características em toda a indivíduos e populações. Estas EUA 4. No entanto, microbiomes infantis compartilhar propriedades características em toda a indivíduos e populações. Estas EUA 4. No entanto, microbiomes infantis compartilhar propriedades características em toda a indivíduos e populações. Estas 
características são ambos composicional (muitos bifidobactérias, e riqueza menor, do que os adultos) e funcional características são ambos composicional (muitos bifidobactérias, e riqueza menor, do que os adultos) e funcional características são ambos composicional (muitos bifidobactérias, e riqueza menor, do que os adultos) e funcional 
(representação mais elevada de genes que codificam enzimas envolvidas na biossíntese de folato 4).(representação mais elevada de genes que codificam enzimas envolvidas na biossíntese de folato 4).
Antibióticos, situação do aleitamento materno e modo de entrega todos têm grandes efeitos sobre a microbiota infantil, embora se 
as diferenças microbiota no início da vida, finalmente, afetar composição da microbiota adulto não é bem compreendida 28,29. diferenças as diferenças microbiota no início da vida, finalmente, afetar composição da microbiota adulto não é bem compreendida 28,29. diferenças as diferenças microbiota no início da vida, finalmente, afetar composição da microbiota adulto não é bem compreendida 28,29. diferenças 
de composição accionados por estes factores na infância, no entanto, pode afectar a susceptibilidade a doenças imunológicas, 
incluindo asma e doenças atópicas em idade adulta 29. Um mecanismo possível para este susceptibilidade tem sido demonstrada incluindo asma e doenças atópicas em idade adulta 29. Um mecanismo possível para este susceptibilidade tem sido demonstrada incluindo asma e doenças atópicas em idade adulta 29. Um mecanismo possível para este susceptibilidade tem sido demonstrada 
em ratinhos. livre de germes GF) ratinhos acumular célulasT invariante assassinas naturais (iNKT) na lâmina própria do cólon e 
pulmão, aumentando a morbidade em modelos de DII e asma alérgica 5. A colonização de murganhos neonatais mas não-adulto-GF pulmão, aumentando a morbidade em modelos de DII e asma alérgica 5. A colonização de murganhos neonatais mas não-adulto-GF pulmão, aumentando a morbidade em modelos de DII e asma alérgica 5. A colonização de murganhos neonatais mas não-adulto-GF 
com uma microflora convencional protegeu os animais, indicando que a primeira infância é um momento crítico para o contacto 
com a microbiota 5. Mais estudos são necessários para identificar componentes específicos da microbiota humana que moldam o com a microbiota 5. Mais estudos são necessários para identificar componentes específicos da microbiota humana que moldam o com a microbiota 5. Mais estudos são necessários para identificar componentes específicos da microbiota humana que moldam o 
nosso sistema imunitário no início da vida.
Papel da genética, meio ambiente e dieta
O papel relativo da genética e do ambiente, incluindo a dieta, na formação do microbioma humano ainda não está 
claro em parte porque esses fatores são muitas vezes confundidos. indivíduos relacionados, incluindo gêmeos e 
pares mãe-filha, têm composições microbiota mais similares, inicialmente sugerindo que a genética humana 
influencia a microbiota 9,20.influencia a microbiota 9,20.
No entanto, gêmeos monozigóticos e dizigóticos adultos compartilhar microbiota, ambiente tão dividido igualmente semelhante ao invés de 
genes podem conduzir semelhanças familiares 20.genes podem conduzir semelhanças familiares 20.
diferenças características separar a microbiota intestinal em diferentes populações, incluindo as crianças na Itália e Burkina Faso 30, e diferenças características separar a microbiota intestinal em diferentes populações, incluindo as crianças na Itália e Burkina Faso 30, e diferenças características separar a microbiota intestinal em diferentes populações, incluindo as crianças na Itália e Burkina Faso 30, e 
crianças e adultos no Malawi, Venezuela e os EUA 4. Neste último estudo, a população dos Estados Unidos foi um outlier claro em crianças e adultos no Malawi, Venezuela e os EUA 4. Neste último estudo, a população dos Estados Unidos foi um outlier claro em crianças e adultos no Malawi, Venezuela e os EUA 4. Neste último estudo, a população dos Estados Unidos foi um outlier claro em 
relação às duas populações dos países em desenvolvimento (Fig. 5) 4. Embora geneticamente diferente, estas populações também relação às duas populações dos países em desenvolvimento (Fig. 5) 4. Embora geneticamente diferente, estas populações também relação às duas populações dos países em desenvolvimento (Fig. 5) 4. Embora geneticamente diferente, estas populações também 
diferem em muitos outros factores que possam afectar a microbiota, incluindo exposições ambientais, higiene, dieta e o uso de 
antibióticos. Fatores culturais, especialmente dieta, pode, assim, ser crucial na formação da microbiota intestinal. A proporção de 
dois principais géneros de bactérias intestinais, Prevotella e Bacteroides, correlaciona-se surpreendentemente bem com os padrões dois principais géneros de bactérias intestinais, Prevotella e Bacteroides, correlaciona-se surpreendentemente bem com os padrões dois principais géneros de bactérias intestinais, Prevotella e Bacteroides, correlaciona-se surpreendentemente bem com os padrões dois principais géneros de bactérias intestinais, Prevotella e Bacteroides, correlaciona-se surpreendentemente bem com os padrões dois principais géneros de bactérias intestinais, Prevotella e Bacteroides, correlaciona-se surpreendentemente bem com os padrões 
de diversidade globais em todo adultos saudáveis ​​(ver discussão de enterotypes abaixo) 31,32. Prevotella foram enriquecidos em de diversidade globais em todo adultos saudáveis ​​(ver discussão de enterotypes abaixo) 31,32. Prevotella foram enriquecidos em de diversidade globais em todo adultos saudáveis ​​(ver discussão de enterotypes abaixo) 31,32. Prevotella foram enriquecidos em de diversidade globais em todo adultos saudáveis ​​(ver discussão de enterotypes abaixo) 31,32. Prevotella foram enriquecidos em 
crianças com uma dieta rica em fibras em uma aldeia Africano rural de Burkina Faso 30 e em crianças e adultos no Malawi e crianças com uma dieta rica em fibras em uma aldeia Africano rural de Burkina Faso 30 e em crianças e adultos no Malawi e crianças com uma dieta rica em fibras em uma aldeia Africano rural de Burkina Faso 30 e em crianças e adultos no Malawi e 
populações venezuelanas com dietas dominadas por maize-, cassava-, e outros polissacarídeos de origem vegetal. Em contraste, 
os indivíduos dos EUA tinham mais Bacteroides 4. Dentro de adultos norte-americanos saudáveis, as diferenças na dieta de longo os indivíduos dos EUA tinham mais Bacteroides 4. Dentro de adultos norte-americanos saudáveis, as diferenças na dieta de longo os indivíduos dos EUA tinham mais Bacteroides 4. Dentro de adultos norte-americanos saudáveis, as diferenças na dieta de longo os indivíduos dos EUA tinham mais Bacteroides 4. Dentro de adultos norte-americanos saudáveis, as diferenças na dieta de longo 
prazo relacionada com esses mesmos gêneros. Bacteroides foram associados com uma dieta de longo prazo rica em proteína prazo relacionada com esses mesmos gêneros. Bacteroides foram associados com uma dieta de longo prazo rica em proteína prazo relacionada com esses mesmos gêneros. Bacteroides foram associados com uma dieta de longo prazo rica em proteína 
animal, vários aminoácidos e gorduras saturadas (prevalentes nos EUA e Europa), enquanto Prevotellaanimal, vários aminoácidos e gorduras saturadas (prevalentes nos EUA e Europa), enquanto Prevotella
foram associados a hidratos de carbono e açúcares simples 32 ( prevalente nas sociedades agrárias). A importância relativa foram associados a hidratos de carbono e açúcares simples 32 ( prevalente nas sociedades agrárias). A importância relativa foram associados a hidratos de carbono e açúcares simples 32 ( prevalente nas sociedades agrárias). A importância relativa 
para a saúde de mudanças microbiota devido à dieta versus outros fatores continua a ser um assunto de investigação activa.
Entender como variando tradições culturais humanos afetam a microbiota deve iluminar factores subjacentes diferenças 
dramáticas na incidência da doença associada à microbiota. Por exemplo, a incidência de IBD e alergia é maior nas 
sociedades ocidentais industrializados do que em culturas agrárias tradicionais 33. Mais profunda compreensão exigirá estudos sociedades ocidentais industrializados do que em culturas agrárias tradicionais 33. Mais profunda compreensão exigirá estudos sociedades ocidentais industrializados do que em culturas agrárias tradicionais 33. Mais profunda compreensão exigirá estudos 
expandido que a amostra mais populações e controle para fatores de confusão. Talvez precisamos de um “Projeto 
Diversidade Microbiome Humano” para paralelo do Projeto Genoma Diversidade Humana 34.Diversidade Microbiome Humano” para paralelo do Projeto Genoma Diversidade Humana 34.
Populações nas quais podemos medir muitas variáveis ​​que podem se correlacionam com a diversidade da microbiota será 
especialmente valiosa. Estas variáveis ​​incluem a história do uso de antibióticos, dieta e exposições ambientais. O último 
pode exigir amostragem não só a partir de
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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indivíduos, mas tambémde seus ambientes. Porque a exposição microbiota no início da vida é particularmente 
importante para o desenvolvimento de doenças de base imunológica 5,importante para o desenvolvimento de doenças de base imunológica 5,
estudos prospectivos que se inscrever assuntos na infância, ou mesmo pré-natal, será especialmente valiosa. 
populações imigrantes oferecem uma oportunidade de separar a genética do hospedeiro, geografia e cultura ao tentar 
determinar a etiologia da doença, pois a incidência de algumas doenças corresponde presente no local de destino, em 
vez de que no lugar de origem 35.vez de que no lugar de origem 35.
variabilidade da microbiota e da saúde humana e da medicina
Estudos de diferenças de composição e funcionais na microbiota intestinal estabelecer as bases para relacionar essas diferenças 
para a saúde humana. Por exemplo, diferenças na microbiota e o microbioma pode ajudar a explicar variações interpessoais nos 
processos tripa metabólicas, incluindo o metabolismo de drogas e substratos dietéticos 11,36. Porque muitas dessas vias processos tripa metabólicas, incluindo o metabolismo de drogas e substratos dietéticos 11,36. Porque muitas dessas vias processos tripa metabólicas, incluindo o metabolismo de drogas e substratos dietéticos 11,36. Porque muitas dessas vias 
metabólicas estão fora do núcleo funcional comum, eles podem se referem as respostas específicas de acolhimento. Por exemplo, 
muitos benefícios para a saúde de dietas ricas em soja, incluindo resultados positivos para os sintomas vasomotores, osteoporose, 
cancro da próstata, e doenças cardiovasculares, têm sido atribuídas a S - (-) equol produzido a partir da isoflavona de soja 
diadzein por bactérias, em vez de enzimas humanas 37. Apenas 25-30% da população adulta dos países ocidentais produzir S (-) diadzein por bactérias, em vez de enzimas humanas 37. Apenas 25-30% da população adulta dos países ocidentais produzir S (-) diadzein por bactérias, em vez de enzimas humanas 37. Apenas 25-30% da população adulta dos países ocidentais produzir S (-) 
equol quando alimentados com alimentos de soja, em comparação com uma freqüência de 50-60% em adultos de Japão, Coréia 
ou China 38. Assim, os efeitos do cancro protector de soja descrita em populações asiáticas não pode generalizar para os ocidentais ou China 38. Assim, os efeitos do cancro protector de soja descrita em populações asiáticas não pode generalizar para os ocidentais ou China 38. Assim, os efeitos do cancro protector de soja descrita em populações asiáticas não pode generalizar para os ocidentais 
por causa das diferenças nos componentes principais da microbiota. Da mesma forma, a flora intestinal indirectamente determinar 
se o acetaminofeno serão metabolizados em sulfato de paracetamol ou paracetamol glucuronido, potencialmente alterar a eficácia 
e toxicidade do analgésico amplamente usados 36. Micróbios mediar este fenótipo metabólica, produzindo o composto p cresol, que e toxicidade do analgésico amplamente usados 36. Micróbios mediar este fenótipo metabólica, produzindo o composto p cresol, que e toxicidade do analgésico amplamente usados 36. Micróbios mediar este fenótipo metabólica, produzindo o composto p cresol, que e toxicidade do analgésico amplamente usados 36. Micróbios mediar este fenótipo metabólica, produzindo o composto p cresol, que e toxicidade do analgésico amplamente usados 36. Micróbios mediar este fenótipo metabólica, produzindo o composto p cresol, que 
compete com o acetaminofeno para as enzimas que catalisam humanos sulfonação 36. Por conseguinte, os resultados de ensaios compete com o acetaminofeno para as enzimas que catalisam humanos sulfonação 36. Por conseguinte, os resultados de ensaios compete com o acetaminofeno para as enzimas que catalisam humanos sulfonação 36. Por conseguinte, os resultados de ensaios 
clínicos conduzidos numa população (por exemplo, realizada de forma barata na África do Sul ou Ásia) não pode generalizar a 
uma populao que tem uma microbiota intestinal substancialmente diferente (por exemplo, as populações ocidentais). Compreender 
como a microbiota varia entre a população humana, e correlacionar essa variabilidade com funções microbianas específicas, está 
emergindo assim como um componente da medicina personalizada.
configurações estáveis ​​de microbiota saudável
A paisagem de estados estáveis ​​ou “regimes” para o intestino humano ainda é desconhecida. As amostras obtidas ao longo do 
tempo a partir do mesmo indivíduo são mais semelhantes uns aos outros em comparação com os obtidos a partir de outros 
indivíduos, o que sugere que cada pessoa tem uma comunidade relativamente distintas, estáveis 20,39-42. Esta estabilidade temporal indivíduos, o que sugere que cada pessoa tem uma comunidade relativamente distintas, estáveis 20,39-42. Esta estabilidade temporal indivíduos, o que sugere que cada pessoa tem uma comunidade relativamente distintas, estáveis 20,39-42. Esta estabilidade temporal 
pode estar relacionado com o conceito de que existem estados de equilíbrio estáveis ​​para a microbiota, no qual perturbações, 
stochasticity e dinâmica temporal de micróbios individuais produzir alterar ainda a comunidade ainda é atraída para um atrator Central 
43,44.
Seria especialmente conveniente para fins clínicos se alguns estados estáveis, claramente diferenciáveis ​​poderia ser usado para 
estratificar o microbioma intestinal através da população humana. Por exemplo, se os micróbios em um estado eram conhecidos para 
metabolizar um fármaco em metabolitos prejudiciais, um teste simples pode evitar os problemas associados com dando que fármaco aos 
pacientes, tal como no caso de acetaminofeno e toxicidade hepática 36. Seria especialmente conveniente se os mesmos estados aplicado pacientes, tal como no caso de acetaminofeno e toxicidade hepática 36. Seria especialmente conveniente se os mesmos estados aplicado pacientes, tal como no caso de acetaminofeno e toxicidade hepática 36. Seria especialmente conveniente se os mesmos estados aplicado 
amplamente para que a mesma comunidade características correlacionadas com por exemplo a geração de metabólitos tóxicos de uma 
droga também correlacionada com a obesidade.
O conceito recentemente introduzido de “enterotypes” propõe exatamente essa estratificação. Com base em 33 metagenomes 
espingarda fecais, o microbiome humano foi proposto formar três estados simbióticas hospedeiras-microbiana distintos 
accionados por grupos de co-ocorrência de espécies / géneros, caracterizado por relativamente alta representação dos géneros Bacteroides, accionados por grupos de co-ocorrência de espécies / géneros, caracterizado por relativamente alta representação dos géneros Bacteroides, 
Prevotella, ouPrevotella, ou
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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Ruminococcus, respectivamente 31. Embora a estrutura geral de agrupamento no relatório original não foi estatisticamente Ruminococcus, respectivamente 31. Embora a estrutura geral de agrupamento no relatório original não foi estatisticamente Ruminococcus, respectivamente 31. Embora a estrutura geral de agrupamento no relatório original não foi estatisticamente Ruminococcus, respectivamente 31. Embora a estrutura geral de agrupamento no relatório original não foi estatisticamente 
significativo, estes três grupos enterotype melhor descrita os dados reais do que os conjuntos de dados gerados 
aleatoriamente 31. Os autores relataram padrões semelhantes após reanálise dos 16S existentes dados rRNA de 154 aleatoriamente31. Os autores relataram padrões semelhantes após reanálise dos 16S existentes dados rRNA de 154 aleatoriamente 31. Os autores relataram padrões semelhantes após reanálise dos 16S existentes dados rRNA de 154 
americanos 20 e dados a partir de 85 metagenome dinamarqueses 13. Estudos subsequentes da microbiota de 98 adultos americanos 20 e dados a partir de 85 metagenome dinamarqueses 13. Estudos subsequentes da microbiota de 98 adultos americanos 20 e dados a partir de 85 metagenome dinamarqueses 13. Estudos subsequentes da microbiota de 98 adultos americanos 20 e dados a partir de 85 metagenome dinamarqueses 13. Estudos subsequentes da microbiota de 98 adultos americanos 20 e dados a partir de 85 metagenome dinamarqueses 13. Estudos subsequentes da microbiota de 98 adultos 
saudáveis ​​dos EUA 32, 531 lactentes, crianças e adultos a partir de Malawi, venezuelanos ameríndios, e os EUA 4,saudáveis ​​dos EUA 32, 531 lactentes, crianças e adultos a partir de Malawi, venezuelanos ameríndios, e os EUA 4,saudáveis ​​dos EUA 32, 531 lactentes, crianças e adultos a partir de Malawi, venezuelanos ameríndios, e os EUA 4,saudáveis ​​dos EUA 32, 531 lactentes, crianças e adultos a partir de Malawi, venezuelanos ameríndios, e os EUA 4,
e de 250 adultos saudáveis ​​dos EUA 14, não conseguiu recuperar a mesma estratificação. Variação entre os adultos em e de 250 adultos saudáveis ​​dos EUA 14, não conseguiu recuperar a mesma estratificação. Variação entre os adultos em e de 250 adultos saudáveis ​​dos EUA 14, não conseguiu recuperar a mesma estratificação. Variação entre os adultos em 
destas populações foi, no entanto, associada a um trade-off entre
Prevotella e Bacteroides, sugerindo um papel importante para estes taxa, ou taxa que codistribute com eles, na Prevotella e Bacteroides, sugerindo um papel importante para estes taxa, ou taxa que codistribute com eles, na Prevotella e Bacteroides, sugerindo um papel importante para estes taxa, ou taxa que codistribute com eles, na Prevotella e Bacteroides, sugerindo um papel importante para estes taxa, ou taxa que codistribute com eles, na 
estruturação da microbiota. Quando os lactentes foram introduzidos na análise, a variação foi adicionalmente 
associado a um trade-off entre o lactente-associado
bifidobactérias género e linhagens exclusivamente comuns para adultos 4 ( A Fig. 5). O número de configurações únicas que bifidobactérias género e linhagens exclusivamente comuns para adultos 4 ( A Fig. 5). O número de configurações únicas que bifidobactérias género e linhagens exclusivamente comuns para adultos 4 ( A Fig. 5). O número de configurações únicas que bifidobactérias género e linhagens exclusivamente comuns para adultos 4 ( A Fig. 5). O número de configurações únicas que 
formam comunidades funcionais, estáveis ​​podem, assim, ser muito grande e não é facilmente classificável em um número 
manejável de “tipos” diferentes. Este conceito será importante considerar ainda em mais extensos conjuntos de dados de 
indivíduos representando diferentes idades, tradições culturais / localizações geográficas e fisiológicos ou estados de doença.
Perturbação de estados estáveis
Diferenças na microbiota com a doença
A composição da microbiota ao nível da comunidade difere com estados fisiológicos de acolhimento. Por exemplo, pessoas obesas abrigar 
menos tipos de micróbios em suas entranhas do que as pessoas magras, e inclinar-se e as pessoas obesas diferem significativamente em 
abundâncias de taxa específica e genes funcionais 6,7,45. Embora os efeitos a nível da comunidade existe, e as pessoas podem ser abundâncias de taxa específica e genes funcionais 6,7,45. Embora os efeitos a nível da comunidade existe, e as pessoas podem ser abundâncias de taxa específica e genes funcionais 6,7,45. Embora os efeitos a nível da comunidade existe, e as pessoas podem ser 
classificados como magros ou obesos com uma precisão de 90% com base unicamente em sua microbiota intestinal 46,47, indivíduos classificados como magros ou obesos com uma precisão de 90% com base unicamente em sua microbiota intestinal 46,47, indivíduos classificados como magros ou obesos com uma precisão de 90% com base unicamente em sua microbiota intestinal 46,47, indivíduos 
magros e obesos não se separam em grupos com base em microbiota distintas sobre principais coordenadas comumente utilizados 
parcelas (PCOA) usados ​​para identificar as diferenças estatísticas entre os grupos. Assim várias técnicas estatísticas são necessários para 
revelar totalmente diferenças na microbiota correlacionadas com diferentes estados fisiológicos (Fig. 2).
estudos com ratos mostram que algumas diferenças microbiota pode contribuir diretamente para estados de doença. “Ratos 
gnotobióticos” levantado livre de germes, em seguida, inoculados com a microbiota de um ratinho obeso adquirida adiposidade 
mais rapidamente do que os inoculados com a microbiota do rato magro 7,45. Um fenótipo dado pode surgir a partir de diferentes mais rapidamente do que os inoculados com a microbiota do rato magro 7,45. Um fenótipo dado pode surgir a partir de diferentes mais rapidamente do que os inoculados com a microbiota do rato magro 7,45. Um fenótipo dado pode surgir a partir de diferentes 
origens de composição, talvez indicando que componentes específicos da microbiota exercer grandes efeitos ou que muitas 
mudanças diferentes conduzem ao mesmo resultado funcional.
As diferenças na diversidade microbiana fecal comunidade, composição e função também foram correlacionados com IBD 
(doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia (doença de Crohn e colite ulcerosa) 9,10, síndrome do intestino irritável (IBS) 48, C. difficile doença associada (CDAD) 49, e diarreia 
aguda 50. Um estudo de coorte gêmeo de IBD encontrados desvios marcantes e reprodutíveis em doentes de Crohn ileal aguda 50. Um estudo de coorte gêmeo de IBD encontrados desvios marcantes e reprodutíveis em doentes de Crohn ileal aguda 50. Um estudo de coorte gêmeo de IBD encontrados desvios marcantes e reprodutíveis em doentes de Crohn ileal 
relativos aos controles, e mais sutis, mas característicos muda com pacientes de Crohn do cólon 51; diferenças funcionais foram relativos aos controles, e mais sutis, mas característicos muda com pacientes de Crohn do cólon 51; diferenças funcionais foram relativos aos controles, e mais sutis, mas característicos muda com pacientes de Crohn do cólon 51; diferenças funcionais foram 
observados com base no perfil metabólico das mesmas amostras 24. Outras doenças têm correlações microbianas menos observados com base no perfil metabólico das mesmas amostras 24. Outras doenças têm correlações microbianas menos observados com base no perfil metabólico das mesmas amostras 24. Outras doenças têm correlações microbianas menos 
reprodutíveis. Por exemplo, indivíduos com inicial C. difficile infecção e controles saudáveis ​​tinham diversidade phylumlevel reprodutíveis. Por exemplo, indivíduos com inicial C. difficile infecção e controles saudáveis ​​tinham diversidade phylumlevel reprodutíveis.Por exemplo, indivíduos com inicial C. difficile infecção e controles saudáveis ​​tinham diversidade phylumlevel 
comparável. Em contraste, os indivíduos com CDAD recorrente teve a diversidade de nível filo que divergiram drasticamente 
de saudável, mas que não se assemelham 49. Muitos estudos da doença são confundidos por extensas histórias de de saudável, mas que não se assemelham 49. Muitos estudos da doença são confundidos por extensas histórias de de saudável, mas que não se assemelham 49. Muitos estudos da doença são confundidos por extensas histórias de 
administração de antibióticos e outros tratamentos que podem obscurecer mudanças verdadeiramente associados à doença. 
são, portanto, urgentemente necessários estudos prospectivos longitudinais que estabelecem causa e efeito.
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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Paralelos entre estados fisiológicos de acolhimento
A maioria dos estudos sobre a microbiota segmentar uma doença ou estado específico, mas as comparações da microbiota 
entre doenças revelar alterações comuns no ambiente do intestino. Por exemplo, perturbado camadas mucosas que revestem 
a parede celular intestinal e inflamação concomitante são observados em indivíduos com IBD, doença celíaca, enteropatia 
HIV, diarreia aguda, diverticulose, carcinoma, e IBS 52. Tendo em conta estes paralelos, se poderia esperar micróbios HIV, diarreia aguda, diverticulose, carcinoma, e IBS 52. Tendo em conta estes paralelos, se poderia esperar micróbios HIV, diarreia aguda, diverticulose, carcinoma, e IBS 52. Tendo em conta estes paralelos, se poderia esperar micróbios 
semelhantes para aumentar ou diminuir em abundância em todos estes diferentes distúrbios 53,semelhantes para aumentar ou diminuir em abundância em todos estes diferentes distúrbios 53,
embora elucidação destas diferenças pode necessitar de estudos detalhados biogeográficas ao longo do comprimento do 
intestino (uma vez meios seguros e fiáveis ​​para tal amostragem completa são desenvolvidos).
comunidades microbianas Perturbed adulto intestino são intrigantemente semelhante ao comunidades microbianas do intestino infantis. 
Talvez ambos os sistemas representam comunidades sucessionais, onde os mesmos oportunistas ou espécies “daninhas” predominam 53.Talvez ambos os sistemas representam comunidades sucessionais, onde os mesmos oportunistas ou espécies “daninhas” predominam 53.
Por exemplo, C. difficile, um residente do intestino normal, que pode causar a doença quando antibióticos comprometer comunidades Por exemplo, C. difficile, um residente do intestino normal, que pode causar a doença quando antibióticos comprometer comunidades Por exemplo, C. difficile, um residente do intestino normal, que pode causar a doença quando antibióticos comprometer comunidades 
adulto intestino estáveis, também coloniza 2-65% das crianças, embora a maioria são assintomáticos 54,55. De outros Clostridiumadulto intestino estáveis, também coloniza 2-65% das crianças, embora a maioria são assintomáticos 54,55. De outros Clostridiumadulto intestino estáveis, também coloniza 2-65% das crianças, embora a maioria são assintomáticos 54,55. De outros Clostridiumadulto intestino estáveis, também coloniza 2-65% das crianças, embora a maioria são assintomáticos 54,55. De outros Clostridium
espécies, associados com o intestino perturbado e infecções sistémicas ( bolteae Clostridium eespécies, associados com o intestino perturbado e infecções sistémicas ( bolteae Clostridium eespécies, associados com o intestino perturbado e infecções sistémicas ( bolteae Clostridium e
symbiosum Clostridium) são encontrados no intestino infantil 53. Indivíduos com doença de Crohn ileal também se assemelham a symbiosum Clostridium) são encontrados no intestino infantil 53. Indivíduos com doença de Crohn ileal também se assemelham a symbiosum Clostridium) são encontrados no intestino infantil 53. Indivíduos com doença de Crohn ileal também se assemelham a symbiosum Clostridium) são encontrados no intestino infantil 53. Indivíduos com doença de Crohn ileal também se assemelham a 
bebés em alguns aspectos; ambos têm mais Ruminococcus gnavus e Enterobacteraceae em suas fezes, e uma bebés em alguns aspectos; ambos têm mais Ruminococcus gnavus e Enterobacteraceae em suas fezes, e uma bebés em alguns aspectos; ambos têm mais Ruminococcus gnavus e Enterobacteraceae em suas fezes, e uma 
sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes sub-representação de gêneros que são prevalentes em adultos saudáveis, incluindo faecalibacterium e Roseburia 51. Estes 
exemplos sublinham a importância da compreensão se os membros geralmente oportunistas da microbiota intestinal tem uma 
vantagem selectiva durante a sucessão no início ou durante a perturbação causada por doença, e, assim, podem ser os efeitos 
secundários da doença, em vez de agentes causais.
Resiliência de estados estáveis ​​a perturbação
Resiliência através de escalas
Se a microbiota intestinal normalmente existe em estado estável, como é resistente a este estado a mudar em resposta a diferentes 
perturbações? Resiliência é o valor de tensão ou perturbação que pode ser tolerada antes de mudanças de trajectória de um sistema 
no sentido de um estado de equilíbrio diferente 56.no sentido de um estado de equilíbrio diferente 56.
Vários estudos de macroecosystems ilustrar como a interferência humana pode transformar sistemas ecológicos para estados 
menos produtivas ou de outra forma menos desejados. Essa interferência inclui exploração de recursos, poluição, mudança no uso 
da terra, e aquecimento global 56. Por exemplo, comunidades com extensa cobertura planta flutuante livre versus aqueles nos quais da terra, e aquecimento global 56. Por exemplo, comunidades com extensa cobertura planta flutuante livre versus aqueles nos quais da terra, e aquecimento global 56. Por exemplo, comunidades com extensa cobertura planta flutuante livre versus aqueles nos quais 
submerso plantas dominar representam os regimes alternativos em lagos tropicais. O regime submergedplant é o preferido, porque 
esteiras densas de plantas flutuantes criar condições anóxicas que reduzem a biomassa animal e diversidade. Poluição pode 
causar plantas flutuantes a predominar, no entanto, porque eles melhor competir por luz e pode competitivamente excluir plantas 
submersas quando a carga de nutrientes é alta. Compreender os motoristas ambientais de conversão entre os Estados podem 
permitir intervenções que induzem a mudança de regime. Por exemplo, uma única colheita das plantas flutuantes podem induzir 
uma mudança permanente para o estado submerso-planta dominante, mas apenas se a carga de nutrientes não é muito alta 57.uma mudança permanente para o estado submerso-planta dominante, mas apenas se a carga de nutrientes não é muito alta 57.
estudos ambientais também fornecem exemplos de respostas microbianas a perturbações, e talvez, uma visão sobre como microbiota 
intestinal pode reagir. Por exemplo, durante o recentederrame de petróleo em águas profundas Horizon fora do Golfo do México, houve 
uma mudança na estrutura da comunidade microbiana e repertório de genes funcional na pluma de petróleo em alto mar, com um 
enriquecimento transiente de micróbios capazes de hidrocarboneto-degradação 58,59. Este exemplo pode ser paralela ao impacto de uma enriquecimento transiente de micróbios capazes de hidrocarboneto-degradação 58,59. Este exemplo pode ser paralela ao impacto de uma enriquecimento transiente de micróbios capazes de hidrocarboneto-degradação 58,59. Este exemplo pode ser paralela ao impacto de uma 
mudança extrema dietético na microbiota intestinal de ratos comutada a partir de uma planta dieta de baixo teor de gordura rica para um 
alto teor de gordura, de alta açúcar dieta “ocidental” 7. Em ambos os casos, as comunidades microbianas deslocar substancialmente e esta alto teor de gordura, de alta açúcar dieta “ocidental” 7. Em ambos os casos, as comunidades microbianas deslocar substancialmente e esta alto teor de gordura, de alta açúcar dieta “ocidental” 7. Em ambos os casos, as comunidades microbianas deslocar substancialmente e esta 
mudança é provavelmente devido à sua exposição a novos substratos que proporcionam uma vantagem selectiva para membros 
específicos da comunidade, assim
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deslocando para estados comunitários alternativos. Se uma perturbação específica interrompe um estado anteriormente estável depende 
da capacidade de resistência da comunidade microbiana a um determinado tipo de perturbação.
Resistência a mudanças na dieta
Compreendendo a resiliência da microbiota intestinal é crítico para a determinação da eficácia de dietas terapêuticas. Estudos em 
humanos mostram que o consumo de dietas de baixa caloria em carboidratos ou com restrição de gordura por 1 ano 6 ou / de fibra de humanos mostram que o consumo de dietas de baixa caloria em carboidratos ou com restrição de gordura por 1 ano 6 ou / de fibra de humanos mostram que o consumo de dietas de baixa caloria em carboidratos ou com restrição de gordura por 1 ano 6 ou / de fibra de 
baixo-alto teor de gordura ou de fibras de alta / baixa gordura dietas para 10 dias 32baixo-alto teor de gordura ou de fibras de alta / baixa gordura dietas para 10 dias 32
induzir alterações estatisticamente significativas na microbiota intestinal. No entanto, estas alterações nas espécies e / ou o conteúdo de 
genes são pequenas em comparação com as variações interpessoais da linha de base. A longo prazo inquéritos alimentares e 
comparações interculturais sugerem que mudanças na dieta pode levar a mudanças de regime durante períodos de tempo mais longos 4,32,comparações interculturais sugerem que mudanças na dieta pode levar a mudanças de regime durante períodos de tempo mais longos 4,32,
talvez “corroendo” a paisagem dos estados estáveis ​​alternativos para permitir mudanças que cutuca a curto prazo não pode produzir.
Resiliência a administração de antibióticos
administração do antibiótico pode mover a microbiota para alternar estados estáveis. Em voluntários saudáveis ​​tratados com 
dois cursos de ciprofloxaxin ao longo de um período de 10 meses, a microbiota fecal atingiu um estado estável semelhante à 
ainda distinta do estado de pré-tratamento 41. A magnitude da perturbação a seguir ao tratamento ciprofloxacina, e a velocidade ainda distinta do estado de pré-tratamento 41. A magnitude da perturbação a seguir ao tratamento ciprofloxacina, e a velocidade ainda distinta do estado de pré-tratamento 41. A magnitude da perturbação a seguir ao tratamento ciprofloxacina, e a velocidade 
e extensão da recuperação para o estado pré-ciprofloxacina, sugeriu que a resiliência da microbiota varia entre indivíduos e 
entre os tratamentos ciprofloxacina dentro de um indivíduo 41.entre os tratamentos ciprofloxacina dentro de um indivíduo 41.
Estudos de longo prazo da microbiota seguinte antibióticos indicam que estados de equilíbrio pós-antibióticos são eles próprios 
resistente. Por exemplo, o tratamento com clindamicina intestino afectado
Bacteroides até dois anos após a interrupção do tratamento 60. Do mesmo modo, três indivíduos com dispepsia administrada uma Bacteroides até dois anos após a interrupção do tratamento 60. Do mesmo modo, três indivíduos com dispepsia administrada uma Bacteroides até dois anos após a interrupção do tratamento 60. Do mesmo modo, três indivíduos com dispepsia administrada uma Bacteroides até dois anos após a interrupção do tratamento 60. Do mesmo modo, três indivíduos com dispepsia administrada uma 
semana de metronidazole, claritromicina, e omeprazol tinha uma mudança de estado que persistiu até quatro anos sem 
tratamento antibiótico adicional 42. Em ambos os casos, aumentos significativos em genes de resistência a antibióticos persistiu tratamento antibiótico adicional 42. Em ambos os casos, aumentos significativos em genes de resistência a antibióticos persistiu tratamento antibiótico adicional 42. Em ambos os casos, aumentos significativos em genes de resistência a antibióticos persistiu 
durante anos 42,60, sugerindo que o estado pós-perturbação provavelmente seria cada vez mais resiliente contra a mesma durante anos 42,60, sugerindo que o estado pós-perturbação provavelmente seria cada vez mais resiliente contra a mesma durante anos 42,60, sugerindo que o estado pós-perturbação provavelmente seria cada vez mais resiliente contra a mesma 
perturbação porque uma maior proporção da microbiota seria resistente. Este achado é consistente com o padrão encontrado por 
um dos indivíduos saudáveis ​​devido aos dois cursos de ciprofloxacina durante um período de 10 meses 41. Neste caso, a um dos indivíduos saudáveis ​​devido aos dois cursos de ciprofloxacina durante um período de 10 meses 41. Neste caso, a um dos indivíduos saudáveis ​​devido aos dois cursos de ciprofloxacina durante um período de 10 meses 41. Neste caso, a 
recuperação inicial da microbiota foi lento e incompleto, estabilizador sobre um estado intermediário diferente, mas a recuperação 
foi relativamente rápida após um segundo tratamento. No entanto, um outro indivíduo no mesmo estudo tinha o padrão oposto, 
mostrando uma recuperação praticamente completa após o primeiro tratamento ciprofloxaxin mas estabilizadora a um estado 
distinto, após o segundo, o que sugere que o tratamento antibiótico inicial diminuiu resiliência 41. O impacto da perturbação distinto, após o segundo, o que sugere que o tratamento antibiótico inicial diminuiu resiliência 41. O impacto da perturbação distinto, após o segundo, o que sugere que o tratamento antibiótico inicial diminuiu resiliência 41. O impacto da perturbação 
antibiótico sobre a resiliência da microbiota para futuros tratamentos com antibióticos pode assim também variam 
consideravelmente entre os indivíduos.
Resiliência à invasão de novas espécies
Resiliência da microbiota para desafiar com micróbios exógenos também é importante. A microbiota intestinal 
exibe geralmente “resistência à colonização”, onde a microbiota nativa proíbe a criação de nocivo (patogica) 1,2,61exibe geralmente “resistência à colonização”, onde a microbiota nativa proíbe a criação de nocivo (patogica) 1,2,61
e potencialmente benéfico (probiico) 62e potencialmente benéfico (probiico) 62
micróbios. Estudos desafiando a microbiota intestinal com uma microbiota externa, em vez do que com agentes patogénicos ou 
probióticos específicos, no entanto, sugerem que a comunidade nativa podem ser menos resistentesa colonização pelos 
microorganismos exógenos do que se acreditava anteriormente. Quando 14 ratos Lewis foram convencionalmente levantadas por 
sonda com a microbiota pool de ratos de Sprague Dawley e estirpes Wistar, a diversidade microbiana dos destinatários aumentou 
substancialmente e mudado para assemelhar-se que os dadores e filotipos estabelecidas a partir do dador persistiu até três meses 
pós transplantação 63. Em contraste com a teoria ecológica que a perturbação eliminando espécies nativas facilita a criação de pós transplantação 63. Em contraste com a teoria ecológica que a perturbação eliminando espécies nativas facilita a criação de pós transplantação 63. Em contraste com a teoria ecológica que a perturbação eliminando espécies nativas facilita a criação de 
espécies exóticas 64,espécies exóticas 64,
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transplante após a microbiota residente foram esgotadas com dois antibióticos de largo espectro reduzida, 
em vez de promover, o estabelecimento da microbiota doador 63.em vez de promover, o estabelecimento da microbiota doador 63.
O sucesso do transplante de microbiota no tratamento da CDAD recorrente suporta ainda mais a plasticidade de uma 
microbiota intestinal estabelecida quando desafiado com uma microbiota complexo. Nesta técnica, também chamada 
bacteriotherapy 65, uma amostra fecal a partir de um dador saudável é introduzido como um homogenato por injecção no bacteriotherapy 65, uma amostra fecal a partir de um dador saudável é introduzido como um homogenato por injecção no bacteriotherapy 65, uma amostra fecal a partir de um dador saudável é introduzido como um homogenato por injecção no 
ceco utilizando um colonoscio. Em um caso de estudo, um paciente com CDAD recorrente foi curado dos sintomas da 
doença após transplante fecal de um dador saudável. Seu primeiro movimento do intestino bem formada veio apenas dois 
dias após o tratamento, e um mês mais tarde, não C. difficile foi encontrada em suas fezes. Antes do tratamento, o dias após o tratamento, e um mês mais tarde, não C. difficile foi encontrada em suas fezes. Antes do tratamento, o dias após o tratamento, e um mês mais tarde, não C. difficile foi encontrada em suas fezes. Antes do tratamento, o 
destinatário tinha uma microbiota perturbado com Veillonella edestinatário tinha uma microbiota perturbado com Veillonella edestinatário tinha uma microbiota perturbado com Veillonella e
estreptococo predominante. Em contraste, a microbiota dador foram dominados pelaestreptococo predominante. Em contraste, a microbiota dador foram dominados pela
Bacteroides. As mesmas espécies dadoras foram encontrados em amostras de fezes a um mês pós-tratamento do paciente, Bacteroides. As mesmas espécies dadoras foram encontrados em amostras de fezes a um mês pós-tratamento do paciente, 
o que indica que a microbiota doador persistiu ao longo deste intervalo. transplante fecal para CDAD foi administrado muitas 
vezes e parece ser altamente eficaz. Um estudo recente de 317 pacientes tratados entre 27 séries caso relatado a 
resolução da doença em 92% dos casos, com uma única bastando tratamento em 89% 66. O sucesso de bacterioterapia resolução da doença em 92% dos casos, com uma única bastando tratamento em 89% 66. O sucesso de bacterioterapia resolução da doença em 92% dos casos, com uma única bastando tratamento em 89% 66. O sucesso de bacterioterapia 
sugere que o tratamento com antibióticos previamente reduzida a microbiota residente na medida em que permitiu o enxerto 
de um dador microbiota. No entanto, porque o transplante fecal não é uma terapia de primeira linha não existem dados 
sobre a sua eficácia, sem antibióticos (A. Khoruts, pers. Comm.). Mais estudos são necessários para compreender os 
processos de sucessão e taxa microbiana que permitem uma configuração microbiota saudável para ser estabelecida em 
receptores de transplante fecal. Estes estudos irão permitir o desenvolvimento de uma forma padronizada de formulação e 
analisar o espécime dador, concepção e interpretação de estudos de dosagem, e análise de segurança de curto e longo 
prazo.
Mecanismos que conferem resistência
Compreender os mecanismos que conferem resistência a estados estáveis ​​da microbiota nos permitiria elaborar estratégias para 
aumentar a resiliência dos estados saudáveis, ou diminuir a resistência de estados insalubres. Por exemplo, um estado 
saudável, com alta resistência a micróbios exógenos pode permitir que uma pessoa em um jantar para escapar intoxicação 
alimentar, enquanto seus companheiros adoecem. Um estado degradado com alta resiliência pode contribuir para problemas 
crônicos com diarreia ou inflamação, como é inerente com CDAD, IBD e IBS.
Espécies e diversidade de resposta funcional
Em macroecosystems, vários aspectos da diversidade são essenciais para conferir resiliência, e os mesmos recursos são susceptíveis 
importante nos ecossistemas microbianos, incluindo a microbiota intestinal humana. Um parâmetro importante é a riqueza de espécies, ou 
seja o número de espécies presentes em um determinado sistema. (Note-se que em estudos independentes de cultura, este número 
depende do esforço de amostragem, isto é, o número de sequências recolhidas por amostra). teoria ecológica prevê que as comunidades 
ricos em espécies são menos suscetíveis à invasão, porque eles usam recursos limitantes de forma mais eficiente, com diferentes espécies 
especializadas para cada recurso potencialmente limitando 64. carga de nutrientes em excesso, ou eutrofização, muitas vezes provoca especializadas para cada recurso potencialmente limitando 64. carga de nutrientes em excesso, ou eutrofização, muitas vezes provoca especializadas para cada recurso potencialmente limitando 64. carga de nutrientes em excesso, ou eutrofização, muitas vezes provoca 
diminuição da diversidade de ecossistemas porque um pequeno número de espécies crescer demais e outcompete tudo o resto, com uma 
concomitante diminuição da resiliência 67. Consistente com esta noção, diminuição da diversidade tem sido associada com a obesidade e concomitante diminuição da resiliência 67. Consistente com esta noção, diminuição da diversidade tem sido associada com a obesidade e concomitante diminuição da resiliência 67. Consistente com esta noção, diminuição da diversidade tem sido associada com a obesidade e 
com uma dieta “ocidental” rica em gordura e açúcar em comparação com aqueles em dietas à base de plantas baixo teor de gordura 4,7, embora com uma dieta “ocidental” rica em gordura e açúcar em comparação com aqueles em dietas à base de plantas baixo teor de gordura 4,7, embora com uma dieta “ocidental” rica em gordura e açúcar em comparação com aqueles em dietas à base de plantas baixo teor de gordura 4,7, embora 
se esta diminuição microbiota resultados diversidade em uma diminuição na capacidade de resistência não é conhecido. Baixa diversidade 
microbiota também se correlaciona com IBD 51 e CDAD recorrente 49 com efeitos desconhecidos sobre a resiliência microbiota.microbiota também se correlaciona com IBD 51 e CDAD recorrente 49 com efeitos desconhecidos sobre a resiliência microbiota.microbiota também se correlaciona com IBD 51 e CDAD recorrente 49 com efeitos desconhecidos sobre a resiliência microbiota.microbiota também se correlaciona com IBD 51 e CDAD recorrente 49 com efeitos desconhecidos sobre a resiliência microbiota.microbiota também se correlaciona com IBD 51 e CDAD recorrente 49 com efeitos desconhecidos sobre aresiliência microbiota.
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Outro aspecto da diversidade que pode ser particularmente importante para promover a resiliência é diversidade resposta 
funcional, definida como o grau em que as espécies de uma comunidade que contribuem para a mesma função ecossistema 
variar na sua sensibilidade a mudanças nos ecossistemas 68.variar na sua sensibilidade a mudanças nos ecossistemas 68.
Alta diversidade resposta funcional pode, por exemplo, permitem que uma espécie relativamente raros mas funcionalmente semelhantes 
para preencher um nicho quando uma espécie abundante está comprometida por uma perturbação ambiental 68. Em um exemplo de para preencher um nicho quando uma espécie abundante está comprometida por uma perturbação ambiental 68. Em um exemplo de para preencher um nicho quando uma espécie abundante está comprometida por uma perturbação ambiental 68. Em um exemplo de 
macroecologia, uma mudança de regime em recifes de coral de um estado saudável para um estado doentio, dominada por algas é 
impedida por uma diversidade de animais de pasto de algas. Um recife comprometida única comutado para um estado dominado-algas 
após ambos os peixes-pastoreio de algas foram removidos por excesso de pesca e o ouriço-do-mar, que tinha aumentado em número 
para preencher este nicho foi comprometida por um agente patogénico 68. Os mesmos princípios se aplicam propensos à microbiota para preencher este nicho foi comprometida por um agente patogénico 68. Os mesmos princípios se aplicam propensos à microbiota para preencher este nicho foi comprometida por um agente patogénico 68. Os mesmos princípios se aplicam propensos à microbiota 
intestinal. Por exemplo, após a administração de antibiótico, um micróbio anteriormente raro, pode aumentar em abundância para 
preencher um nicho essencial anteriormente dominada por um micróbio com maior sensibilidade aos antibióticos, conduzindo a 
persistência do mesmo estado estável, mas com a diminuição da resistência, devido a uma diminuição na redundância funcional.
diversidade resposta funcional alta em bactérias adaptadas-intestinal humana é provável porque micróbios filogeneticamente 
diferentes desempenham frequentemente funções metabólicas semelhantes. Por exemplo, em seres humanos e ratinhos, Archaea 
metanogênico, as bactérias redutoras de sulfato, e filogeneticamente diversas acetogens todos H consumir 2 gerado por outros metanogênico, as bactérias redutoras de sulfato, e filogeneticamente diversas acetogens todos H consumir 2 gerado por outros metanogênico, as bactérias redutoras de sulfato, e filogeneticamente diversas acetogens todos H consumir 2 gerado por outros 
micróbios durante a fermentação 69. A diversidade ecológica de butirato-produtores no Clostridiales fornece um segundo exemplo de micróbios durante a fermentação 69. A diversidade ecológica de butirato-produtores no Clostridiales fornece um segundo exemplo de micróbios durante a fermentação 69. A diversidade ecológica de butirato-produtores no Clostridiales fornece um segundo exemplo de 
redundância funcional. produtores butirato conhecidas nesta família têm diferentes estratégias ecológicas, incluindo a adaptação às 
diferentes estágios de sucessão comunidade. Anaerostipes caccae picos de abundância na infância, enquanto que Eubacterium hallii e diferentes estágios de sucessão comunidade. Anaerostipes caccae picos de abundância na infância, enquanto que Eubacterium hallii e diferentes estágios de sucessão comunidade. Anaerostipes caccae picos de abundância na infância, enquanto que Eubacterium hallii e diferentes estágios de sucessão comunidade. Anaerostipes caccae picos de abundância na infância, enquanto que Eubacterium hallii e diferentes estágios de sucessão comunidade. Anaerostipes caccae picos de abundância na infância, enquanto que Eubacterium hallii e 
R. intestinalis são mais abundantes em adultos. Estes taxa também variam em tolerância de oxigênio, com A. caccae mais capazes R. intestinalis são mais abundantes em adultos. Estes taxa também variam em tolerância de oxigênio, com A. caccae mais capazes R. intestinalis são mais abundantes em adultos. Estes taxa também variam em tolerância de oxigênio, com A. caccae mais capazes R. intestinalis são mais abundantes em adultos. Estes taxa também variam em tolerância de oxigênio, com A. caccae mais capazes 
de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas de sobreviver 10-60 períodos de exposição minuto para ar do que E. hallii ou R. intestinalis 70. Eles também diferem em suas 
preferências de substrato. Por exemplo, Eubacterium halli mas não F. prausnitziipreferências de substrato. Por exemplo, Eubacterium halli mas não F. prausnitziipreferências de substrato. Por exemplo, Eubacterium halli mas não F. prausnitziipreferências de substrato. Por exemplo, Eubacterium halli mas não F. prausnitzii
pode utilizar lactato como um substrato 71.pode utilizar lactato como um substrato 71.
loops de concorrência e de feedback
Competição no ambiente gut densamente povoada também é esperado para ser importante. Micróbios podem competir de usar os 
mesmos recursos, ou inibir o outro diretamente usando produtos antimicrobianos. Poderíamos esperar bactérias filogeneticamente 
relacionados para competir por causa da sobreposição de papéis e / ou habitats funcionais. Em vez disso, espécies 
filogeneticamente semelhantes tendem a aparecer nas mesmas amostras 72. Por exemplo, uma análise recente de bactérias com filogeneticamente semelhantes tendem a aparecer nas mesmas amostras 72. Por exemplo, uma análise recente de bactérias com filogeneticamente semelhantes tendem a aparecer nas mesmas amostras 72. Por exemplo, uma análise recente de bactérias com 
completa / projectos de sequências do genoma de todo encontrado 124 europeus que espécies relacionadas dentro do género Enterobacter,completa / projectos de sequências do genoma de todo encontrado 124 europeus que espécies relacionadas dentro do género Enterobacter,
Incluindo E. coli, Salmonella enterica, Citrobacter koseri, eIncluindo E. coli, Salmonella enterica, Citrobacter koseri, eIncluindo E. coli, Salmonella enterica, Citrobacter koseri, eIncluindo E. coli, Salmonella enterica, Citrobacter koseri, e
cancerogenus Enterobacter, foram positivamente correlacionados em abundância nos mesmos indivíduos 53. Estas espécies relacionadas cancerogenus Enterobacter, foram positivamente correlacionados em abundância nos mesmos indivíduos 53. Estas espécies relacionadas cancerogenus Enterobacter, foram positivamente correlacionados em abundância nos mesmos indivíduos 53. Estas espécies relacionadas cancerogenus Enterobacter, foram positivamente correlacionados em abundância nos mesmos indivíduos 53. Estas espécies relacionadas 
podem compartilhar preferências ambientais que seleciona para todos eles simultaneamente. mouse estudos também mostram que as 
abundâncias de espécies estreitamente relacionadas pode prever a susceptibilidade a colonizaçãointestinal por ambas as bactérias 
patogénicas e comensais 73.patogénicas e comensais 73.
laços de realimentação, no qual os micróbios afectam a sua própria abundância, podem estabilizar ou desestabilizar a microbiota 
(Fig. 6). Por exemplo, estados fisiológicos estáveis ​​são preservadas por feedback negativo, em que uma alteração no ambiente 
resulta intestino em oposição alterações que manter a homeostase. Estes feedbacks são provavelmente controlada por uma 
interação estreita entre as atividades metabólicas microbianas e caminhos de acolhimento. Por exemplo, metabolitos microbianos 
pode induzir alterações na expressão das vias hospedeiras que controlam o tempo de retenção do intestino de modo que se eleva 
acima ou abaixo do óptimo, causando diarreia ou obstipação, respectivamente. Desvio desse ideal seria provavelmente induzir 
anfitrião vias de sinalização para corrigi-lo. Este cenário é análogo a regulação da temperatura corporal. Um aumento acima do 
óptimo induz mecanismos termorreguladores, tais como a transpiração para reduzi-la, e uma descida abaixo do óptimo induz 
mecanismos, tais como tremores de aumentá-la. Estabilidade em fisiológica
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parâmetros controlados pelo feedback negativo a partir do hospedeiro poderia, assim, promover a resiliência da microbiota.
loops de feedback negativo que promovem a microbiota resiliência também pode operar independentemente do host. Por 
exemplo, este poderia ocorrer se quando a abundância de um micróbio particular, ultrapassado um certo limite, isso resultaria 
em uma mudança no ambiente de intestino que diminuiria crescimento relativo desse micróbio a outras espécies. Tais laços de 
realimentação negativos pode envolver a acumulação de fago específico para esse micróbio ou a acumulação de um 
metabolito tóxico específico. estudos de modelagem sugerem que o feedback negativo promove a diversidade alta 
ecossistema que pode promover a resiliência 74.ecossistema que pode promover a resiliência 74.
O feedback positivo é tradicionalmente considerado para induzir mudanças nos ecossistemas, por 
exemplo, porque uma diferença de um ponto de ajuste em uma direção produz alteração adicional na 
mesma direção. feedbacks positivos, no entanto, têm o potencial para apoiar a estabilidade no nível de 
micróbios individuais ou de consórcios microbianos que promovem o crescimento do outro. Por exemplo, 
os micróbios podem, através de suas atividades metabólicas ou interações com percursos de 
acolhimento, induzir um estado fisiológico que favorece o seu crescimento sobre aqueles de 
concorrentes potenciais, promovendo assim a resiliência. A microbiota é, portanto, susceptível de conter 
os dois principais pilotos funcionais do estado fisiológico assim como micróbios que co-ocorrem porque 
eles são capazes de prosperar em um ambiente como esse. Invasão de micróbios que não prosperam 
nesse estado fisiológico particular seria evitada.
As reacções positivas e negativas também provavelmente desempenham um papel importante na desestabilização da microbiota 
durante mudanças de regime, tal como durante a sucessão no início do desenvolvimento e na sequência de uma perturbação (Fig. 
6). feedbacks negativos em que a atividade de um organismo altera o ambiente tal que a sua aptidão é diminuída, pode induzir a 
mudança direcional quando os micróbios induzem um estado fisiológico que favorece os seus concorrentes. Por exemplo, um 
potencial redox superior no intestino de crianças é provavelmente um dos fatores que explica o relativo sucesso de anaeróbios 
facultativos, tais como Escherichia coli ou certa Lactobacillus no início do desenvolvimento 75, mas a redução de oxigênio que resulta de facultativos, tais como Escherichia coli ou certa Lactobacillus no início do desenvolvimento 75, mas a redução de oxigênio que resulta de facultativos, tais como Escherichia coli ou certa Lactobacillus no início do desenvolvimento 75, mas a redução de oxigênio que resulta de facultativos, tais como Escherichia coli ou certa Lactobacillus no início do desenvolvimento 75, mas a redução de oxigênio que resulta de facultativos, tais como Escherichia coli ou certa Lactobacillus no início do desenvolvimento 75, mas a redução de oxigênio que resulta de 
seu metabolismo favorece a sua eventual substituição por um consórcio dominado por anaeróbios estritos.
Comentários importantes para mudanças sucessionais também provavelmente envolverá uma interação complexa com a microbiota e 
seu hospedeiro. Como um exemplo, as mesmas alterações no potencial redox que afectam directamente a aptidão microbiano, 
também afectam a expressão de factores do hospedeiro no epitélio intestinal, tais como factor indutível por hipoxia (HIF), tanto em 
desenvolvimento precoce e em doenças inflamatórias do intestino 76. A compreensão de como manipular feedback positivo e negativo desenvolvimento precoce e em doenças inflamatórias do intestino 76. A compreensão de como manipular feedback positivo e negativo desenvolvimento precoce e em doenças inflamatórias do intestino 76. A compreensão de como manipular feedback positivo e negativo 
no nível do host, os micróbios individuais e de todo o ecossistema intestinal será fundamental para a compreensão de como manter 
estados estáveis ​​saudáveis, e como mudar de uma insalubre para um estado saudável.
Prospecto
Estudos habilitados por sequenciamento de alto rendimento nos últimos cinco anos sugerem que a microbiota de cada indivíduo 
tem alguma resistência à perturbação, mas que essa resistência poderia ser superada por terapias que alteram a composição da 
microbiota via dieta, medicamentos, prebióticos ou probióticos. Por exemplo, mudanças na dieta pode causar mudanças de 
regime no intestino durante longos prazos. O surpreendente sucesso de transplantes comunidade inteira em ratos saudáveis ​​e 
em seres humanos com CDAD revela que os micróbios exógenos podem colonizar apesar da resistência de uma microbiota 
enraizada. No entanto, nós ainda não compreender que os micróbios vão melhor colonizar uma vez introduzida, ou como 
determinado configurações microbianas e sua
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atributos funcionais mudar em resposta a componentes específicos da dieta ou micróbios exógenos. Assim como jardineiros, 
devemos aprender que condições promover a saúde da espécie desejada e excluir as ervas daninhas indesejáveis.
A paisagem dos estados estáveis ​​da microbiota e suas implicações para a resiliência é uma direção de pesquisa 
importante. evidência corrente sugere que as pequenas perturbações, tais como mudanças na dieta de curto 
prazo, pode permitir um retorno para o mesmo estado, mas perturbações maiores, tais como a administração de 
antibióticos, podem causar o movimento de um estado diferente. As implicações de longo prazo para tais 
mudanças para a saúde ainda não são bem compreendidos. Além disso, perturbação da paisagem de estados 
de equilíbrio estável da microbiota intestinal através de alterações a longo prazo, tais como inflamação, dieta, ouadministração de antibióticos repetido, pode fazer novos estados alcançáveis ​​mesmo com perturbações 
menores. Fatores como a genética do hospedeiro, o processo de desenvolvimento, dieta e administração da 
droga a longo prazo pode contribuir para diferenças na paisagem entre os indivíduos.
O grau exibiu resiliência à dieta, distúrbios, incluindo antibióticos, e desafio com micróbios exógenos tem implicações importantes 
para os cuidados de saúde. O grau em que aplicações repetidas de antibióticos de largo espectro degradar a microbiota e sua 
capacidade de fornecer serviços ecossistêmicos precisa ser estudado, especialmente em crianças porque o desenvolvimento 
precoce é um momento crucial para as interações entre microbiota e anfitrião 5. No entanto, a identificação de controlos adequados precoce é um momento crucial para as interações entre microbiota e anfitrião 5. No entanto, a identificação de controlos adequados precoce é um momento crucial para as interações entre microbiota e anfitrião 5. No entanto, a identificação de controlos adequados 
está desafiando dada a grande variação intra e interpessoal na microbiota intestinal durante o desenvolvimento precoce. Tal como 
indicado por estudos de capacidade de resistência às mudanças na dieta, a mudança de regime não é sempre instigada por 
perturbações agudas e pode ocorrer gradualmente. Indivíduos com uma microbiota 'degradado' do consumo a longo prazo de um / 
high-açúcar dieta ocidental rica em gordura pode precisar de mudanças na dieta de longo prazo para restaurar a sua microbiota a 
um estado saudável.
A diminuição da diversidade taxonômica das pessoas nas culturas ocidentais levanta preocupação com a manutenção de 
importantes simbiontes microbianos na população mais ampla, e se as tendências globais na dieta pode resultar na perda 
permanente / extinção de espécies bacterianas que podem fornecer benefícios de saúde importantes. Manutenção das coleções 
de cultura de indivíduos no mundo em desenvolvimento ou especificamente em culturas agrárias podem ajudar a preservar 
componentes potencialmente importantes da microbiota.
Dado que micróbios do intestino muitas vezes produzem estados únicas no intestino através de suas atividades coletivas e 
metabolismo cooperativa, será importante para compreender a associação entre estados e conjuntos de espécies de doença em 
vez de taxa única 53. Um problema central de metagenômico independente de cultura análises é que filotipos identificada (ou vez de taxa única 53. Um problema central de metagenômico independente de cultura análises é que filotipos identificada (ou vez de taxa única 53. Um problema central de metagenômico independente de cultura análises é que filotipos identificada (ou 
colecções de filotipos) muitas vezes representam espécies para as quais pouco é conhecido biologicamente. Portanto, o campo do 
intestino ecologia microbiana deu uma volta completa, com o aumento da atenção prestada ao desenvolvimento de métodos para 
cultivar a maioria da diversidade presente em uma comunidade para que hipóteses sobre as contribuições de membros da 
comunidade podem ser mais explorado. Encorajadoramente, a microbiota fecal humana é largamente composto de bactérias 
prontamente cultivadas 77. Em vitro experiências com estes isolados serão extremamente valiosa para explorar hipóteses prontamente cultivadas 77. Em vitro experiências com estes isolados serão extremamente valiosa para explorar hipóteses prontamente cultivadas 77. Em vitro experiências com estes isolados serão extremamente valiosa para explorar hipóteses prontamente cultivadas 77. Em vitro experiências com estes isolados serão extremamente valiosa para explorar hipóteses 
específicas sobre os atributos metabólicas de um micróbio ou conjunto de micróbios e em particular os genes envolvidos. No 
entanto, porque a composição e função da microbiota também são controladas por opiniões a partir do hospedeiro, na Vivo estudos entanto, porque a composição e função da microbiota também são controladas por opiniões a partir do hospedeiro, na Vivo estudos entanto, porque a composição e função da microbiota também são controladas por opiniões a partir do hospedeiro, na Vivo estudos 
em ratinhos gnotobióticos será particularmente valioso. Com efeito, o componente cultivável da microbiota exibe dinâmica 
semelhante, de colonização de distribuição biogeográfica, e as respostas às perturbações alimentares, em comparação com a 
microbiota completo quando transplantados para ratos gnotobióticos 77. Uma conduta ciência translacional está desenvolvendo, microbiota completo quando transplantados para ratos gnotobióticos 77. Uma conduta ciência translacional está desenvolvendo, microbiota completo quando transplantados para ratos gnotobióticos 77. Uma conduta ciência translacional está desenvolvendo, 
assim, onde filotipos particulares e das interacções entre
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filotipos que são importantes para a saúde e / ou que contribuem para doenças primeira pode ser identificado com base em padrões 
de distribuição com a doença. Além disso, os atributos biológicos que podem ser condução estes padrões podem ser previstas com 
base na expressão ou a prevalência dos genes funcionais em comunidades inteiras e em genomas. Estas hipóteses específicas 
podem então ser testados e verificados em cultura e em modelos animais antes da aplicação aos seres humanos. Ferramentas para 
este gasoduto estão agora no lugar. Embora o caminho à frente será difícil, a direção está se tornando mais clara.
Agradecimentos
Nós gostaríamos de agradecer a Laura Parfrey, John Knight e Allison cavaleiro por seus comentários sobre este manuscrito.
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hospedeiro-microbiana bem equilibradas que podem responder de forma diferente a dieta e ingestão de drogas. Embora outros estudos 
têm questionado o grau de estratificação dos 3 enterotypes particulares aqui descritas, que a co-ocorrência de grupos microbianos que 
podem ser associados com alta Prevotella vs estimativas nível de gênero abundância Bacteroides está associada a grandes padrões 
de diferenciação na microbiota através dos povos era um observação importante.
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utilizando estoques de dieta, que mostra que o gradiente mais importante encontrado para estruturar diversidade em populações adultas 
(índices Prevotella / Bacteroides definidos por alguns como 'enterotypes' ) tem uma base dietética potencial. As alterações associadas com um 
experimento controlledfeeding 10 dias eram relativamente subtil.
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ratos Wistar) pode colonizar ratos da estirpe Lewis neste estudo indica que a flora indígena podem geralmente ser mais plástico do 
que o previsto anteriormente. A observação de que a antibióticos pré-tratamento interferiu com a criação, em vez de promovido da 
comunidade doadora indica que a abundância de baixa espécies / diversidade por si só não pode prever baixa resistência 
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Fig. 1. Manter a nossa gramado microbiana intestinal
Manter uma microbiota saudável é, em alguns aspectos, como o cuidado do gramado: intervenções graves, como antibióticos pode levar 
o ecossistema de volta a terra nua, exigindo que seja restabelecida a partir do zero. Embora muitas pessoas se recuperar naturalmente, é 
de forma alguma garantido, e “convivência” espécies que são adaptadas aos ecossistemas perturbados muitas vezes correr solta. Nesta 
revisão, discutimos várias estratégias atuais para restauração de ecossistemas: probióticos (re-semeadura com algumas bem definidas 
“micróbios bons”), prebióticos (adicionando compostos que são pensados ​​para promover especificamente o crescimento de micróbios 
benéficos), e bacteriotherapy fecal (transplante todo o ecossistema microbiano, por exemplo, a partir de uma amostra de fezes). Essas 
estratégias são análogas às sementes utilizando relvado, relva comida, e sod respectivamente. Uma estratégia adicional, não mostrado, é 
usar
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Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.Natureza. Autor manuscrito; disponível em PMC 2013 13 de Março.
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fármacos específicos que têm como alvo membros indesejáveis ​​da comunidade microbiana, tais como antibióticos narrowspectrum. 
Apesar de estarmos começando a aprender o que a comunidade microbiana saudável parece e reconhecer sinais de ervas daninhas, 
nossa compreensão de quais estratégias para alterar os microbiota funcionam melhor, e prever o que irá trabalhar para um 
determinado indivíduo, ainda está em sua infância.
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Fig. 2. As ferramentas para compreender a diversidade de composição e funcional da microbiota, e para gerar hipóteses 
sobre genes funcionalmente importantes e como modular fenótipos metabólicos
DNA extraído a partir de amostras fecais pode ser avaliada utilizando a sequenciação de um gene alvo informativo filogeneticamente 
(geralmente SSU rRNA) ou sequenciação aleatória de todos os genes. sequências do genoma de isolados de cultura ligar estes dois 
conjuntos de dados, indicando que espécies contêm os genes e, portanto, as funções. dados metagenômico espingarda é, portanto, 
substancialmente mais útil como o número de genomas de referência continua a aumentar com a esforços adicionais estirpe de 
sequenciação. sequências de genes de rRNA SSU são utilmente relacionados uns aos outros em árvores filogenéticas, porque 
filotipos relacionados (aglomerados de sequências similares
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definido por similaridade de sequência) têm, geralmente, mais atributos funcionais semelhantes. os genes funcionais podem ser finalmente 
resolvido em categorias funcionais (FC) que são uma parte de uma ontologia funcional, mas aqueles que codifica proteínas que executam 
conhecidas reacções enzimáticas são mais utilmente relacionados entre si utilizando as redes metabólicas, porque os genes que são 
adjacentes em uma via metabólica nomeadamente podem produzir um fenótipo em conjunto uns com os outros. padrões de diversidade de 
composição e funcionais podem informar-se mutuamente. Eles são muitas vezes altamente correlacionados, mas casos em que essas 
correlações gerais não possuem pode ser biologicamente ou ecologicamente importantes. Prevendo funções do conjunto de espécies 
presente ainda continua a ser um problema por resolver, embora o facto das diferenças gerais do genoma são altamente correlacionadas 
com diferenças na sequência de SSU rRNA sugere que tais previsões pode ser um dia possível. Até à data, os estudos mais poderosos 
tendem a combinar SSU rRNA de perfil para determinar a abundância taxon (microbiota) com perfis metagenomic shotgun para entender as 
funções presentes (o microbioma). Completando estes estudos com nível metabolito de ARNm, de proteína e as análises de amostras 
comunitárias (e de espécimes hospedeiras concorrentemente obtidos, tais como soro e urina) vai ser crucial para que pode mover-se a 
partir de previsões silico de função para dirigir as medições de propriedades da comunidade expressas. os estudos mais poderosos tendem 
a combinar SSU rRNA de perfil para determinar a abundância taxon (microbiota) com perfis metagenomic shotgun para entender as 
funções presentes (o microbioma). Completando estes estudos com nível metabolito de ARNm, de proteína e as análises de amostras 
comunitárias (e de espécimes hospedeiras concorrentemente obtidos, tais como soro e urina) vai ser crucial para que pode mover-se a 
partir de previsões silico de função para dirigir as medições de propriedades da comunidade expressas. os estudos mais poderosos tendem 
a combinar SSU rRNA de perfil para determinar a abundância taxon (microbiota) com perfis metagenomic shotgun para entender as funções presentes (o microbioma). Completando estes estudos com nível metabolito de ARNm, de proteína e as análises de amostras comunitárias (e de espécimes hospedeiras concorrentemente obtidos, tais como soro e urina) vai ser crucial para que pode mover-se a partir de previsões silico de função para dirigir as medições de propriedades da comunidade expressas.
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Fig. 3. A diversidade da microbiota humana em diferentes escalas filogenéticas
A microbiota humano mostra um notável grau de variação dentro e entre os indivíduos. Embora esta complexidade pode ser 
simplificado pela avaliação comunidades em níveis taxonómicos superiores, tais como comparando as abundâncias relativas dos 
filos, as muitas espécies dentro de cada filo têm diferentes propriedades biológicas, e mudanças significativas detectadas em níveis 
taxonómicos superiores são provavelmente conduzido por apenas um subconjunto do espécies desses taxa mais elevadas. Aqui, 
ilustramos a alta diversidade e variabilidade entre indivíduos, e o grau em que taxonómica agrupamento em níveis elevados pode 
mascarar desta diversidade,usando dados de sequência de 16S rRNA a partir de quatro dos adultos nos Estados Unidos 
anteriormente descritos na ref. 4. Escolhemos estes quatro indivíduos para ilustrar como a diversidade nível filo pode variar anteriormente descritos na ref. 4. Escolhemos estes quatro indivíduos para ilustrar como a diversidade nível filo pode variar anteriormente descritos na ref. 4. Escolhemos estes quatro indivíduos para ilustrar como a diversidade nível filo pode variar 
drasticamente mesmo em adultos saudáveis ​​na
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mesma população. Um indivíduo tem uma proporção invulgarmente elevada de Bacteroides, indivíduo D invulgarmente 
elevada Fusobactérias, e indivíduos B e C têm distribuições mais típicos nível filo para esta coorte, dominada por 
Firmicutes e Bacteroides. No entanto, mesmo a aparentemente semelhante B e C diferem em escalas mais finas. A árvore 
representa as relações filogenéticas entre filotipos de nível de espécies em apenas do filo Firmicutes, de longe o mais 
diverso dos filos, em indivíduos B e C. Ramos específicas para indivíduo B são vermelho, ramos específicos para C 
indivíduo são azuis, e compartilhou ramos são roxo. Cada indivíduo tem muitas filotipos únicas não encontradas em outro. 
Conforme descrito em muitas pesquisas de intestino humano 14,18,40, as famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae são Conforme descrito em muitas pesquisas de intestino humano 14,18,40, as famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae são Conforme descrito em muitas pesquisas de intestino humano 14,18,40, as famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae são 
particularmente ricos em filotipos.
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Fig. 4. redundância funcional
ecossistemas microbianos exibem um elevado grau de redundância funcional em ecossistemas microbianos pode espelhar que 
em macroecosystems. O conjunto de dados HMP ilustra este princípio: comunidades orais (a) e comunidades fecais (b) mostram 
uma enorme diversidade em abundância espécies, semelhanças ainda notáveis ​​para uma outra em perfis funcionais obtidos por 
metagenomics espingarda a partir das mesmas amostras (c) e (d) respectivamente .
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Fig. 5. diversidade microbiana Humana e “enterotypes”
As relatados “enterotypes” 31 foram determinadas quando se avalia apenas os indivíduos dos EUA ea Europa, mas As relatados “enterotypes” 31 foram determinadas quando se avalia apenas os indivíduos dos EUA ea Europa, mas As relatados “enterotypes” 31 foram determinadas quando se avalia apenas os indivíduos dos EUA ea Europa, mas 
incluindo crianças dos EUA e as crianças e adultos de países em desenvolvimento expande a imagem da diversidade da 
microbiota associada humano. Ilustraremos este aqui, mostrando a relação entre a microbiota de 531 lactentes, crianças 
e adultos de Malavi, Venezuelana indígenas, e os EUA que foram avaliadas utilizando sequências do gene de ARNr 16S 
em amostras fecais e uma análise PCoA de distâncias UniFrac não ponderados (adaptado a partir de ref. 4 Fig. S2). em amostras fecais e uma análise PCoA de distâncias UniFrac não ponderados (adaptado a partir de ref. 4 Fig. S2). em amostras fecais e uma análise PCoA de distâncias UniFrac não ponderados (adaptado a partir de ref. 4 Fig. S2). 
diversidade microbiota é explicada principalmente pela idade (com lactentes diferenciar fortemente a partir de adultos) e 
em seguida por cultura (com adultos dos EUA possuindo a composição distinta em comparação com adultos de Malavi e 
da Venezuela índios). Os pontos de adultos ocidentais estão circulados em branco, eo resto são sombreadas em azul.
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Fig. 6. transições composicional na microbiota intestinal humana
Durante o desenvolvimento precoce, a microbiota intestinal sofre uma rotação sistemática de espécies (sucessão 
primária) até que um estado estável seja alcançado adulto. feedback positivo e negativo laços provavelmente 
desempenham um papel tanto na condução sucessão primária e em conferir resistência a estados de equilíbrio 
estáveis ​​saudáveis. Os distúrbios agudos, tais como a administração de antibióticos, geralmente são seguidos por um 
estado instável que progride para um estado estável através de um processo de sucessão secundária. Em alguns 
casos, o estado estável que retorna altamente assemelha ao estado de pré-distúrbio, indicando uma recuperação 
completa, mas estado por vezes, o pós-recuperação estável é distinta. estados estáveis ​​pós-perturbação pode ser 
tanto degradada e resiliente, por exemplo, como sugerido a persistência do síndroma do intestino irritável 
pós-infecciosa (isto é, 78. Resiliência de estados degradadas é provavelmente impulsionada por feedbacks positivos e pós-infecciosa (isto é, 78. Resiliência de estados degradadas é provavelmente impulsionada por feedbacks positivos e pós-infecciosa (isto é, 78. Resiliência de estados degradadas é provavelmente impulsionada por feedbacks positivos e 
negativos originais que ocorrem tanto em conjunto com e independente do host. Degradação para um estado estável 
também pode ocorrer como resultado de factores de stress persistentes, como má alimentação, que degradam 
lentamente a resiliência de um estado saudável até que um limiar é ultrapassado tal que novos feedbacks se tornar 
importante na manutenção da composição e estabilidade da comunidade. Desenvolvimento de terapias que 
incentivem a transição do degradado para estados estáveis ​​saudáveis, ou a recuperação completa de um estado 
seguinte perturbação estável saudável, pode envolver a identificação das espécies (ou espécies combinações) e 
processos que são fatores-chave desses feedbacks. Uma questão não resolvida crítica é se as intervenções são 
mais eficazes no início de sucessão quando as comunidades são mais instáveis, mas pode ser estocástica,
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