ALZHEIMER E SEUS ASPECTOS MOLECULARES (Salvo Automaticamente)

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ALZHEIMER E SEUS ASPECTOS MOLECULARES
Introdução
	A doença de Alzheimer caracteriza-se por alterar significativamente o funcionamento neuro-cerebral, envolve uma série de anormalidades não somente a nível molecular como no campo neuro-anatômico. Esta patologia atinge prevalência relevante em idosos acima de 90 anos, porém pode acometer indivíduos pós 50 anos de idade tornando-se assim a doença demencial mais comum e que possui traços sintomatológicos bem marcantes.
	No que se diz respeito aos sintomas pode-se considerar que são vários, os mais evidentes enfatizam perda progressiva da memória, bem como as funções cognitivas tornam-se cada vez mais em padrões minimizados. Atuações da psiquiatria pode ser requisitada ao paciente, visto que alguns elementos sintomatológicos aparecem e necessitam de tratamento como depressão, disforia, ansiedade, delírios dentre outras alterações comportamentais.
	Familiares e cuidadores de pacientes acometidos pelo Alzheimer, as vezes requisitam amparo médico, pois desencadeiam-se transtornos de cunho psicológico devido a influência negativa que a doença exerce a todos. Por isso, é de grande valia que os medicamentos sejam atuantes desde o início, para assim repercutirem favoravelmente e permitir que a doença não progrida.
	O mal de Alzheimer é evidentemente uma doença neurodegenerativa pela perda maciça de neurônios em várias regiões do cérebro. Alguns componentes estão fortemente envolvidos com a patologia, dentre eles destacam-se a proteína beta amiloide, proteína tau, receptores nicotínicos e muscarínicos e a co-chaperona BAG-2, na qual pode ser alvo de futuras intervenções farmacológicas.
	No intuito de colaborar de algum modo ao progresso da ciência, cabe aqui a realização de uma revisão da literatura sobre a patologia em destaque e concretizar de fato elementos e abordagens úteis de acordo com os determinantes do meio científico percebidos no momento atual.
Alzheimer e suas alterações neurológicas
Para que um paciente seja em sumo diagnosticado com mal de Alzheimer necessitaria avaliar o seu cérebro e todos seus elementos que indicassem de fato a doença, em questão, deveriam ser avaliados sob estudos post-mortem viabilizando-se o fechamento absoluto do diagnóstico. 
Os achados da neuroimagem permitem um resultado muito animador para fechamento do diagnóstico demencial. A tecnologia da tomografia por emissão de pósitrons (PET, de pósitron emission tomography) define a consistência amiloide pela simples ação de um componente que se liga ao peptídeo beta amilóide. Já a ressonância magnética favorece a detecção demencial principalmente por caracterizar atrofias corticais e transmitir resultados do aumento ventricular, inserindo no campo médico uma precisão diagnóstica de até 80%.
Exames promissores fornecem possibilidades no campo laboratorial ao indicar elementos chaves da doença, como as taxas de tau e do peptídeo beta amiloide no liquido cefalorraquidiano. Acredita-se que no mal de Alzheimer o peptídeo beta amiloide se encontre diminuído ao contrário da tau que se sobrepõe aumentada. 
Peptídeo beta amiloide
	Este peptídeo é atribuído a cascata bioquímica denominada “cascata beta-amilóide” na qual compreende duas vias, a via amiloidogênica e não amiloidogênica.
	A cascata se inicia a partir da proteína precursora amiloide (APP); diga-se de passagem, é classificada glicoproteína das mais abundantes no tecido cerebral, valendo-se lembrar que é comumente encontrada também no tecido periférico. A APP sofre ação enzimática da beta-secretase, assim como da alfa-secretase - sendo que a primeira permitirá propulsão à via amiloidogênica e a segunda para via não amiloidogênica. A via não amiloidogênica propicia formação do fragmento proteolítico sAPPα, no qual tem função neuroprotetora. Em contrapartida, pela proteólise de beta-secretase o fragmento sAPPβ é formado e posteriormente outra enzima, gama-secretase, viabiliza formação do peptídeo beta-amilóide – que corresponde a estrutura altamente tóxica para o aparato cerebral.
	O peptídeo beta-amilóide é constituído por 40 ou 42 aminoácidos e sua agregação ocasiona formas oligoméricas das quais se apresentam solúveis no meio extracelular; porquanto que há também formação de estruturas insolúveis, características estas detentoras de “raízes moleculares” que favorecem inflamação tecidual, visto algumas células da glia arraigarem seus mecanismos de defesa e assim resultar em respostas inflamatórias locais, o que acaba sendo uma veiculação para perdas sinápticas. Neste contexto, a transmissão da informação nervosa será afetada pelo abalo da coerência de processos conectivos dos quais são essenciais para ótima performance cognitiva.
	Em especial, convém admitir que a gama-secretase por efetuar catálise no fragmento da APP é a grande responsável pela formação do peptídeo beta amiloide. Existem dois tipos de peptídeos beta amiloides, os de 40 aminoácidos e os com 42. Acredita-se que a formação inicial é mais abrupta pelos peptídeos com 42 aminoácidos – sendo estes considerados a forma mais tóxica. Posteriormente o de 40 aminoácidos se formam no decorrer da doença, contudo estudos sugerem que a consistência beta amiloide com 42 aminoácidos seja a grande responsável formação das placas senis, as quais são materiais densos e extracelulares de agregados do peptídeo em questão.
 Estudos atuais demonstram que mutações no gene de presenilinas afetam substancialmente a dinâmica catalítica da gama-secretase. Em decorrência disso, as presenilinas são alvos de especulações dos geneticistas ao já admitirem que estas são subunidades da porção catalítica da gama–secretase. Voltam-se as conjunturas de todos estudos questionar até que ponto alterações neste foco irá mesmo resultar no quadro demencial e qual a probabilidade destas mutações singularizarem a demência. 	
Proteína Tau		
	Esta por sua vez é classificada como MAP (proteína associada ao microtúbulos), sendo uma peça fundamental para a estabilidade microtubular. A proteína Tau é uma fosfoproteína, quando se remete as funções essenciais de uma célula, deve-se enfatizar que a mesma possui uma arquitetura, estrutura, ou seja, um citoesqueleto. Os microtúbulos atuam como executores do transporte axonal e estão especialmente evolvidos com a divisão celular. Cabe corroborar que sem a sua estabilidade, a célula perderia a capacidade de se auto administrar, outras funções seriam abaladas denotando que não haveria plasticidade neurítica e a dinâmica molecular tornar-se-ia irresoluta.
	A proteína Tau age diretamente com as moléculas de tubulinas, as quais se encontram nos microtúbulos e são as bases para a sua composição. Por assim, dá-se um processo de estabilização dos polímeros de tubulinas, visto a interação entre Tau e tubulina conferir dinâmica em que Tau se repercute favoravelmente a polimerização e desfavorece a despolimerização de tubulina.
	O grande percalço se estabelece em decorrência da hiperfosforilação de Tau – trazendo à tona uma das principais bases fisiopatológicas da doença de Alzheimer.
	A Tau hiperfosforilada conduz a formação dos ditos emaranhados neurofibrilares, impossíveis de serem percebidos pela ciência como estruturas histológicas normais do aparelho cerebral. Esta alteração permite com que o interior dos neurônios perca totalmente suas capacidades de atuação no patamar fisiológico, abrindo um leque de possibilidades para morte e desencadeamento de neurodegenerações devastadoras.
 Tau em condições normais			Estabilização Microtubular	P
Tau hiperfosforilada			Perca da estabilidade microtubular e neurodegeneração
	Há fortes indícios que Tau esteja intimamente ligada aos peptídeos beta amiloides. Estudos evidenciam que aumentam as taxas de Tau hiperfosforiladas na proporção em que os peptídeos beta amiloides saturam-se também nas projeções extra-celulares. Ao passo que Tau será minimizada quando o processo de formação beta amiloide também proceder assim. 
	Diante da formação excessiva de Tau na característica fosforilada, um mecanismo
conhecido como ubiquitinização tenta eliminar esta forma altamente tóxica de Tau. A ubiquitina funciona como sinalizadora que leva Tau a um complexo proteossômico para assim ser degradada e por fim, eliminada do sistema neuronal. O que de fato acontece é um desequilíbrio na eficiência deste mecanismo – tenta-se eliminar Tau por meio da ubiquinização pelo complexo ubiquitina-proteossoma, porém no caso isso não acontece. Formam-se por assim inclusões hiperfosforiladas e ubiquitinadas de Tau, elementos dos quais deveriam ser normalmente degradados por este sistema. Esta condição sugere que ocorre um defeito na triagem e eliminação proteica. 
Abre-se no meio científico um novo campo de pesquisa que objetiva regular esta falha para eliminação da Tau, sendo a co-chaperona BAG-2 notável responsável para que tal processo se realize. 
Co-chaperona BAG-2 e seu envolvimento com Alzheimer
	Estudos recentes vêm confirmando a importância da molécula BAG-2 para eliminação de formas tóxicas de Tau e seguir um direcionamento congruente para possíveis descobertas de drogas que visem colaborar no tratamento da doença de Alzheimer.
	Por ser uma co-chaperona, BAG-2 modula ações de chaperonas, nesse entendimento cabe denotar que as chaperonas são moléculas que enovelam proteínas, ou seja, aquelas que foram moldadas ou estruturadas erroneamente, as chaperonas fazem destas moléculas, propícias a uma atividade que antes já havia sido perdida.
	O mecanismo de ação de BAG-2 se dá pela inibição da atividade da enzima CHIP, por conseguinte impede a ubiquitinização de Tau à uma subunidade específica do proteossomo, chamada 26S. Desse modo, BAG-2 tem a propriedade de elaborar um outro mecanismo para degradação de Tau independente de ubiquitina. Este mecanismo consolida ligação da Tau a subunidade 20S do proteossomo, via esta que capacita degradação de Tau, levando a eliminação dos agregados proteicos e, por conseguinte, impedimento de mortes neuronais. Nesse sentido, existem dados sugerindo que diante desta circunstância haverá maior preservação neuronal na região do hipocampo, visto ser uma estrutura altamente afetada nos processos neurodegenerativos da doença do Alzheimer.
Esquema da Ubiquitinização problemática de Tau
P
Associação com ubiquitina
P
 
Tau hiperfosforilada 			
 Ubiquitinização de TauResultado
P
Inclusões Proteicas
		Desequilíbrio no complexo Ubiquitina-proteossomo