349205760 Livro Imunometabolismo Exercicio Nutricao

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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 1
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição2
Lira, Fábio Santos
Introdução ao imunometabolismo, aplicado ao exercício físico e à
nutrição / Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Santos Lira, José 
César Rosa Neto. - Presidente Prudente : WEIGHT SCIENCE, 2015
135 p. : il., figs., gráfs.
1. Medicina esportiva. 2. Metabolismo,. 3. Imunologia. 4.
Treinamento físico. 5. Alimentação. 6. Fármaco I. Título
617.1027
Ficha Catalográfica elaborada pela STATI - Biblioteca da UNESP
Campus de Rio Claro/SP
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 3
Barbara de Moura Mello Antunes (Autor)
Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista 
(UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2011, e Mestra em Ciências 
da Motricidade pela UNESP de Rio Claro no ano de 2013. Atualmente é Douto-
randa do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP 
de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício 
Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) – na 
UNESP de Presidente Prudente e o Laboratório de determinantes energéticos do 
desempenho esportivo (LADESP) na Universidade de São Paulo (USP) . Linha de 
Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício físico com foco na atuação imuno-me-
tabólica, regulado por fatores de transcrição gênica, frente diferentes estados de 
condicionamento físico. 
Fábio Santos Lira (Autor)
Graduado em Educação Física pela Faculdade de Educação Física (Mackenzie), 
Mestre em Ciências pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Ins-
tituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em 
Nutrição pelo Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo 
(UNIFESP), com Pós-doutorado no Departamento de Psicobiologia da Universi-
dade Federal de São Paulo (UNIFESP). Atualmente é Professor Assistente Dou-
tor e Vice-coordenador do Curso de Educação Física da Faculdade de Ciência e 
Tecnologia da UNESP de Presidente Prudente. Membro da International Society 
of exercise and Immunology and American College of Sports Medicine. Linha de Pes-
quisa: Imunometabolismo e Exercício Físico.
José César Rosa Neto (Autor)
Graduado em Esporte pela Universidade de São Paulo, Doutor em Ciências pelo 
Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e 
com Pós-doutorado no Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de 
Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP). Atualmente é Pro-
fessor Doutor, nível MS3, no Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvi-
mento do ICB-USP. Linha de pesquisa: Imunometabolismo.
José Gerosa Neto
Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) Universidade Estadual Pau-
lista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2005, e Mestre em 
Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2013. Atualmente é 
Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela 
UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e 
Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFi-
CE) – na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo 
e Exercício Físico
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição4
Eduardo Zapaterra Campos
Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual 
Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, Mestre em 
Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2010, e Doutor pelo 
programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Cla-
ro, no ano de 2015. Atualmente compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabo-
lismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício 
(LaFiCE) e ao Grupo Grupo de Estudo em Ciências Fisiológicas e Exercício da Uni-
versidade de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto. Linha de Pesquisa: Fisiologia do 
Exercício, Treinamento Esportivo; Avaliação da Capacidade e Potência aeróbia e 
anaeróbia, Variabilidade da Frequência Cardíaca e Imunometabolismo do Exer-
cício físico.
Fabrício Eduardo Rossi
Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual 
Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, com Pós-gra-
duação em nível de Especialização em Avaliação, Prescrição e Orientação de Pro-
gramas de Exercício Físico pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano 
de 2010, e Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 
2012. Atualmente é Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da 
Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imu-
nometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular 
do Exercício (LaFiCE), e o Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Pres-
crição de Atividade Motora (CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha 
de Pesquisa: Avaliação da persistência nas adaptações impostas por diferentes 
programas de treinamento físico sobre parâmetros que regulam a composição 
corporal e resposta imuno-metabólica em mulheres na pós-menopausa: Eficácia 
de diferentes programas de treinamento
Loreana Sanches Silveira
Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista 
(UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisiote-
rapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Douto-
randa do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP 
de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício 
Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), na 
UNESP de Presidente Prudente, e o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo, 
no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP). Linha de 
Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício Físico
Daniela Sayuri Ionue Yoshimura
Graduada em Educação Física (Licenciatura plena) pelo Centro Universitário das 
Faculdades Metropolitanas Unidas (UniFMU), no ano de 2002, e Mestra em Ciên-
cias pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) no ano de 2010. Atualmen-
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te é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade 
pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo 
e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (La-
FiCE), na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Fisiologia endócrina 
e do exercício
Paula Alves Monteiro
Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista 
(UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisiote-
rapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Douto-
randa do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP 
de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício 
Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE),e o 
Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Prescrição de Atividade Motora 
(CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Obesidade e 
Exercício Físico
Emerson Franchini 
Graduado em Educação Física pela Escola de Educação Física e Esporte da Uni-
versidade de São Paulo (USP), Doutor em Biodinâmica do Movimento Humano 
pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP), 
Pós-doutorado pela Faculdade de Ciências do Esporte da Universidade de Mon-
tpellier (2013-2014) e Livre–docência pela Escola de Educação Física e Esporte da 
Universidade de São Paulo (USP). Atualmente é Professor associado, nível MS5, 
da Universidade de São Paulo. Linha de Pesquisa: Lutas, Artes Marciais e Espor-
tes de combate e Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade.
Valéria Leme Gonçalves Panissa 
Graduada em Educação Física pela Universidade Presbiteriana Mackenzie, no 
ano de 2005, e Mestra em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Huma-
no pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE
-USP) no ano de 2012. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica 
do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universi-
dade de São Paulo (EEFE-USP). Está vinculada ao Laboratório de determinantes 
energéticos do desempenho esportivo (LADESP). Linha de Pesquisa: exercício 
intermitente de alta intensidade, treinamento concorrente, apetite e exercício.
Ursula Ferreira Julio
Graduada em Educação Física (Bacharelado) pela Universidade Presbiteriana Ma-
ckenzie, no ano de 2005, e Mestra em Ciências na área Estudo do Esporte pela 
Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP) 
no ano de 2011. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica do 
Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade 
de São Paulo (EEFE-USP). Atualmente é membro dos Grupos de Estudos e Pes-
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quisas em Lutas, Artes Marciais e Modalidades de Combate e Grupos de Estudos 
e Pesquisas Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade vinculado ao 
Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP). 
Linha de Pesquisa: “Aspectos biológicos das artes marciais, lutas e modalidades 
de combate” e “Determinantes energéticos do desempenho em exercícios inter-
mitentes de alta intensidade”.
Alexandre Abilio de Souza Teixeira 
Graduado em Educação Física (Bacharelado e Licenciatura) pela Faculdades In-
tegradas de Santo André (FEFISA), nos anos de 2007 e 2008, com Pós-graduação 
em nível de Especialização em Atividade Física, Exercício Físico e os Aspectos Psi-
cobiológicos pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/CEPE) Departa-
mento de Psicobiologia e, Mestre pelo Departamento de Biologia Celular e do 
Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São 
Paulo (ICB-USP) no ano de 2015. Atualmente é Doutorando pelo Departamento 
de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da 
Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao Laboratório de Imuno-
metabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo
Edson Alves de Lima Junior 
Graduado em Educação Física pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFI-
SA), no ano de 2010, e em Nutrição pela Faculdades Integradas de Santo André 
(FEFISA), no ano de 2013, e Mestre pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Uni-
versidade de São Paulo (ICB-USP), no ano de 2015. Atualmente é Doutorando 
pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de 
Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao 
Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo
Camila Oliveira de Souza 
Graduada em Biomedicina pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano 
de 2011, e Mestra em Ciências Fisiológicas pela Universidade Estadual de Lon-
drina (UEL), no ano de 2013. Atualmente é Doutoranda pelo Departamento de 
Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade 
de São Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha 
de Pesquisa: Imunometabolismo
Luana Amorim Biondo 
Graduada em Nutrição (Bacharelado) pela Universidade Federal de São Paulo 
(UNIFESP), no ano de 2011, com especialização em Obesidade e emagrecimento: 
uma abordagem multidisciplinar pela Universidade Federal de São Paulo (UNI-
FESP), no ano de 2014. Atualmente é Mestranda pelo Departamento de Biologia 
Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São 
Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pes-
quisa: Nutrição e Imunometabolismo.
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SUMÁRIO
Introdução
Capítulo 2
Capítulo 1
INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO 
FÍSICO E A NUTRIÇÃO
METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA 
IL-6
FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E 
NEUTRÓFILOS
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1. Objetivos do Livro
2. Referencias
1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Estrutura e Formação de células imunológicas
 4.1 Neutrófilos
 4.2 Monócitos e Macrófagos
 4.3 Linfócitos
5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças
 5.1 Obesidade
 5.2 Desnutrição
 5.3 Aterosclerose
 5.4 Câncer
6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico
7. Conclusão
8. Resumo
9. Exercícios de Auto-avaliação
10. Referências
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3. Introdução
4. Metabolismo energético durante o exercício
5. Interleucina 6 (IL-6)
6. IL-6 e o Exercício Físico
7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio
8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico
9. Conclusão
10. Resumo
11. Exercícios de Auto-avaliação
12. Referências
Capítulo 3
Capítulo 4
EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS 
RESPOSTAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS
REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍ-
CIO DE FORÇA
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1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta inten-
sidade
5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício in-
termitente de alta intensidade
6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício in-
termitente de alta intensidade
7. Conclusão
8. Resumo
9. Exercícios de Auto-Avaliação
10. Referências
1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Aspectos moleculares da hipertrofia muscular: o papel da mTOR e 
mTORC1 na síntese e degradação proteica
5. O tecido muscular como órgão endócrino
6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da mus-
culatura esquelética
7. A influência das variáveis do treinamento de força no recrutamen-
to de células do sistema imunológico
8. Conclusão
9. Resumo
10. Exercícios de Auto-avaliação
11. Referências
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Capítulo 5
Capítulo 6
Capítulo 7
PROGRAMAS DE TREINAMENTO FÍSICO EM OBESOS
SUPLEMENTAÇÃO COM ÁCIDOS GRAXOS E IMUNOMETABOLISMO
METFORMINA E IMUNOMETABOLISMO
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1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Etiologia da obesidade
5. Modulações imunometabólicas decorrentes da obesidade
6. Exercício físico e resposta imunometabólica
7. Modelos de exercícios físicos para indivíduos obesos
 7.1 Treinamento Aeróbio
 7.2 Treinamentode força
 7.3 Treinamento Combinado
8. Conclusão
9. Resumo
10. Exercícios de auto-avaliação
11. Referências
1. Objetivos do capítulo
2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Classificação dos ácidos graxos
5. Ácidos Graxos, metabolismo e sistema imunológico
 5.1 PPARs
 5.2 GPRs
6. Ácidos graxos de cadeia curta e Imunometabolismo
7. Ácidos graxos monoinsaturados e Imunometabolismo
8. Ácidos graxos poli-insaturados e imunometabolismo
 8.1 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-3
 8.2 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-6
9. Conclusão
10. Resumo
11. Exercícios de auto-avaliação
12. Referências
1. Objetivos do capítulo
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2. Conceitos-chave
3. Introdução
4. Farmacocinética da metformina
 4.1 Absorção intestinal
 4.2 Captação pelo fígado
 4.3 Captação renal
5. Farmacodinâmica da metformina
6. Metformina e diabetes mellitus tipo 2
7. Metformina e câncer
 7.1 Insulina e IGF-1
 7.2 Indução de estresse metabólico
 7.3 Inflamação
 7.4 Espécies reativas de oxigênio
8. Metformina e obesidade
 8.1 Esteatose hepática não alcoólica do fígado
 8.2 Perda de peso e ingestão alimentar
 8.3 Síndrome metabólica, resistência à insulina e inflamação
9. Metformina e microbiota intestinal
10. Metformina e exercício físico
11. Conclusão
12. Resumo
13. Exercícios de auto-avaliação
14. Referências
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 11
Introdução
INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO FÍSICO E 
A NUTRIÇÃO
1. Objetivos do Livro
 O livro “Introdução ao Imunometabolismo, aplicado ao Exercício físico e 
à Nutrição” tem como principal objetivo trazer ao público da área da ciências 
da saúde os novos conceitos e descobertas sobre um tema emergente, deno-
minado de Imunometabolismo, este que é um termo novo apesar dos estudos 
envolvendo a interação entre o sistema imunológico e o metabolismo serem re-
alizados desde a década de 1960.
 A primeira menção que se tem notícia deste termo é de 2011, quando Ma-
this e Shoelson usaram essa nova nomenclatura, em um artigo de revisão, mos-
trando exatamente a importância do estudo da integração dessas duas grandes 
áreas no estudo da obesidade, já que esta doença é capaz de afetar a resposta 
imunológica, aumentando o grau de inflamação asséptica, e relacionando essa 
resposta com as profundas alterações metabólicas decorrentes da obesidade. 
Além disso, o tecido adiposo possui muitas células imunológicas residentes, 
como macrófagos e linfócitos e os tipos celulares encontrados nesse tecido tam-
bém sofrem alterações metabólicas promovidas por esta doença1.
 Podemos separar o imunometabolismo em duas vertentes distintas, que 
se complementam. A primeira é estudar como a inflamação, precisamente doen-
ças que apresentam a inflamação crônica de baixo grau, pode levar às alterações 
Autores: Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Santos Lira e José Cesar Rosa Neto
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição12
metabólicas em tecidos que participam de maneira primordial no controle da 
homeostasia, como o músculo esquelético, o tecido adiposo, o fígado, o cérebro, 
entre outros2. Nesse contexto, a segunda vertente pode ser caracterizada como 
o estudo da participação das citocinas e quimiocinas, temos uma participação 
importante das citocinas e quimiocinas, que antigamente eram vistas somente 
como moléculas sinalizadoras do sistema imune, mas hoje sabe-se de diversas 
ações metabólicas que esses biomarcadores podem regular, por exemplo, sen-
sibilidade à insulina, lipólise, adipogênese, gliconeogênese, glicogenólise, síntese 
de glicogênio, entre outras.
 Não obstante, o imunometabolismo busca entender como a alteração do 
metabolismo celular, nas células imunológicas, é capaz de afetar o desenvolvi-
mento da resposta efetora dessas células. Sabemos então que células imuno-
lógicas que apresentam um metabolismo oxidativo, preferencialmente em sua 
grande parte, estão com um fenótipo quiescente, ou estão em um estado de 
produção e sustentação de uma resposta anti-inflamatória. Já quando há um 
predomínio do metabolismo glicolítico, essas células se diferenciam em células 
efetoras, com um aumento exponencial na produção de citocinas, quimiocinas 
e mediadores lipídicos que sustentam a inflamação local e auxiliam no recruta-
mento de mais células imunológicas3.
 A necessidade do estudo do imunometabolismo é essencial para o en-
tendimento dos processos metabólicos e imunológicos que ocorrem em doen-
ças não infecciosas, porém inflamatórias, como o câncer, diabetes mellitus tipo 
2, obesidade, aterosclerose, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, 
doenças neurodegenerativas e dislipidemias. Estas doenças representam um al-
tíssimo índice de mortalidade da população de países desenvolvidos e em de-
senvolvimento.
 A literatura científica corrobora para uma grande associação entre o esti-
lo de vida e o desenvolvimento precoce dessas doenças. Como fator de risco há 
vários fatores, entre eles, os mais comuns são o tabagismo, a ingestão de dietas 
de alta caloria (com grande conteúdo de ácidos graxos saturados e carboidratos 
de alto índice glicêmico), a exposição à radiação solar, o alcoolismo e a exposição 
à poluição ambiental. No entanto, um fator de risco parece ser independente do 
que é o sedentarismo, por isso, a inatividade física passa a ser um fator de risco 
isolado extremamente importante para o desenvolvimento das doenças meta-
bólicas, fenômeno este chamado por alguns autores de doençoma da inatividade 
física4.
 Inicialmente discutiremos a função e o metabolismo das células imuno-
lógicas, fazendo uma rápida introdução e revisão sobre aspectos gerais da imu-
nologia, sem deixar a integração das áreas como o foco principal do nosso livro, 
ressaltando assim como alterações metabólicas podem alterar as funções das 
células imunológicas e vice-versa.
 A partir da conceitualização inicial, discutiremos como o treinamento físico 
é uma excelente e importante ferramenta não farmacológica, para a prevenção e 
tratamento das doenças inflamatório crônicas de baixo grau. No entanto, as vias 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointroduçãoao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 13
que serão moduladas pelo treinamento vão depender de diversos parâmetros, 
como o nível de treinamento do sujeito, o tipo de exercício, a intensidade, o volu-
me, o número de sessões na semana, e esses diferentes efeitos serão discutidos 
com detalhes nos capítulos seguintes, no qual será mostrado a capacidade de 
diferentes tipos de treino em modular diferentes respostas metabólicas, que, 
por conseguinte, alteram também a resposta imunológica.
 Nesse contexto, discutiremos os benefícios de estratégias e tipos de trei-
namento sobre a inflamação gerada principalmente pela obesidade, que se ca-
racteriza hoje como a doença que vem sendo mais estudada sobre os aspectos 
imunometabólicos.
 Abordaremos ainda os efeitos benéficos que alguns ácidos graxos podem 
ter e como esses regulam o metabolismo e a inflamação celular. Alguns tipos 
de ácidos graxos apresentam um possível potencial como coterapia para alguns 
quadros inflamatórios, como artrite reumatoide, obesidade, alguns tipos de cân-
cers, entre outras doenças.
 Finalmente elucidaremos o papel de um fármaco, a metformina, no tra-
tamento da inflamação crônica de baixo grau. Este fármaco regula a via de sina-
lização da AMPK, mimetizando alguns efeitos do treinamento físico aeróbio, no 
entanto, existem nuanças entre o treinamento e a metformina que serão ressal-
tadas no livro.
 O livro abordará um conceito novo do imunometabolismo associado às 
doenças que ocorrem em decorrência de alterações imunometabólicas que po-
dem ser prevenidas e tratadas pelo treinamento físico, além do potencial papel 
dos ácidos graxos que precisam ter sua efetividade mais investigada, mas são 
possíveis alvos, assim como fármacos e nesse caso especialmente a metformina, 
com o seu papel análogo ao treinamento, principalmente no que diz respeito à 
ativação da AMPK.
2. Referencias
1. Mathis D, Shoelson SE. Immunometabolism: an emerging frontier. Nat Ver Immunol. 
2011;11(2):81.
2. Granger A, Emambokus N. Focus on immunometabolism. Cell Metab. 2013 Jun
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3. Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 
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4. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity--and the role of myokines in muscle-fat cross 
talk. J Physiol. 2009;587(23):5559-68.
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Capítulo 1
FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E NEUTRÓFILOS
1. Objetivos do capítulo
 Compreender a gênese, funcionalidade e metabolismo das células imuno-
lógicas, com ênfase nos linfócitos, monócitos e neutrófilos, bem como a atuação 
do sistema imunológico frente diferentes estímulos e contextos.
2. Conceitos-chave
- Leucócitos: [leuco = branco; -cito= célula], ou seja, glóbulos brancos que com-
põe a linha de defesa e proteção do organismo;
- Leucocitose: aumento no número de leucócitos (glóbulos brancos), por volume 
de sangue circulante;
- Granulócitos: células de defesa do organismo que apresentam grande número 
de grânulos no citoplasma
- Agranulócitos: células de defesa do organismo que não apresentam grânulos 
visíveis;
- Neutrofilia: elevação nas concentrações circulantes de neutrófilos.
Autores: Barbara de Moura Mello Antunes e Loreana Sanches Silveira
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3. Introdução
 Para que o organismo humano possa atuar de forma eficiente, indepen-
dentemente do estado de saúde, é de suma importância que ele possua um 
sistema eficaz e completo de defesa contra todos os males que possam alterar 
a homeostase dos órgãos e tecidos e, mediante esta necessidade natural, as cé-
lulas do sistema imunológico são as grandes responsáveis por compor a linha 
de frente na proteção do corpo contra todo e qualquer invasor ou substância 
desconhecida.
 O sistema imunológico é composto por células especializadas que se dife-
renciam de acordo com a sua função e morfologia e, em linhas gerais, podem ser 
subdivididas em células imunológicas inatas (origem da linhagem mielóide) ou 
adquiridas (origem da linhagem linfóide). As estruturas que compõe a linha de 
defesa inata são os neutrófilos, basófilos e eosinófilos, sendo todas estas classi-
ficadas como células granulócitas, e complementarmente, há a linha de defesa 
adquirida composta por monócitos, macrófagos, linfócitos timo-dependentes 
(linfócitos T) e bursa-dependentes (linfócitos B) classificados como células agra-
nulócitas1.
 O próprio sistema imunológico tem suas funções agregadas de maneira 
inata e adaptativa, sendo a primeira uma resposta mais imediata, porém não es-
pecífica a agentes externos (vírus, toxinas, bactérias, parasitas, etc.) e a segunda 
já possuiu uma resposta mais lenta, que compreende a comunicação entre um 
patógeno e um antígeno, envolvendo inclusive uma memória imunológica. De 
maneira conjunta, essas células trabalham com a finalidade de manter a home-
ostase do organismo, seja mediante estímulo de origem endócrina, exógena ou 
o próprio exercício físico.
4. Estrutura e Formação de células imunológicas
 As células que compõe o sistema imunológico humano são responsáveis 
por defender o organismo de invasão de micro-organismos e invasores exter-
nos possuindo a especialidade em reconhecer corpos estanhos, denominados 
de antígenos, e desenvolver uma resposta efetora sobre estas estruturas pro-
movendo a destruição ou a inativação. As células imunológicas, denominadas de 
leucócitos ou glóbulos brancos, são formadas, prioritariamente na medula óssea 
em indivíduos adultos por meio de uma célula tronco hematopoiética pluripo-
tente, concomitantemente, porém em menor quantidade, estas células também 
são formadas nos gânglios linfáticos1.
 Os leucócitos são subdivididos em granulócitos, representado pelos neu-
trófilos, basófilos, eosinófios, e agranulócitos, como os monócitos e linfócitos, 
sendo todas estas estruturas recrutadas para atuar principalmente nos tecidos 
em resposta a um estado inflamatório. O esquema ilustrativo para a formação 
das principais células imunológicas abordadas neste capítulo é apresentado na 
figura 1:
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4.1 Neutrófilos
 Os neutrófilos são as estruturas imunológicas mais abundantes em cir-
culação sanguínea, principalmente no sangue periférico, e, morfologicamente 
são polimorfonucleares, referindo-se ao seu núcleo multilobular, possuindo uma 
meia vida de algumas horas na corrente sanguínea e por um tempo mais extenso 
em tecidos lesionados. Em resposta as suas elevadas concentrações no sangue, 
os neutrófilos são caracterizados como o “pelotão de frente” na defesa do orga-
nismo contra corpos estranhos e processos inflamatórios sendo recrutados por 
meio de diferentes estímulos, principalmente por proteínas sinalizadoras como 
quimiocinas e citocinas.
 Em linhas gerais, a principal função dos neutrófilos é reparar, inicialmen-
te, as lesões locais e estimular, por meio de recrutamento de células especiali-
zadas, a realização de fagocitose, ou seja, reconhecer, aderir e ingerir (fagocitar) 
um corpo estranho e por esta razão pode ser considerado um fagócito ativo na 
resposta imune inata2. Adicionalmente, há estudos que acreditam que estas es-
truturas também são capazes de realizar fagocitose.FIGURA 1
 Origem e formação 
das linhagens 
celulares do sistema 
imunológico
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4.2 Monócitos e Macrófagos
 Os monócitos e os macrófagos podem ser caracterizados como as me-
nores células imunológicas e fagócitos mononucleares, ou seja, estruturas fa-
gocitárias que, morfologicamente, apresentam apenas um único núcleo celular, 
e, além disso, possuem formato arredondado. A meia vida dos monócitos pode 
ser de aproximadamente 3 dias na corrente sanguínea e os macrófagos podem 
permanecer ativos por meses ou anos3.
 É importante sabermos que os monócitos são estruturas celulares pre-
cursoras dos macrófagos, observando que enquanto presente na corrente san-
guínea, principalmente no sangue periférico, é denominado de monócitos, e 
quando são recrutados e infiltrados diferenciam-se para macrófagos tissulares. 
Em linhas gerais, ambas as estruturas são capazes de realizar fagocitose, entre-
tanto os macrófagos possuem a capacidade de resposta rápida e podem per-
manecer por maior tempo no tecido lesionado, e desta forma, são consideradas 
estruturas efetoras de estágios finais da resposta imunológica natural4.
 Os macrófagos são subdivididos em 3 subpopulações: macrófagos ativa-
dos, macrófagos de reparo tecidual e reguladores. O macrófago ativado exerce 
atividade microbicida e tumoricida, secretando quantidades expressivas de cito-
cinas e substâncias pró-inflamatórias, e está relacionado com a resposta imune 
celular; o macrófago de reparo tecidual, como o próprio nome sugere, está en-
volvido no reparo tecidual por meio da estimulação dos fibroblastos e depósito 
de matriz extracelular em resposta a ativação da interleucina 4 (IL-4); e os macró-
fagos reguladores exercem a função de regulação a partir da liberação de uma 
citocina anti-inflamatória como a interleucina 10 (IL-10)5.
4.3 Linfócitos 
 Os linfócitos são estruturas esféricas que apresentam um núcleo arredon-
dado, ou levemente pregueado, sem tempo determinado de meia vida, podendo 
sobreviver por dias ou anos. De acordo com a origem e função, estas células po-
dem ser subdivididas em linfócitos T (timo-dependentes), B (bursa-dependentes) 
e células natural killer. Os linfócitos T apresentam características particulares na 
imunologia e suas principais funções são: sinalização para aumento das células 
B e produção de anticorpo, recrutamento e ativação de células mononucleares 
para realização de fagocitose (monócito/macrófago) e recrutamento com ativa-
ção de células T citotóxicas em processos virais. Este tipo de linfócito apresenta a 
capacidade de produzir citocinas em resposta a estímulos metabólicos, como por 
exemplo, em processos inflamatórios, de modo a contribuir na recuperação da 
homeostase corporal. Outro tipo de linfócitos são os linfócitos B que possuem 
a função de produzir e secretar anticorpos capazes de neutralizar ou destruir os 
corpos estranhos identificados no organismo. As células natural killer (NK) ou 
células exterminadoras possui uma vasta capacidade de atacar micróbios infec-
ciosos e algumas células tumorais de gênese espontânea3.
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5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças
5.1 Obesidade
 A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de lipídeos no tecido 
adiposo apresentando-se como uma das doenças não degenerativa de maior 
incidência do século XXI em resposta as modificações dos padrões do estilo de 
vida, com adesão de hábitos de vida sedentário e ingestão de alimentos hiperca-
lóricos ricos em açúcar e sal. Em virtude do desequilíbrio entre atividade física e 
ingestão alimentar há o balanço energético positivo, o qual o consumo calórico 
é superior ao gasto energético, sendo apontado como um dos fatores da gênese 
da obesidade mundial.
 Em linhas gerais, o tecido adiposo branco pode ser classificado de acordo 
com a localização anatômica, sendo tipicamente reconhecido como tecido adi-
poso subcutâneo (abaixo da pele) e visceral (próximo de vísceras e órgãos vitais), 
sendo este último o mais estudado, pela sua localização anatômica e potencial 
inflamatório. A expansão do tecido adiposo na obesidade, principalmente aquele 
localizado na região próxima das vísceras, associa-se positivamente para a insta-
lação da inflamação crônica de baixo grau e, consequentemente, maior atividade 
das células imunológicas, em especial de neutrófilos, monócitos e linfócitos.
 O sistema imunológico inato pode promover respostas a estímulos endó-
genos, geradas por uma combinação de sinais inflamatórios sistêmicos ou por 
respostas específicas do tecido ao excesso de nutrientes6. O início na inflamação, 
proveniente da obesidade, também pode ocorrer devido à escassez de oxigênio 
(hipóxia) no tecido adiposo estimulando a quimiotaxia de monócitos e macrófa-
gos para a região, consequentemente induzindo a expressão de marcadores e 
citocinas, como o TNF-α (do inglês: tumor necrosis factor alpha), com o objetivo 
de restabelecimento da homeostase corporal 7,8. Em condições normais, são en-
contrados macrófagos residentes no tecido adiposo, com função de preservar a 
fisiologia do tecido, no entanto, na obesidade, essa tentativa de recuperação da 
homeostase com o auxílio das células imunológicas inicia-se com o recrutamen-
to das células do sistema imune por meio de proteínas quimiotáticas,
como a MCP-1 (do inglês: monocyte chemotactic protein 1) que atraem os mo-
nócitos para o tecido adiposo hipertrofiado, posteriormente diferenciando-se 
em macrófago, com a finalidade de eliminar por fagocitose as células sinalizadas 
para fagocitose.
 É sabido que as concentrações circulantes de monócitos, bem como o seu 
fenótipo, associa-se positivamente com o estado nutricional de crianças e adul-
tos, observando que com o aumento da massa corporal há elevação expressiva 
no número de monócitos no sangue periférico, contribuindo significativamente 
para a instalação e desenvolvimento da inflamação sistêmica e de co-morbida-
des associadas à obesidade como diabetes mellitus tipo 2, resistência insulíni-
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ca, hipertensão, dislipidemia, entre outras. Esta heterogeneidade de fenótipo de 
macrófagos tem suas características definidas por estados de ativação, podendo 
apresentar um perfil pró-inflamatório ou “clássico” assim como podem ter um 
perfil anti-inflamatório ou “alternativo”9,10, devido à sua capacidade de produzir 
citocinas11.
 Além dos macrófagos, outras células do sistema imunológico são mobili-
zadas mediante o estado inflamatório da obesidade associando-se positivamen-
te com elevadas quantidades de leucócitos circulantes por volume de sangue 
(leucocitose), e esta teoria foi fortalecida quando observou-se uma normaliza-
ção dos leucócitos por meio da perda de peso12. Adicionalmente sabe-se que os 
linfócitos, principalmente os linfócitos T, estão infiltrados no tecido adiposo de 
obesos favorecendo a produção de citocinas pró-inflamatórias, ou seja, a favor 
da inflamação local do tecido podendo extravasar para o sistema.
5.2 Desnutrição
 A desnutrição ou subnutrição é caracterizada como um quadro de doen-
ça em decorrência da falta de ingestão de alimentos ou deficiência na absorção 
de nutrientes pelo organismo, sendo este distúrbioclassificado de acordo com 
a sua gravidade clínica em primeiro, segundo ou terceiro grau. De acordo com a 
UNICEF (do inglês: United Nations Children’s Fund), a desnutrição é uma das prin-
cipais causas de morte de crianças em fase de aleitamento materno em países 
em desenvolvimento por todo mundo.
 Inversamente à obesidade, na desnutrição são observadas alterações sig-
nificativas na composição corporal como a redução acentuada do tecido adiposo 
e da massa muscular, e consequentemente de conteúdo proteico deste tecido, 
o fator de maior relação com as disfunções das células imunológicas. Neste con-
texto há instalação de um quadro de imunodeficiência, ou seja, uma deficiência 
do sistema imunológico em estabelecer uma resposta efetiva sobre infecções e 
inflamações, favorecendo maior vulnerabilidade e incidência no acometimento 
por infecções e sua malignidade, além de viabilizar a instalação de doenças au-
toimunes.
 Frente à perda de massa muscular estudos apontam que uma das con-
sequências na redução do conteúdo proteico são alterações morfológicas e fun-
cionais em órgãos linfóides, e principalmente em áreas timo-dependentes, pro-
vocando alterações em células imunológicas. Entretanto, ainda são incipientes 
e conflitantes as informações sobre as reais alterações que ocorrem no sistema 
imunológico mediante a presente desordem nutricional, observando que há pe-
culiaridades na atividade imunológica inata e adaptativa.
 Em artigo recente de revisão publicado por Rytter e colaboradores13 com 
crianças desnutridas, os autores apresentam os conflitos de informação sobre o 
sistema imunológico, entretanto elucidam que no sistema imunológico inato (cé-
lulas imunológicas existentes desde o momento do nascimento) há um aumento 
nas concentrações circulantes de leucócitos totais (granulócitos), podendo estar 
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associado com o aumento da atividade das células imunes que compõe a linha 
de frente da defesa inata, os neutrófilos, ao produzir espécies reativas de oxigê-
nio na tentativa de eliminar os microrganismos invasores perante a susceptibili-
dade às infecções.
 No mesmo estudo, porém em relação ao sistema imunológico adaptativo 
(células imunológicas adquiridas por meio da exposição e presença da memória 
imunológica), representado principalmente pelos linfócitos, os autores eviden-
ciam que no quadro de desnutrição há redução significativa na dimensão do 
timo, sendo este órgão linfático o grande responsável pela maturação e prolife-
ração dos linfócitos T, entretanto, de acordo com as técnicas padrão-ouro para 
análise de linfócitos, não há redução da referida célula imunológica no sangue. 
Adicionalmente, mesmo observando concentrações normais de linfócitos em cir-
culação sanguínea, estas células sofrem maior apoptose em desnutrição de grau 
severo, sendo talvez esta a razão pelo qual muitos estudos defendem a teoria de 
que no quadro de desnutrição há redução no número e na função dos linfócitos.
Com relação aos linfócitos B, há estudos que apontam elevação nas concentra-
ções circulantes, ao passo que outros defendem uma menor presença de tais 
células, entretanto as técnicas de análise para estas células foram distintas po-
dendo ser o viés para a real compreensão do comportamento da variável.
 Complementarmente, outra célula do sistema imunológico inato que pa-
rece ter alterações significantes mediante o presente distúrbio alimentar são os 
monócitos, e principalmente, os macrófagos, que possuem a habilidade de pro-
duzir e secretar substâncias biologicamente ativas, as citocinas, que são respon-
sáveis por auxiliar na homeostase corporal. Atualmente é evidente que estas 
células reduzem a capacidade fagocítica e atividade microbicida, e, em estudo 
recente conduzido por de Oliveira e colaboradores14 com animais desnutridos, 
constatou-se que há redução da quantidade de macrófagos na cavidade perito-
neal e que estas células apresentam diminuição na expressão de receptores de 
citocinas, como por exemplo, para receptores de TNF-α, podendo tornar o orga-
nismo mais susceptível a infecções.
 Em relação à produção de citocinas pelos macrófagos, além da menor 
expressão de TNF-α, observa-se redução das interleucinas 1 e 12 (IL-1 e IL-12) que 
são cruciais nas respostas imunológicas e inflamatórias por ter a capacidade de 
atuar na ativação de linfócitos, principalmente os linfócitos T, e manter a comuni-
cação entre os sistemas inato e adquirido. A redução destas citocinas que atuam 
como substâncias sinalizadoras e moduladoras pode ocasionar uma ineficiência 
na resposta imunológica, justificando, indiretamente ou diretamente, a imuno-
deficiência.
 Em suma, podemos observar que as alterações que compõe a obesida-
de e a desnutrição são totalmente opostas e, infelizmente, são realidades bem 
presentes na sociedade atual, principalmente em países de baixa renda ou em 
processo de desenvolvimento, entretanto, em ambas as doenças, o sistema imu-
nológico é afetado e apresenta significantes alterações na sua forma de atuação 
e na efetividade, almejando sempre, o reestabelecimento da homeostase corpo-
ral. Na figura 2 é apresentada a comparação entre os extremos dos distúrbios 
alimentares verificados na obesidade e desnutrição.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 21
5.3 Aterosclerose
 Não são raras as anormalidades nas concentrações plasmáticas de lipo-
proteínas na população em geral, além disso, esta é a principal causa do de-
senvolvimento da aterosclerose, uma doença inflamatória crônica, caracterizada 
pela formação de placas de lipídeos e tecido fibroso (ateromas) nas paredes das 
artérias. O processo inicial do seu desenvolvimento está relacionado à oxidação 
do LDL (do inglês: low-density lipoprotein) e formação do LDLox, uma partícula 
tóxica que pode gerar lesão na parede do vaso15.
 Dá-se início então a uma resposta inflamatória, gerada pela lesão no en-
dotélio vascular, que por si só já expressa e secreta uma série de moléculas que 
atuam como ativadores do sistema imunológico. Concomitantemente, a própria 
LDLox atua como um fator quimiotático para monócitos, sendo o responsável 
por uma maior secreção de citocinas tais como M-CSF (do inglês: macrophage 
colony stimulating fator) e MCP-116.
 Mediante este quadro, ocorre a diferenciação de monócitos em macrófa-
gos que internalizam os LDLox, formando assim as células espumosas, e conse-
quentemente, iniciando uma resposta imune-inflamatória. As células espumosas 
também produzem TNF-α, induzindo a formação de coágulos e a ocorrência de 
síndromes coronarianas agudas17. A partir do dano endotelial, as moléculas de 
lipoproteínas, predominantemente as de LDL se aglomeram levando a formação 
dos ateromas18.
FIGURA 2
“Balança regulatória 
da homeostase 
corporal”
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5.4 Câncer
 A proliferação de células cancerígenas e formação de tumores são carac-
terizadas, inicialmente, por uma falha na capacidade imunossupressora do sis-
tema imunológico em continuar bloqueando a reprodução dessas células que 
sofreram algum processo de mutação, e estão envolvidas nesse processo tanto 
células de defesa do sistema inato quanto adaptativo. As células NK são as pri-
meiras a responder as células tumorais metastáticas, e são produtorasde uma 
diversidade de citocinas e fatores de crescimento na tentativa de estimular o sis-
tema imunológico. No entanto, células cancerígenas ou neoplásicas apresentam 
características diferenciadas em relação às outras células, principalmente no que 
diz respeito ao seu metabolismo e ciclo celular. Uma das principais divergências 
nesse sentido se refere à predominância do metabolismo glicolítico na presença 
de oxigênio, também conhecido como glicólise aeróbia, fato que eleva a produ-
ção de ácido lático pela célula e viabiliza um microambiente que pode inibir a 
função de células de defesa (linfócitos T citotóxicos e células NK)19.
 Essa inibição ou tolerância por parte das células de defesa se dá tanto na 
resposta inata quanto adaptativa por diversos mecanismos. Um deles ocorre de-
vido à perda de ligantes para moléculas efetoras de células NK fazendo com que 
o tumor não seja reconhecido pelo sistema imunológico inato20; outro exemplo 
está localizado no timo, no qual as células T auto reativas são eliminadas ou têm 
seu fenótipo alterado para células reguladoras de maneira que as células neoplá-
sicas passam despercebidas da detecção do sistema imune21.
 Outro tipo celular que sofre alterações relacionadas ao tumor são os ma-
crófagos associados a tumores, no entanto, esses macrófagos são resultantes da 
polarização de monócitos para macrófagos M2 (de fenótipo anti-inflamatório), 
estimulados por IL-4 e IL-13 e possuem características angiogênicas, sendo as-
sim, estas células na realidade exercem efeitos imunossupressores locais, além 
de estimular a origem de novos vasos sanguíneos para o local do tumor22.
6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico
 O sistema imunológico tem como sua principal função proteger o orga-
nismo de agentes estressores, no entanto, não podemos nos esquecer de que o 
exercício físico, tanto de maneira aguda como cronicamente, causa um nível de 
estresse de maneira proporcional à sua intensidade e duração. Então, é espera-
do que as células do sistema imunológico respondam ao exercício também de 
acordo com o estímulo que lhe foi dado, assim como esta resposta pode sofrer 
uma adaptação em um indivíduo que tem o hábito de se exercitar com frequên-
cia.
 Alguns estudos datados do final da década de noventa, já observaram 
diferenças consideráveis na resposta ao estímulo intenso, sendo este responsá-
vel por um risco elevado de infecções do trato respiratório superior e o exercício 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 23
praticado de maneira moderada a longo prazo, como tendo um efeito protetor 
ao risco de infecções e, portanto, benéfico, teoria confirmada alguns anos mais 
tarde por Niemam23.
 Foi então que procurou-se entender de maneira mais profunda, quais 
eram os mecanismos que modulavam estas respostas imunológicas frente ao 
exercício. A partir disso, houve um grande aumento no número de estudos na 
área de exercício e sistema imunológico e, atualmente é sabido que, na tentativa 
de retornar à homeostase inicial, são recrutados tanto componentes celulares 
como humorais os quais estão relacionados com o sistema imunológico inato e 
adaptativo. Segundo Costa Rosa e Vaisberg24 estão envolvidas no referido pro-
cesso questões mecânicas (hipóxia, hipertermia e lesão muscular), metabólicas 
(glutamina) e hormonais (adrenalina, cortisol, entre outros).
 Explorando as relações entre estes mecanismos e o sistema de defesa, 
podemos citar a lesão muscular como uma situação de aumento no número de 
neutrófilos provenientes de uma maior interação com células endoteliais com o 
objetivo de translocar para as células do tecido muscular25. A descoberta de uma 
suposta competição por um substrato energético, a glutamina, também gerou 
hipóteses para o prejuízo na função de células do sistema linfático durante o 
exercício. Segundo Pedersen26, o músculo esquelético também utiliza da glutami-
na como fonte de energia, e em situações nas quais a necessidade do substrato 
é muito superior, como em estados de sepsemia e exercício intenso, ocorrerá 
redução no desempenho de algumas células do sistema imunológico.
 De acordo com Neubauer e colaboradores27 tanto o número quanto a 
função dos linfócitos são alterados com o exercício, apresentando em seu com-
portamento um aumento no número de células durante a atividade seguido 
de redução no período pós-exercício. Adicionalmente, a leucocitose durante o 
exercício pode ser atribuída ao aumento nas concentrações de catecolaminas, 
e a neutrofilia tardia tem sua explicação nas concentrações elevadas de cortisol, 
uma vez que este hormônio tem efeito mais lento quando comparado com a 
adrenalina. Esse efeito de aumento na quantidade de células sanguíneas em res-
posta a elevação de catecolaminas já havia sido investigado por Björn Ahlborg e 
Gunvor Ahlborg28, em um estudo que encontrou relação direta entre o bloqueio 
de receptores β-adrenérgicos e leucocitose. Um dos efeitos encontrados pelo 
treinamento físico de intensidade moderada em células especializadas no siste-
ma fagocítico (macrófagos) está na relação com hormônios. A hipótese foi testa-
da em macrófagos peritoneais de camundongos e foi observada uma diminuição 
na produção de superóxido por essa população de macrófagos submetidos à 
exercício intenso, como resultado de uma menor atividade deste tipo célula. De 
maneira oposta, o exercício moderado foi capaz de aumentar a atividade citotó-
xica, a capacidade fagocítica e a aderência de macrófagos peritoneais29.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição24
7. Conclusão
 Dentre as diversidades de células imunes, e sua subdivisão em sistema 
imune inato e adaptativo, é evidente a importância de cada tipo celular na tenta-
tiva de manutenção da homeostase corporal. É sabido também que existe uma 
afinidade entre os sistemas orgânicos, e que estes respondem a estímulos ex-
ternos e internos, assim como podem variar suas respostas de acordo com o 
tempo do estímulo (curto ou longo prazo). A inflamação crônica de baixo grau 
apresentada na obesidade age de forma a estimular a atividade de células imu-
nes, ao passo que a carência de nutrientes que arremete a desnutrição, tende 
ao quadro de imunossupressão. Além disso, situações como o câncer, distorcem 
toda a função do sistema imune, de modo que células neoplásicas passam a ser 
beneficiadas por ele. Adicionalmente, o exercício tem papel fundamental na fun-
ção desse sistema, assim como modula sua resposta de acordo com as variações 
de intensidade e duração.
 No capítulo 3 abordaremos a participação do metabolismo energético 
nos diferentes eventos fisiológicos e moleculares, especialmente durante exercí-
cio físico.
8. Resumo
 É evidente que o sistema imunológico possui suma importância no com-
bate de estruturas estranhas e invasoras que possam ocasionar danos ao corpo, 
atuando sempre a favor do controle da saúde, manutenção da homeostase cor-
poral e, consequentemente, permitir a perpetuação da espécie humana. Em li-
nhas gerais, diversas células compõe este potente sistema de defesa, entretanto 
algumas delas, tais como neutrófilos, linfócitos e monócitos, merecem destaque 
por apresentar papeis fundamentais frente diversos estímulos sendo eles doen-
ças ou em prol da saúde, como o exercício físico.
 Frente a distúrbios metabólicos ocasionados por desequilíbrio na inges-
tão calórica, porém não exclusivamente ocasionado por nutrientes, as principais 
consequências observadas é a instalação de um quadro de inflamação crônicade baixo grau, sendo inicialmente local, porém podendo extravasar sistemica-
mente, ou um ambiente de imunodeficiência. A inflamação e a imunodeficiência 
são alterações que ocorrem que doenças e ambientes bem distintos, mas que 
de forma similar mantêm íntima relação com o sistema imunológico buscando 
sempre, ou inicialmente, o reestabelecimento da homeostase corporal.
 No exercício físico, seja durante ou após a sessão, existem alterações no 
número e funções dessas células. Essas variações são decorrentes de mecanis-
mos hormonais, mecânicos e metabólicos e que também correspondem ao tem-
po de duração e intensidade do exercício. No caso de exercício intenso de longa 
duração ocorre um período de imunossupressão derivado principalmente das 
altas taxas de hormônio de estresse que estão circulantes na corrente sanguí-
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 25
nea. Porém, no treinamento (longo prazo) de intensidade moderada, o indivíduo 
passa a apresentar um risco menor de infecções. Essa adaptação em virtude do 
treinamento tem uma das suas explicações no eixo hipotálamo-pituitária-adre-
nal, pelo fato das células imunes também apresentarem receptores para hormô-
nios produzidos em situações de estresse.
9. Exercícios de Auto-avaliação
1. De acordo com o seu entendimento conceitue a importância do sistema imu-
nológico para o organismo humano destacando a funcionalidade das principais 
células de defesa abordadas no capítulo.
2. Quais são as características observadas no quadro de inflamação e imunos-
supressão? Explique a atuação das células imunológicas em ambos os distúrbios 
metabólicos.
3. No caso da obesidade, ocorre uma inflamação crônica de baixo grau. Qual o 
principal fator que dá início a este estado inflamatório, e quais as suas consequ-
ências para o organismo?
4. Explique o papel dos macrófagos na formação das placas de ateroma.
5. Diferencie as respostas imunes imediatas de uma sessão de exercício em ma-
ratonistas (exercício intenso) e em atletas de intensidade moderada.
10. Referências
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 27
Capítulo 2
METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA IL-6
1. Objetivos do capítulo
 Proporcionar a compreensão do papel da interleucina 6 (IL-6) no meta-
bolismo energético durante exercício. Uma série de evidências sugerem que a 
IL-6 desempenha papel importante no sistema imunológico, pois existe ampla 
presença da referida citocina nos mais diversos processos inflamatórios. Contu-
do, sua ação não é exclusivamente pró-inflamatória. Estudos demonstram que, 
a IL-6 também possui papel anti-inflamatório e endócrino quando sintetizada no 
músculo durante o exercício físico.
2. Conceitos-chave
- Hidrólise: quebra de uma molécula por uma molécula de água;
-Glicólise: degradação de uma molécula de glicose;
- Consumo máximo de oxigênio: capacidade máxima que o organismo tem de 
captar, transportar e utilizar o oxigênio para fornecimento de energia aeróbia;
- Citocinas: proteínas que modulam a função de outras células ou da própria cé-
lula que as geraram;
- Miocina: citocina produzida pelo músculo.
Autores: José Gerosa Neto e Eduardo Zapaterra Campos
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição28
3. Introdução
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 2), o sistema imunológico é mo-
dulado frente a diferentes estímulos endógenos, exógenos, e principalmente, 
pelo exercício físico. Pelo menos em parte, algumas alterações são decorrentes 
do metabolismo energético, tema que abordaremos com mais detalhes neste 
capítulo.
 Antes da descrição do metabolismo energético durante o exercício nos 
diferentes domínios de intensidades, algumas considerações devem ser feitas a 
respeito da interação energética entre os metabolismos. A molécula de adenosi-
na trifosfato (ATP) é a responsável pelo fornecimento de energia para a contração 
muscular. Para isso a ATP é hidrolisada em uma molécula de adenosina difosfato 
(ADP) e um fosfato inorgânico (Pi) liberando energia para a contração muscular, 
sendo esse processo mediado pela enzima ATPase. Contudo a concentração de 
ATP é limitada, para isso é necessário que ela seja ressintetizada através da ADP, 
Pi e energia, sendo essa última derivada dos principais substratos energéticos: (i) 
creatina fosfato (CP); (ii) glicose; (iii) lipídeos; e em menor quantidade (iv) proteí-
nas.
 O metabolismo dos substratos energéticos para fornecimento de energia 
para ressíntese da ATP ocorre em duas vias (i.e. aeróbia e anaeróbia). A crea-
tina fosfato (sistema ATP-CP) e a glicose são metabolizadas pelo metabolismo 
anaeróbio (sem necessidade de oxigênio). Contudo, a glicose também pode ser 
metabolizada pelo metabolismo aeróbio dependendo de diversos fatores (in-
tensidade de exercício, tipo de fibra muscular utilizada, presença de oxigênio). 
Enquanto que os lipídeos e proteínas são metabolizados exclusivamente pelo 
metabolismo aeróbio.
 Para que haja uma eficiente interação entre os metabolismos e substra-
tos, uma série de moléculas como hormônios e diferentes enzimas são requeri-
das para atuar de forma específica e coordenada. Citocinas também atuam nes-
ses processos, em especial a interleucina 6 (IL-6), foco do presente capítulo, que 
tem papel fundamental na homeostasia energética.
4. Metabolismo energético durante o exercício
 A energia imediata para o início da atividade física é provida pela CP. Sua 
hidrólise ocorre no citoplasma da célula muscular e envolve apenas uma reação 
mediada pela enzima creatina quinase que irá liberar creatina e Pi, além da ener-
gia para ressíntese de ATP. Esse sistema é considerado a via mais rápida e ime-
diata para o fornecimento de energia, contudo, a concentração de CP é limitada, 
tornando o sistema pouco capaz de fornecer energia por um longo período de 
tempo. Assim, no começo do exercício o principal sistema de fornecimento para 
ressíntese de ATP é a hidrólise da CP. O fornecimento de energia pelo metabolis-
mo da glicose (glicólise) também é rápido e os estoques de glicose e glicogênio 
(hepático e muscular) são altos se comparado à quantidade de CP, sendo essa 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 29
via essencial para exercícios de 40 segundos até 3 minutos. Todavia, como apre-
sentado anteriormente, a glicose também pode ser metabolizada aerobiamente, 
podendo ser uma via importante em exercícios mais duradouros. Já a utiliza-
ção dos lipídeos envolve uma série de reações relacionadas à sua liberação dos 
adipócitos e reservas intramusculares para seu direcionamento ao metabolismo 
energético, sendo a via metabólica com maior capacidade de fornecimento de 
energia (ao longo do tempo) e menor potência (energia fornecida por unidade de 
tempo) haja vista as condições necessárias para o fornecimento de energia.
 Apesar da relação direta entre a intensidade/duração do exercício e as 
vias de fornecimento de energia, é extremamente importante salientar que du-
rante o exercício, essas vias atuam em simbiose, ou seja, em qualquer momento 
do exercício, a energia fornecida pode ser proveniente de fontes aeróbias e/ou 
anaeróbias com utilização de um ou mais macronutrientes. Por outro lado, é 
evidente que durante o exercício existe predominância de uma via metabólica 
sobre a outra.
 Tanto a glicose como os lipídeos são metabolizados de forma aeróbia, 
sendo a primeira também metabolizada anaerobiamente, com consequente au-
mento das concentrações de lactato e acidez no meio intramuscular. O consumo 
de oxigênio (VO2) mensurado durante o exercício reflete a captação, transporte e 
utilização do oxigênio (O2)do ambiente nos processos metabólicos aeróbios. Em 
exercícios com intensidade nos domínios moderado a severo, o VO2 apresenta 
um comportamento de retardo, ou seja, ele demora a aumentar para suprir a 
demanda total energética pelo metabolismo aeróbio. Assim, durante o início do 
exercício moderado (até 2-3 minutos), apesar do VO2 aumentar, o metabolismo 
anaeróbio (ATP-CP e glicólise) é predominante no fornecimento de energia. Des-
sa forma, será que durante esse período inicial citado acima, existe contribuição 
do metabolismo aeróbio? A resposta para essa pergunta é sim. No músculo exis-
te uma concentração mínima de oxigênio circulante ligado a mioglobinas (molé-
culas carreadoras de oxigênio no músculo), que é utilizado nos processos meta-
bólicos das células durante o repouso, e no início do exercício, devido a alguns 
estímulos, a célula muscular passa a utilizar esse O2 disponível para fornecimen-
to de energia. Contudo, a disponibilidade é baixa e o metabolismo anaeróbio (via 
ATP-CP e glicólise) predomina. Após esse período inicial (2 a 3 minutos) o VO2 se 
estabiliza e os processos aeróbios conseguem suprir a demanda de ATP. A figu-
ra 1 mostra a resposta do VO2 durante um exercício de intensidade moderada. 
Como mencionado anteriormente, a estabilização do VO2 não indica exclusivida-
de do metabolismo aeróbio e sim predominância.
FIGURA 1
Comportamento do 
consumo de oxigênio 
(VO2) em exercício 
realizado a 50% do 
consumo máximo de 
oxigênio (VO2máx)
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição30
 Em intensidades mais elevadas, a dinâmica dos metabolismos no início 
do exercício é a mesma, contudo, o VO2 não entra em estado estável e passa 
a aumentar em função do tempo (figura 2). Nessa intensidade o metabolismo 
anaeróbio passa a fornecer mais energia para ressíntese da ATP, e pode, conse-
cutivamente, levar o indivíduo à exaustão. Dessa forma, em exercícios contínuos, 
na transição do repouso para o exercício o metabolismo anaeróbio é a principal 
fonte de energia, principalmente devido à inércia do metabolismo aeróbio, que, 
para ser modificada precisa de alguns estímulos periféricos e centrais.
 O sistema de fornecimento de energia nas células musculares é complexo 
e altamente funcional, pois ao começar o exercício, o sistema muscular se engaja 
em suprir a demanda energética necessária para a intensidade do exercício rea-
lizado. Para isso, uma série de alterações ocorre dentro e fora da célula para que 
o nosso organismoforneça energia para ressíntese de ATP.
FIGURA 2
Comportamento do 
consumo de oxigênio 
(VO2) em exercício 
realizado a 90% do 
consumo máximo de 
oxigênio (VO2máx)
 O primeiro sistema a ser estimulado para fornecimento de energia é a 
hidrólise da CP. O principal estímulo para ação desse sistema ocorre assim que 
a molécula de ATP é degradada em ADP + Pi, pois o aumento das concentrações 
de ADP e Pi estimula a hidrólise de CP (estímulo da enzima creatina quinase) e, 
posteriormente a glicólise anaeróbia. Nesse período, devido à maior necessida-
de de energia, o O2 contido na mioglobina também é utilizado para produção de 
energia pela via aeróbia, contudo em quantidade muito reduzida.
 Resumidamente, o metabolismo aeróbio é ativado por um mecanismo de 
feedback. O início da contração muscular, a formação de ADP e Pi, formação de 
lactato, liberação de íons H+ e K+ são sinais periféricos que estimulam o sistema 
nervoso central a modificar a distribuição de fluxo sanguíneo, aumentar a frequ-
ência cardíaca e volume sistólico que aumentam a disponibilidade de O2 para as 
células musculares e, consecutivamente a atividade do metabolismo aeróbio.
 Um fator importante para ressíntese de ATP durante o exercício físico é 
a disponibilidade de substrato. A CP está dentro da célula muscular e possui 
quantidade limitada, sendo depletada rapidamente em exercício máximo. A dis-
ponibilidade de glicose para célula é fundamental para o metabolismo aeróbio 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 31
e anaeróbio e, dependendo da necessidade energética, o grande aporte de gli-
cose para as células musculares por um longo período de tempo (exercício de 
longa duração e/ou intensidade elevada), pode diminuir consideravelmente as 
concentrações de glicose sanguínea, levando o indivíduo à hipoglicemia. Dessa 
forma, a liberação de glicose pelo fígado é fundamental para a manutenção das 
concentrações da glicose plasmática e auxílio do fornecimento para os múscu-
los em atividade. A utilização dos ácidos graxos é de suma importância para as 
atividades de longa duração, considerando seu potencial energético (um grama 
fornece 9 Kcal) e estoque abundante. No entanto, só é possível metabolizá-los 
com a participação do O2 e por isso sua total degradação exige um tempo maior 
e mecanismos mais complexos se comparados ao metabolismo anaeróbio. De 
forma resumida, os ácidos graxos são encontrados na corrente sanguínea (lipo-
proteínas ou ligados a albumina) e na fibra muscular em pequenas quantidades 
e seu maior estoque estão nos adipócitos no tecido adiposo. No tecido adiposo 
estão na forma de triacilglicerol que compreende três moléculas de ácidos gra-
xos e uma de glicerol, por isso devem ser primeiro hidrolisados e separados em 
moléculas simples de ácidos graxos e só após isso, direcionados via corrente 
sanguínea aos grupos musculares e demais tecidos necessitados. Seguindo essa 
dinâmica, são transportados para dentro da fibra muscular e no citosol devem 
adentrar a mitocôndria (transportadores específicos) e lá serem metabolizados. 
Esse processo depende de um número muito maior de enzimas e de condições 
específicas para que ocorra de forma plena e por isso é inviável em atividades 
intensas e/ou curta duração, sendo mais utilizado em atividades de intensidades 
leve/moderada e longa duração.
 A manutenção do fornecimento de energia é vital para os mais diversos 
processos fisiológicos e a realização de atividades e/ou exercícios físicos altera 
de forma drástica sua demanda, obrigando o organismo lançar mão de mecanis-
mos para tentar reestabelecer o equilíbrio. Dentre as diversas moléculas envol-
vidas nesses mecanismos está a IL-6 e seu papel será discutido ao longo desse 
capítulo.
5. Interleucina 6 (IL-6)
 A IL-6 faz parte de uma grande família de proteínas sinalizadoras, nome-
adas “citocinas”, e pode ser sintetizada e liberada nos mais diversos órgãos e 
tecidos, inclusive na musculatura esquelética. Sua atuação pode ser local ou sis-
têmica com funções importantes na regulação e coordenação da resposta imu-
nológica frente a agentes causadores de infecções e/ou lesões. Para este fim, sua 
expressão é alta em linfócitos e macrófagos1 e por outro lado é pouco expressa 
no repouso e na ausência de processos inflamatórios. Outras citocinas como a 
interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) estimulam sua pro-
dução e hormônios como estrógeno e testosterona também auxiliam sua regu-
lação, tendo em vista que indivíduos nos períodos de menopausa e andropausa 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição32
apresentam valores elevados de IL-6 mesmo sem a presença de infecções, trau-
mas ou estresse2.
 Essa citocina também se relaciona com o estímulo à produção de prote-
ínas de fase aguda no fígado como a proteína C reativa (PCR), evidenciando seu 
importante papel como marcador inflamatório. As concentrações elevadas de 
IL-6 estão associadas à hiperinsulinemia, redução da expressão do substrato do 
receptor de insulina-1 (IRS-1) e GLUT-4 nos tecidos hepáticos e muscular3. Em 
adição, valores elevados de IL-6 foram correlacionados a todos os componentes 
da Síndrome Metabólica, bem como, com a obesidade e doenças cardíacas4.
 O papel da IL-6 como marcador e agente pró-inflamatório é notório, no 
entanto, são crescentes as pesquisas evidenciando alterações em seu padrão de 
expressão e concentração plasmática frente a contração muscular. No mesmo 
sentido, sua função anti-inflamatória é relacionada às adaptações geradas pelo 
exercício agudo e ao treinamento1,5,6, porém, seus mecanismos de atuação ainda 
não estão totalmente esclarecidos, suscitando controvérsias.
6. IL-6 e o Exercício Físico
 Como mencionado anteriormente, a produção de IL-6 pode ocorrer nos 
mais distintos tecidos e órgãos, no entanto, a fibra muscular parece ser o único 
produtor durante o exercício físico, mesmo na ausência de marcadores inflama-
tórios8. A IL-6 e outras citocinas quando provenientes da musculatura esquelé-
tica são denominadas “miocinas” e seu comportamento no exercício difere dos 
momentos de repouso e acometimentos por infecções.
 As evidências de que as concentrações de IL-6 aumentam durante o exer-
cício (até 100 vezes) são consistentes8-10, no entanto são dependentes da intensi-
dade, duração, especificidade dos estímulos, estoques de glicogênio, capacidade 
aeróbia e massa muscular envolvida. Esse aumento é seguido da elevação nas 
concentrações do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) e da interleucina 10 (IL-
10), citocinas com funções anti-inflamatórias, enquanto que na maioria dos es-
tudos a concentração de TNF-α não se modifica durante o exercício moderado 
(com exceção de exercícios extenuantes e/ou de longa duração)6,11. Ao que tudo 
indica o tipo de ação (anti ou pró-inflamatória) da IL-6 no organismo dependerá 
do comportamento do TNF-α. Fica claro na figura 3, que quando o indivíduo está 
em sepsemia o aumento da IL-6 ocorre posteriormente ao surgimento de TNF-α, 
enquanto que durante o exercício nenhuma modificação de TNF-α acontece e a 
IL-6 aumenta consideravelmente. Outro dado importante associado a não altera-
ção do TNF-α durante o exercício é que em monócitos não há produção de IL-612. 
Isso fortalece a ideia de papéis distintos da IL-6 gerada por processos inflamató-
rios e pelo exercício.
 A concentração de IL-6 durante o exercício parece atingir o seu pico (com-
portamento exponencial) no final do exercício ou logo após, e esses valores re-tornam rapidamente aos valores basais após o exercício5,13. Inicialmente esse au-
mento foi considerado devido ao dano muscular. Contudo, quando comparada 
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à resposta da IL-6 no exercício excêntrico com concêntrico, foram encontrados 
maiores valores de IL-6 no exercício concêntrico14. Nas contrações excêntricas, a 
cinética da IL-6 apresenta um atraso no valor pico e na redução da concentração 
após o esforço5,14.
FIGURA 3
Comparação entre 
o aumento das 
citocinas em sepsia 
(A) e durante exercício 
(B). Extraído de 
Febbraio7
 A liberação de adrenalina foi associada como possível motivo para as ele-
vações da IL-6, porém, estudo realizado em animais apresentou efeito apenas 
em dosagens supra fisiológicas (1.000 mmol), quando reduzidas as doses (10 e 
100 mmol), não foram encontradas alterações significativas, sinalizando que o 
efeito do exercício na IL-6 não é mediado por esse hormônio15. Outro possível 
mecanismo está relacionado às concentrações de cálcio intramusculares, tendo 
em vista sua grande liberação durante as contrações musculares. As altas con-
centrações de cálcio estimulam a ação da enzima calcineurina. Estudo utilizando 
substâncias que alteram a concentração de cálcio intracelular, mantendo-a alta 
com ionomicina (maior estímulo a calcineurina) e com um inibidor da calcineurina 
(ciclosporina A), mostrou um aumento de IL-6 dose-dependente com ionomicina 
e queda acentuada (~75%) com ciclosporina A. Somando-se a isso a expressão 
de TNF-α caiu aproximadamente 70% com ionomicina e aumentou com o uso 
de ciclosporina A. Esses dados indicam que as concentrações de cálcio podem 
modular as concentrações de IL-6 e TNF-α no músculo esquelético16.
 A especificidade do trabalho muscular realizado interfere nos níveis de 
alteração da IL-6 intracelular e na corrente sanguínea. Quando analisadas duas 
sessões de ciclismo de longa duração realizadas no mesmo dia por atletas de 
endurance, foram encontrados valores maiores para IL-6 e IL-1ra após a segunda 
sessão, se comparadas a uma única sessão. Nesse mesmo estudo, os valores fo-
ram atenuados quando o intervalo entre as sessões foi alterado de três para seis 
horas e uma refeição adicional foi fornecida17. Toft e colaboradores18 realizaram 
um teste de 60 minutos em bicicleta ergométrica com o seguinte delineamento: 
0-6min a 50%, 6-12min a 75%, 12-20min a 100%, 20-25min a 130%, 25-40min a 
100% e 40-60min a 75% do VO2max e demonstrou aumento progressivo na IL-6 
circulante. Já quando analisada frente à corrida de maratona, foram encontrados 
aumento de até 100 vezes nos seus valores6.
 A duração do esforço parece ser umas das variáveis mais importantes 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição34
para elevação de IL-619. E apesar da IL-6 aumentar frente a diversos estímulos, 
aqueles utilizando corridas tem se mostrado mais efetivos5,19. Por outro lado, de-
vido ao estresse oxidativo ser um fator para maior produção de IL-6, treinamen-
tos realizados com suplementação de vitaminas antioxidantes C e E diminuíram 
em até 50% as concentrações séricas de IL-613. Dessa forma, exercícios que envol-
vam grande massa muscular, intensos de longa duração e os estoques prévios de 
glicogênio (incluindo suplementação de carboidratos durante o esforço) antes do 
esforço são pontos fundamentais para as alterações na produção e liberação de 
IL-6.
7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio
 As fibras musculares podem produzir IL-6 frente a vários estímulos e bai-
xas concentrações de glicogênio parecem ser um dos mais importantes. Nessa 
situação a IL-6 tem papel semelhante a um sensor de energia e sua produção e 
liberação tem relação direta com a disponibilidade de glicose para ressíntese de 
ATP.
 A relação dos carboidratos com as concentrações de IL-6 tem sido de-
monstrada por muitos estudos, evidenciando que a expressão de RNAm20 e a 
liberação da proteína21 se elevam quando se realiza trabalho muscular com os 
estoques de glicogênio comprometidos. Outras pesquisas mostram que a inges-
tão de carboidratos durante o esforço atenuam a elevação das concentrações 
plasmáticas dessa miocina induzida pela contração muscular22,23.
 Quando a disponibilidade de glicose está limitada, a IL-6 age principalmen-
te em três frentes: (i) no interior da fibra muscular ela estimula a translocação 
de GLUT-4 para a membrana sarcoplasmática (via PI3-K/AKT) a fim de aumentar 
a captação de glicose, e ainda ativa a AMPK, otimizando a oxidação de ácidos 
graxos; (ii) a IL-6 liberada na corrente sanguínea alcança o fígado e estimula a 
glicogenólise e gliconeogênese e (iii) no tecido adiposo aumenta a taxa de lipóli-
se. Todos esses mecanismos visam aumentar a eficiência da ressíntese de ATP, 
auxiliando o metabolismo dos carboidratos que está debilitado.
8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico
 Como demonstrado acima, o exercício físico agudo eleva a concentração 
da IL-6 derivada do músculo, que parece ter um efeito anti-inflamatório5. O au-
mento na IL-6 decorrente do exercício tem função metabólica importante, pois 
objetiva aumentar as concentrações de glicose durante o exercício5, sendo es-
timulada em condições de hipoglicemia. Keller e colaboradores20 submeteram 
seis homens a exercício de extensão de joelho por 3 horas a 50 – 60% da carga 
máxima em duas situações (normoglicemia e hipoglicemia). Em ambas as situa-
ções a concentração de IL-6 aumentou, contudo, quando os sujeitos estavam em 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 35
estado hipoglicêmico, a concentração de IL-6 antecipou sua elevação e em quan-
tidade maior do que no estado normoglicêmico. Após duas horas de exercício a 
concentração de IL-6 já era duas vezes maior na situação de hipoglicemia (8.3 ± 
1.9 ng·L-1) do que na situação controle (3.8 ± 1.1 ng·L-1)20.
 Nesse sentido, o treinamento físico resulta em adaptações musculares 
que reduzem o grau de distúrbio da homeostase durante o exercício24, sendo 
provável uma redução na liberação de IL-6. Fischer e colaboradores13 testaram 
essa hipótese e não verificaram diferença entre as concentrações de IL-6 após o 
exercício agudo antes e depois do treinamento, contudo, os autores realizaram o 
exercício na mesma carga relativa, ou seja, o distúrbio causado no exercício agu-
do foi semelhante antes e após o treinamento. Para preencher essa lacuna, Croft 
e colaboradores18 realizaram um treinamento de alta intensidade e verificaram a 
alteração na resposta da IL-6 a um exercício agudo de mesma intensidade abso-
luta. Nas duas condições (pré e pós treinamento) as concentrações de IL-6 após 
o exercício agudo foram maiores, contudo, quando comparada as concentrações 
antes e após o treinamento, houve uma atenuação na concentração de IL-6 fren-
te ao exercício de mesma intensidade absoluta. Diferentemente do estudo rea-
lizado por Fischer e colaboradores13, a investigação de Croft e colaboradores18 
evidenciou uma diminuição da utilização do glicogênio muscular após o período 
de treinamento.
 Outra hipótese levantada no estudo de Croft e colaboradores18 foi que, se 
o treinamento em estado hipoglicêmico aumenta a capacidade oxidativa muscu-
lar25, o treinamento nessa situação poderia atenuar os valores de IL-6 no período 
após o treinamento. Contudo, nenhuma diferençafoi encontrada na redução 
de IL-6 após exercício agudo quando os sujeitos foram submetidos a um treina-
mento com concentração baixa ou normal de glicose. Dessa forma, parece que 
as alterações no metabolismo ocorridas após o treinamento de alta intensidade 
são independentemente da concentração de glicose durante o treinamento.
 Algumas das adaptações ao treinamento se referem à eficiência meta-
bólica energética, como maiores estoques de glicogênio, melhora na ação das 
enzimas envolvidas na beta-oxidação26, maior sensibilidade do tecido adiposo e 
dos estoques de triacilgliceróis a ação da adrenalina27. Dessa forma, o organismo 
fica um pouco menos dependente da glicose plasmática.
 Os níveis de atividade física são negativamente correlacionados com as 
concentrações de IL-6. Estudos epidemiológicos demonstram valores basais sig-
nificativamente menores em indivíduos fisicamente ativos quando comparados 
a sedentários28-30. O treinamento também aumenta a expressão dos receptores 
de IL-6, tornando sua ação mais eficiente e possibilitando surtir o efeito desejado 
com uma menor liberação.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição36
9. Conclusão
 A IL-6 é disparadamente a citocina mais alterada durante o exercício físico, 
trazendo consigo a elevação de outras citocinas caracterizadas como anti-infla-
matórias como por exemplo a IL-1ra, IL-10 e sTNFR (receptor solúvel de TNF-α). 
Esses e outros dados reforçam a ideia do músculo esquelético como um órgão 
endócrino, fazendo parte de um eixo envolvendo o sistema nervoso e o imuno-
lógico.
 Além das miocinas citadas nesse capítulo a contração muscular estimula 
muitas outras moléculas sinalizadoras no âmbito autócrino, parácrino e também 
endócrino. A elucidação dos mecanismos pelo qual o exercício físico atua de for-
ma protetora ao desenvolvimento da inflamação crônica de baixo grau, resis-
tência a insulina, hiperlipidemia, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus 
tipo 2, pode fornecer novas diretrizes para saúde pública e formulação de novos 
fármacos com objetivo de prevenção e tratamento dessas doenças.
 No capítulo 4 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes 
de exercício realizados em alta intensidade.
10. Resumo
 O fornecimento de energia para a manutenção dos processos fisiológicos 
vitais depende das taxas de ressíntese de ATP e a prática de exercícios físicos 
aumenta de forma significativa essa demanda, exigindo maior atividade e efi-
ciência dos metabolismos aeróbio e anaeróbio. Para que isso possa ocorrer e o 
equilíbrio ser mantido as diversas moléculas envolvidas nesse processo devem 
alterar sua dinâmica. Dessa forma, o comportamento de substâncias como al-
guns hormônios, enzimas, proteínas transportadoras e também as citocinas tem 
que se adequar para que a demanda seja suprida e a atividade possa continuar.
 Falando especificamente das citocinas, durante o exercício físico as con-
centrações de IL-6 aumentam de forma exponencial, atingindo um pico próximo 
ao final da atividade e retornando aos valores basais pouco tempo depois do 
término. Juntamente com IL-6 citocinas como IL-10 e IL-1ra também aumentam e 
as concentrações de TNF-α pouco se alteram. Exercícios de longa duração e uti-
lização de grande massa muscular como as corridas de maratona elevam muito 
os valores plasmáticos de IL-6. Essa citocina tem grande papel como sensor ener-
gético intramuscular e dessa forma, a baixa disponibilidade de glicose (baixos 
estoques de glicogênio) estimula sua liberação. Isso faz com que a fibra muscu-
lar capte mais glicose da corrente sanguínea e por meio da ativação da enzima 
AMPK a lipólise seja estimulada. No tecido hepático a IL-6 estimula a glicogenóli-
se e gliconeogênese. No tecido adiposo a IL-6 liberada pela contração muscular 
aumenta a taxa de lipólise e dificulta a entrada de ácidos graxos carreadas por 
lipoproteínas. Todas essas ações visam otimizar a ressíntese de ATP e diminuir a 
dependência da glicose que está com sua disponibilidade comprometida.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 37
 As adaptações geradas pelo treinamento promovem maior eficiência no 
fornecimento de energia a partir dos lipídeos e aumento nos receptores de IL-6, 
diminuindo a dependência da glicose plasmática e intramuscular e aumentando 
a eficiência na ação da IL-6.
11. Exercícios de Auto-avaliação
1. Explique como ocorre à interação entre os metabolismos aeróbio e anaeróbio 
na transição do repouso para o exercício.
2. Na realização de atividades físicas, qual o comportamento da IL-6?
3. Quais são os principais estímulos para alteração nas concentrações da IL-6 no 
exercício?
4. Quais as principais citocinas anti-inflamatórias são produzidas durante o exer-
cício?
5. Explique de que forma as adaptações geradas pelo treinamento podem alterar 
as concentrações de IL-6.
12. Referências
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Capítulo 3
EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS RESPOS-
TAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS
1. Objetivos do capítulo
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 3), o metabolismo energético 
durante exercício é sincronizado com as alterações na expressão e produção de 
IL-6 pela musculatura esquelética em atividade. Pelo menos em parte, algumas 
alterações são decorrentes da intensidade e estrutura do exercício e treinamen-
to realizado (contínua ou intermitente), tema que abordaremos com mais deta-
lhes neste capítulo.
 O objetivo do presente capítulo é descrever as respostas inflamatórias e 
as possíveis interações com metabolismo energético em decorrência da realiza-
ção do exercício intermitente de alta intensidade. Complementarmente, apre-
sentar comparações entre as respostas decorrentes do exercício de moderada e 
alta intensidade com esse modelo de exercício.
2. Conceitos-chave
- Exercício intermitente de alta intensidade: exercício realizado em intensidades 
acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo (marcador do limite superior 
do domínio pesado e do limite inferior do domínio severo de exercício) consti-
Autores: Valéria Leme Gonçalves Panissa, Barbara de Moura Mello Antunes,Ursula Ferreira Julio, 
 Emerson Franchini
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tuído por períodos de atividade nestas intensidades intercalados por fases de 
recuperação (passiva ou ativa). Contudo, tipicamente, as intensidades adotadas 
são superiores ao consumo máximo de oxigênio (VO2máx), que é um indicador do 
ritmo máximo de transferência de energia pelo sistema oxidativo).
- Exercício all out: exercício realizado na maior intensidade possível.
3. Introdução
 O exercício intermitente de alta intensidade é composto por períodos de 
esforço (acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo, porém tipicamente 
próximo ou acima da intensidade correspondentes ao VO2máx), seguido de um pe-
ríodo de pausa ativa (exercício de baixa intensidade) ou passiva (repouso), dado 
que não é possível manter essa intensidade de esforço por longos períodos de 
tempo. Esses períodos de esforço são realizados sucessivamente, ou seja, nesse 
tipo de exercício podem ocorrer diversas combinações de tempo de esforço e 
pausa, assim como da relação entre elas1.
 Atualmente esse tipo de exercício tem apresentado grande notoriedade 
tanto por parte da comunidade científica como por parte de profissionais da 
área de Educação Física e Esporte, dado que esse tipo de protocolo tem mos-
trado superioridade no aumento da aptidão aeróbia, assim como efeitos cardio-
protetores (pressão diastólica, controle da glicemia)2, e em maiores reduções na 
massa de gordura corporais3, quando comparado a programas de treinamento 
envolvendo exercícios de intensidade moderada, mesmo quando existe equipa-
ração do volume ou gasto calórico gerado por ambas as formas de treinamento.
 Embora o conhecimento do perfil imunometabólico durante e após o 
exercício seja importante como citado nos capítulos anteriores, o grande enfo-
que das pesquisas desenvolvidas até o presente momento envolveu exercício de 
moderada intensidade4. Além disso, atualmente sabe-se que a duração do exer-
cício é uma variável de extrema importância na magnitude das respostas imuno-
metabólicas, sendo que esta variável, concomitantemente com intensidade e o 
tipo de exercício, pode explicar 51% do aumento de citocinas anti-inflamatórias 
como, por exemplo da IL-6, após exercício4. No entanto, poucose sabe sobre as 
respostas imunometabólicas frente ao exercício intermitente de alta intensida-
de.
 Os dados presentes na literatura mostram que o exercício intermitente 
é capaz de aumentar a expressão de IL-6, e quando avaliada a magnitude das 
respostas em comparação com exercício de menor intensidade, com equalização 
do volume total realizado, o exercício de maior intensidade foi capaz de provocar 
maiores modificações5.
 Em linhas gerais, é incipiente o conhecimento acerca da interação das 
respostas imunológicas e metabólicas decorrentes desse tipo de exercício e in-
formações quanto à comparação dessas respostas integrativas entre exercícios 
realizados com diferentes intensidades.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição42
4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta intensidade
 A transferência de energia e a contribuição de cada via metabólica du-
rante exercícios intermitentes de alta intensidade são de difícil estabelecimento 
dado à natureza dinâmica desse tipo de atividade e as diferentes possibilidades 
de combinação de duração, pausa e intensidade. No entanto, atualmente, nota-
se na literatura grande esforço na elucidação dos possíveis mecanismos envolvi-
dos em protocolos dessa natureza1,6,7.
 Em 1993, Gaitanos e colaboradores8, foram os pioneiros na determinação 
da contribuição dos diferentes sistemas de fornecimento de energia em exer-
cício intermitente de alta intensidade por meio de biópsia muscular no vasto 
lateral antes e após o primeiro e último esforço em protocolo composto de 10 
esforços de 6 segundos (all out) separados por 30 segundos de pausa passiva 
em cicloergômetro. No primeiro esforço, o fornecimento de energia foi supri-
do pelo sistema glicolítico e ATP-CP quase que com a mesma magnitude (44,1 e 
49,6%, respectivamente), sendo que no décimo esforço, embora a produção de 
ATP tenha diminuído (89,3 ± 13,4 para 31,6 ± 14,7 mmol ATP/kgdm) - com conse-
quente redução do desempenho e volume de trabalho - a contribuição do siste-
ma ATP-CP relativa à quantidade total de energia transferida (83,9%) aumentou 
substancialmente em relação à contribuição da via glicolítica (16,1%) (figura 1). 
Desta forma, no décimo esforço o exercício foi suportado pela energia derivada 
do sistema ATP-CP. Adicionalmente, embora os autores8 não tenham estimado 
a contribuição aeróbia, cálculos posteriores7 demonstraram aumento da contri-
buição do metabolismo aeróbio.
FIGURA 1
Comparação da 
produção de ATP via 
sistemas anaeróbios 
no primeiro e décimo 
Sprint (10 sprints all 
out de 10 segundos 
com 30 segundos 
de recuperação) 
(Adaptado de 
Gaitanos e 
colaboradores8)
 Em outro estudo, Trump e colaboradores9 quantificaram a contribuição 
dos sistemas energéticos utilizando maior duração do esforço, utilizando um 
protocolo composto por 3 esforços de 30 segundos all out intercalados com pau-
sas de 4 minutos. No primeiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP foi entre 
23-28%, da glicólise entre 50-55% e do sistema aeróbio entre 16 a 28%. Porém, 
no terceiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP e glicólise foram similares, 
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com 15% para ambos e 70% para o sistema aeróbio, demonstrando claramente 
a diminuição da participação da glicólise e aumento significante da participação 
do metabolismo aeróbio.
 Dessa maneira, nota-se que para exercício intermitente de alta intensi-
dade, quando realizado por um único estímulo de curta duração (menor que 30 
segundos) e na máxima intensidade (all out), a ressíntese de ATP se dá predomi-
nantemente pelos sistemas anaeróbios com pequena contribuição do sistema 
aeróbio. No entanto, quando este mesmo estímulo é realizado repetidamente, a 
solicitação dos sistemas energéticos apresenta-se de maneira diferente, sendo 
que há um aumento da contribuição do sistema aeróbio em função do tempo10.
Entretanto, dado a grande variação dos protocolos de exercício intermitente a 
contribuição dos diferentes sistemas pode variar. Tem sido sugerido um aumen-
to da contribuição relativa do sistema aeróbio quando o exercício intermitente é 
realizado com intervalos curtos de pausa1, mais pronunciada quando a recupe-
ração entre os estímulos é ativa11, além da diminuição da contribuição anaeróbia 
lática quando a recuperação entre os estímulos é mais curta1,12.
 Outros estudos envolvendo exercício intermitente de alta intensidade13 e 
outros esportes também caracterizados como intermitentes de alta intensidade 
como karatê14, taekowndo15, Muay Thai16, e escalada17, também demonstram ha-
ver uma solicitação aeróbia predominante para esses tipos de atividades.
 Digno de nota, os estudos que visaram identificar a participação dos di-
ferentes sistemas de transferência de energia utilizaram metodologias bastante 
distintas, porém todos demonstraram haver um aumento temporal da contribui-
ção aeróbia assim como sua predominância na sessão como um todo, mesmo 
em exercícios intermitentes de alta intensidade.
 Com relação à contribuição dos diferentes tipos de substratos para a ma-
nutenção da atividade, sabe-se que, em comparação com exercícios realizados 
em intensidade baixa e moderada (25 e 65% do VO2máx), durante o exercício de 
maior intensidade (85% do VO2máx) a contribuição dos ácidos graxos e dos triacil-
gliceróis intramusculares é menor, ao passo que há maior contribuição da glicose 
plasmática e do glicogênio intramuscular relativos ao gasto calórico total18. Essa 
maior contribuição da glicose plasmática e do glicogênio muscular devem ser 
consideradas, pois a depleção das referidas fontes de substrato energético atua 
como gatilho para a mobilização de substratos externos, provenientes do tecido 
adiposo ou fígado, para a manutenção do esforço, e consequentemente, há ne-
cessidade conduzir ajustes metabólicos com efeitos sobre a resposta imunológi-
ca, principalmente a resposta inflamatória.
 Especificamente com exercício intermitente, Price e Halabi19 compararam 
três protocolos intermitentes, em intensidade fixa a 120% da intensidade cor-
respondente ao VO2máx, com razão esforço-pausa fixada em 1s:1s,
5, porém com 
durações distintas: 6s:9s (curto), 12s:18s (intermediário) e 24s:36s (longo), reali-
zados por 40 minutos. A partir de medidas nas trocas respiratórias, foi possível 
identificar que os protocolos mais curtos e intermediários resultaram em valores 
inferiores de contribuição de carboidratos em relação ao protocolo mais longo, 
independentemente do tempo em que a medida foi conduzida: 10 minutos – 
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curto = 77 ± 10% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 75 ± 15% de 
contribuição dos carboidratos; longo = 92 ± 9% de contribuição dos carboidratos; 
40 minutos - curto = 73 ± 3% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 
73 ± 8% de contribuição dos carboidratos; longo = 87 ± 11% de contribuição dos 
carboidratos. Contudo, como os protocolos eram conduzidos na mesma intensi-
dade e pela mesma duração total, o gasto calórico não diferia entre eles, embora 
tenha aumentado ao longo da sessão: 10 minutos - curto = 10,8 ± 4,5 kcal/min; 
intermediário = 11,6 ± 5,1 kcal/min; longo = 12,5 ± 5,2 kcal/min; 40 minutos - curto 
= 13,1 ± 3,2 kcal/min; intermediário = 14,1 ± 4,6 kcal/min;longo = 15,9 ± 2,3 kcal/
min. Dessa forma, é possível manipular a degradação de carboidratos alterando 
tanto a intensidade do esforço em exercícios contínuos18 quanto manipulando a 
duração dos estímulos em protocolos de exercício intermitente de alta intensida-
de com mesma duração total e relação esforço-pausa 19.
5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício intermiten-
te de alta intensidade
 É sabido que o músculo esquelético é um órgão endócrino capaz de pro-
duzir diversas substâncias ativas de caráter anti-inflamatório e anti-aterogênico 
denominadas de miocinas, em virtude de sua origem nos miócitos, sendo a mais 
estudada a IL-6. Como mencionado no capítulo 3, a IL-6 é uma citocina imunomo-
duladora de função pleiotrófica, ou seja, ela é capaz de desempenhar diferentes 
funções, pró ou anti-inflamatória, de acordo com o estímulo inicial e a origem do 
estímulo, observando que durante a prática de exercício físico a contração mus-
cular é o estímulo sinalizador para a produção de IL-6 e, posteriormente, esta 
mesma miocina ativa a produção de outras citocinas anti-inflamatórias, como a 
IL-10 e IL-1ra, que apresentam-se com maior expressão após o pico de produção 
de IL-6 e após a sessão de esforço20.
 A IL-6 proveniente do tecido adiposo comumente está associada com um 
perfil pró-inflamatório e, diferentemente, do tecido muscular atua como um sen-
sor energético com atuação anti-inflamatória e anti-aterogênica por estimular a 
captação de glicose no músculo em exercício, gliconeogênese hepática, oxidação 
de lipídeos no tecido adiposo, controle de neuropeptídios relacionados à inges-
tão alimentar, e consequentemente, pode influenciar em alterações da compo-
sição corporal. Adicionalmente, esta miocina, via exercício físico, inibe as vias de 
ativação e expressão de citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α e IL-β, e as 
concentrações circulantes de substâncias anti-inflamatorias se sobrepõe a quan-
tidade substâncias pró-inflamatórias21.
 São incipientes os conhecimentos sobre as respostas imunometabólicas 
frente ao exercício intermitente de alta intensidade, porém mediante as suas ca-
racterísticas fisiológicas diferirem de exercícios de moderada intensidade, dentro 
de uma sessão de treinamento, como por exemplo, sua maior demanda anaeró-
bia (embora com predominância na contribuição do sistema aeróbio no exercício 
como um todo) e o maior requerimento de glicose e glicogênio muscular para 
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manutenção da atividade, esses pressupostos podem subsidiar uma possível 
resposta sobre este modelo de treinamento. Entretanto uma lacuna permanece 
aberta, e pode ser objeto de estudo em pesquisas futuras, que é acerca das res-
postas durante exercícios de curta duração, porém com maior intensidade.
 Em estudo realizado por Meckel e colaboradores22 20 atletas de handebol 
(caracterizada como esporte intermitente) foram submetidos a um protocolo de 
exercício composto de 4 esforços de 250 metros a 80% da velocidade máxima 
individual (determinada em corrida de 100 m) com intervalo de 3 minutos entre 
os esforços e, para a análise das concentrações circulantes de citocinas ao longo 
do protocolo, coletou-se amostras de sangue nos momentos pré esforço, ime-
diatamente após cada tiro (250m) e 60 minutos após o exercício. Frente a este 
protocolo houve um aumento da expressão de IL-6 e esta alteração permaneceu 
elevada durante 1 hora após o fim do exercício, não tendo sido observado modi-
ficações nas variáveis IL-1ra, IL-10, IL-1β e cortisol.
 Posteriormente, o mesmo grupo de pesquisadores23 submeteram 20 jo-
gadores de handebol a dois protocolos de exercício intermitente de alta intensi-
dade (1000m - 4 tiros de 100 a 400m a 80% da velocidade máxima – determinada 
em corrida de 100m) com intervalo de 3 minutos e o mesmo protocolo só que a 
distância dos tiros foi decrescente, verificando que ambos os tipos de exercícios 
provocaram aumento na IL-6, IL-1 e IL-1ra, sem aumentos no cortisol, sendo que 
a IL-6 permaneceu elevada após 1 hora. Estes achados podem ser explicados por 
meio do entendimento da cinética das referidas miocinas, pois a IL-6 aumenta 
de forma progressiva durante o exercício físico e o seu pico de expressão, ou 
concentração circulante exponencial, é verificada no final da sessão de exercício, 
ou pequeno tempo após a sessão, podendo permanecer aumentada (em até 
100 vezes) por algumas horas após o término da sessão e, concomitantemente e 
deforma gradual, há elevação na produção de outras citocinas anti-inflamatória 
como a IL-10, IL-1ra e IL-1.
 A fim de compreender os efeitos do esforço de moderada intensidade e 
intermitente de alta intensidade sobre as respostas da IL-6, Leggate e colabora-
dores24 submeteram 12 indivíduos fisicamente ativos a um protocolo de exercí-
cios em cicloergômetro em intensidade moderada (60% VO2pico) e intermitente 
de alta intensidade composto por 5 esforços de 4 minutos e intervalo de 2 mi-
nutos a 85-90% do VO2pico, coletando amostras sanguíneas para análise da IL-6 
nos momentos pré exercício, imediatamente após e 1, 5 e 24 horas após o final 
do exercício. Quando comparados os protocolos, foi possível constatar que a 
IL-6 aumentou em maior magnitude no exercício com intensidade mais elevada, 
corroborando com as conclusões de Fischer4 em sua revisão de literatura, o que 
evidencia que a produção e secreção da IL-6 é dependente da relação intensida-
de e duração.
 Infelizmente nenhum desses estudos avaliou as concentrações de meta-
bólitos, tais como a glicose, para a possível associação. Dados do nosso labo-
ratório25 não mostraram em 7 judocas de nível profissional alterações na IL-6 
após exercício intermitente de alta intensidade em cicloergômetro de membros 
superiores e inferiores (4 séries de 30s – all out, com 9% da massa corporal para 
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membros inferiores e 7% para superiores, com intervalo de 3 minutos entre os 
esforços) realizados em dias diferentes. No entanto, foi observado aumento da 
glicose e dos ácidos graxos pós exercício, sendo a glicose mais elevada após o 
exercício para membros inferiores. Também foram observados diminuição da 
IL-4 e aumento da IL-10 após exercício para ambos os protocolos.
 O aumento da glicose e dos ácidos graxos pode ser explicado em função 
da necessidade de maior fornecimento de substrato energético para a manu-
tenção da atividade por meio da oxidação de lipídeos (lipólise) e disponibilização 
de moléculas de glicose por meio da gliconeogênese hepática. Adicionalmente, 
a predominância na utilização de grupos musculares durante a prática do es-
forço relaciona-se diretamente com o aumento destes substratos energéticos, 
observando-se que grupos musculares maiores, como quadríceps, necessitam 
de maiores quantidades de substrato em relação a grupos musculares menores 
como bíceps e tríceps, explicando a menor alteração da glicose nos membros 
superiores.
 O aumento da IL-10 observado no nosso estudo pode relacionar-se com 
a ativação do fator de transcrição gênica, denominado de PPAR-γ (do inglês : 
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), via fosforilação da proteína 
quinase ativada por AMP (AMPK). O desequilíbrio energético intracelular, prin-
cipalmente no tecido adiposo durante a lipólise ativa a AMPK, culminando na 
translocação do PPAR-γ para o núcleo celular favorecendo a expressão de genes 
anti-inflamatórios, como a IL-10.
 Em contrapartida, a diminuiçãoda proteína anti-inflamatória IL-4 pode 
estar diretamente relacionada com a atividade e a função dos linfócitos timo-de-
pendentes (linfócitos T) partindo da premissa que esta citocina é sintetizada por 
linfócitos T (tipo CD4). Alguns estudos mostram que atletas apresentam redução 
do timo, e por consequência da atrofia, haveria redução da maturação de células 
provenientes deste órgão, e por sua vez, diminuição na síntese de substâncias 
biologicamente ativas como as interleucinas.
 Um fator que poderia explicar a diferença entre os estudos é o tipo de 
contração envolvida, uma vez que no nosso estudo foi utilizado bicicleta (movi-
mento predominantemente concêntrico) enquanto em outros estudos22,23,26 foi 
utilizado corrida, a qual tem alto componente excêntrico, exceto nos estudos de 
Leggate e colaboradores24 e Arent e colaboradores27, que também utilizaram bi-
cicleta. Fischer e colaboradores4, ao plotarem o aumento da IL-6 em número de 
vezes em relação aos valores pré-exercício, observaram que os maiores aumen-
tos são observados de fato após a corrida, e que exercícios tipicamente excêntri-
cos tiveram o mesmo efeito que exercícios realizados em cicloergômetro.
 Contudo, adicionado ao tipo de contração, a quantidade de massa mus-
cular envolvida para a execução do esforço é um importante fator para a sínte-
se de citocinas anti-inflamatórias, constatando-se que em exercícios nos quais 
há recrutamento de diversos grupos musculares e, concomitantemente, grupos 
musculares grandes, pode apresentar maior produção de IL-6.
 De fato, quando 60 minutos de exercício, realizados em esteira e bicicleta, 
na mesma intensidade relativa (intensidade do limiar anaeróbio) são compara-
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dos, aumentos similares da IL-6 plasmática e de IL-6 mRNA foram constatadas28. 
Além disso, foi demonstrada redução do glicogênio muscular em mesma magni-
tude após ambas as formas de exercício. Entretanto, isso não ocorreu de manei-
ra drástica (200 mmol/kg de peso seco). Esse mesmo estudo traz uma informa-
ção adicional e de grande importância, já que ao suplementar com carboidrato, 
o glicogênio muscular foi depletado na mesma magnitude quando comparado às 
outras situações, porém não houve alterações na IL-6mRNA, ao passo que a IL-6 
plasmática foi menor concomitantemente com o aumento da glicose plasmática 
para essa situação. Isso demonstra que outros aspectos podem estar relaciona-
dos com o aumento da IL-6 pela contração muscular em vez de somente a deple-
ção dos estoques de glicogênio ou o dano muscular.
 Esse fato corrobora com as afirmativas feitas anteriormente de que a dis-
ponibilidade de substrato, principalmente de glicose plasmática e a depleção de 
glicogênio, relacionam-se com as concentrações circulantes de IL-6. Entretanto 
estes fatores, isoladamente, não são os únicos componentes regulatórios. Tam-
bém é importante levar em consideração o estado de treinamento, uma vez que 
indivíduos treinados podem ter quantidades suficientes de glicogênio muscular 
a ponto de não ser necessária a síntese de elevadas quantidades de IL-6, como 
sensor energético, para captação de mais energia, além disso, a elevação da IL-6 
em pessoas mais treinadas ocorre em menor magnitude, que em indivíduos não 
treinados, nos quais há elevadas produções de IL-6 para que a mesma seja efeti-
va e promova os efeitos anti-inflamatórios29.
 Desta forma, pode-se concluir que o exercício intermitente de alta inten-
sidade é capaz de alterar o comportamento das citocinas de forma aguda (figura 
2). Comparado ao exercício de intensidade moderada equalizado pelo trabalho 
total realizado o exercício de maior intensidade pode ocasionar significantes ele-
vações na IL-6. Contudo é possível observar que nem sempre a IL-6 se eleva após 
exercício intermitente de alta intensidade, ou tem pequenas elevações22,23. Essas 
respostas podem ocorrer em dependência de outros aspectos como o estado de 
treinamento, e a disponibilidade de substratos circulantes.
FIGURA 2
Taxa de aumento da 
IL-6 em resposta ao 
exercício intermitente 
de alta intensidade.
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6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício intermi-
tente de alta intensidade
 Croft e colaboradores30 avaliaram se o treinamento intermitente de alta 
intensidade, durante seis semanas, poderia alterar a resposta aguda das cito-
cinas pós o período de treinamento. Os participantes (homens fisicamente ati-
vos) foram avaliados pré e pós treinamento quanto à potência aeróbia (VO2máx) 
em teste progressivo máximo e também realizaram o teste de yo-yo IRT2 (teste 
intermitente para avaliação da aptidão aeróbia realizado em campo, no qual o 
atleta tem que percorrer 20 metros a cada sinal sonoro com aumento gradual da 
velocidade). O treinamento foi composto de 5 séries de 3 minutos na velocida-
de correspondente a 90% do VO2máx, intercalados por 3 minutos de recuperação 
ativa (1,5 minutos na velocidade correspondente a 25% do VO2máx e 1,5 minutos a 
50% VO2máx). Após o exercício intermitente de alta intensidade os participantes 
ainda permaneceram se exercitando por 10 minutos a 70% do VO2máx. Os partici-
pantes foram divididos em três grupos, dois deles treinaram duas vezes ao dia, 
duas vezes por semana, sendo que um grupo recebeu solução placebo e outro 
glicose. O terceiro grupo treinou 4 vezes por semana e não consumiu nada du-
rante o período de treinamento.
 Houve aumento no VO2máx e nos índices do teste de Yo Yo em todos os 
grupos, não havendo diferenças entre os grupos. O aumento da IL-6 no plasma 
foi maior pré em relação ao pós-treinamento em todos os grupos. O mesmo 
ocorreu para a depleção de glicogênio muscular (pós-treinamento houve menor 
depleção) e para a concentração de lactato. Para a IL-8 e TNF-α não houve efeito 
do treinamento.
 Portanto, dos dados supracitados pode-se observar que o treinamen-
to induziu atenuação da magnitude do aumento da IL-6 assim como diminuiu 
os estoques de glicogênio, demonstrando que após 6 semanas de treinamento 
houve menor utilização do glicogênio muscular e, consequentemente, menores 
aumentos da IL-6. Como mencionado anteriormente, a menor produção de IL-6 
relaciona-se com o nível de condicionamento físico e ao tempo que o indivíduo 
é fisicamente ativo, e esta menor produção não necessariamente corresponde 
a menor atividade anti-inflamatória. Pelo contrário, pois uma menor quantidade 
em indivíduos ativos pode ser efetiva e propiciar os mesmos benefícios.
 Posteriormente, Zwestloot e colaboradores31 submeteram 8 homens fisi-
camente ativos à duas semanas (totalizando 6 sessões) de treinamento de alta 
intensidade (8 a 12 tiros de 60s em 100% VO2máx e 75s de recuperação ativa em 
50W). Houve aumento na potência máxima sem aumento no VO2máx,a frequência 
cardíaca e percepção de esforço permaneceram menores na última sessão de 
treino quando comparada à primeira sessão. Não houve diferença no compor-
tamento das citocinas analisadas (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, e IL-8). Diferentemente 
dos resultados obtidos por Crofte colaboradores30, Zwestloot e colaboradores31 
não observaram efeito do treinamento de alta intensidade nas respostas das 
citocinas. No entanto, uma diferença clara entre os estudos é o volume do trei-
namento, pois no estudo de Croft e colaboradores30 o volume de treinamento 
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foi superior, podendo ser um fator crucial e determinante para esta resposta 
imunometabólica.
 Legatte e colaboradores5 avaliaram a resposta inflamatória no tecido adi-
poso e na corrente sanguínea após um programa de exercício intermitente de 
alta intensidade. Porém, as análises foram realizadas apenas em situação basal, 
diferentemente dos outros estudos, que avaliaram a resposta aguda pré e pós 
o período de treinamento. Vinte homens obesos e com sobrepeso foram sub-
metidos a um programa de treinamento composto por 6 esforços de 4 minutos 
a 85% VO2pico, intercalados por 2 minutos de recuperação passiva durante duas 
semanas, totalizando 6 sessões. Houve aumento do VO2pico e redução da circun-
ferência da cintura, com tendência a diferença a diminuição da circunferência 
de quadril (p = 0,052), sem alterações na massa corporal. Com relação às altera-
ções nos marcadores inflamatórios na corrente sanguínea, após o treinamento 
a sIL-6R, adiponectina e MCP-1 (do inglês: Monocyte chemoattractant protein) 
diminuíram (9%, 10% e 10%, respectivamente), sem mudanças na IL-6, TNF-α, 
ICAM-1 ou IL-10. No tecido adiposo a IL-6 estava reduzida (33%; p = 0,036) e a 
IL6-R aumentada (31%; p = 0,037). Houve também tendência à modificação na 
adiponectina (p = 0,056), sem alterações na ICAM.
 No quadro de obesidade é extremamente importante levar em conside-
ração diversos aspectos e fatores, como por exemplo, tempo de intervenção, 
modificação da composição corporal, e o quadro inflamatório local e sistêmico 
da referida doença. A redução na expressão da MCP-1 pode relacionar-se po-
sitivamente com a diminuição da circunferência de cintura, partindo do pres-
suposto que na redução da medida antropométrica houve, prioritariamente, o 
decréscimo do tecido adiposo, e consequente a inflamação local de baixo grau, 
não havendo tanta necessidade de recrutamento de monócitos e infiltração de 
macrófagos a fim de reparar as lesões do tecido. Para melhor compreender os 
mecanismos imunológicos observados na obesidade ver o capítulo 6.
 O subsídio que fortalece a afirmação de que a inflamação local reduziu 
pode ser potencializada por meio da redução de IL-6 proveniente do tecido adi-
poso e a tendência de modificação da adiponectina, já que esta interleucina an-
ti-inflamatória associa-se inversamente com a quantidade de tecido adiposo. Em 
linhas gerais, para esta população em especial, já está bem estabelecido que é 
necessário tempo prolongado de intervenção (de 12 a 20 semanas) para que o 
exercício promova efetivamente efeitos anti-inflamatórios com melhoras signifi-
cativas nas variáveis imunometabólicas e de composição corporal.
 No capítulo 5 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes 
do exercício de força nas suas diferentes manifestações.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição50
7. Conclusão
 Baseado nos dados existentes na literatura pode-se concluir que o exer-
cício intermitente de alta intensidade é capaz de afetar a resposta imunometa-
bólica tanto de maneira aguda quanto crônica. Embora inda existam poucos es-
tudos, uma sessão de exercício intermitente de alta intensidade pode ocasionar 
aumento da IL-6, no entanto deve ser levado em consideração a disponibilidade 
dos substratos (glicose), a massa muscular envolvida e o estado de treinamento. 
Já que a maior disponibilidade de glicose e pequena massa muscular envolvida 
podem atenuar a resposta da IL-6 assim como em indivíduos altamente treina-
dos. Isso pode ser reforçado com os dados de estudos crônicos que demonstra-
ram que a após um período de treinamento envolvendo exercício intermitente 
de alta intensidade houve atenuação da resposta da IL-6.
8. Resumo
 O exercício intermitente de alta intensidade tem recebido grande notorie-
dade pela eficácia de seus efeitos na redução da massa corporal, assim como por 
seus efeitos cardioprotetores. Não tem sido diferente no tocante aos seus efeitos 
imunometabólicos, uma vez que atualmente é possível encontrar estudos utili-
zando esse tipo de exercício tanto de maneira aguda quanto crônica.
9. Exercícios de Auto-Avaliação
1. Quais são as principais características do exercício intermitente de alta inten-
sidade?
2. Considerando que há três sistemas responsáveis pela ressíntese de energia, 
descreva quais são as modificações observadas para a contribuição relativa des-
ses sistemas quando são comparados períodos de esforço único e múltiplos.
3. Quais fatores além da intensidade e duração do exercício devem ser conside-
rados quando pretende-se verificar e comparar as respostas imunometabólicas 
ao exercício intermitente de alta intensidade?
4. Quando são comparados os estudos agudos e crônicos que objetivaram anali-
sar as respostas imunometabólicas ao exercício intermitente de alta intensidade, 
os achados são complementares ou contraditórios?
5. Elabore um problema de pesquisa envolvendo exercício intermitente de alta 
intensidade e respostas imunometabólicas, descrevendo a amostra que será es-
tudada, o protocolo de exercício que será utilizado, assim como as variáveis que 
serão analisadas.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 51
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17.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 53
Capítulo 4
REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍCIO DE 
FORÇA
1. Objetivos do capítulo
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 4), o exercício realizado de ma-
neira intermitente em alta intensidade induz diversas alterações metabólicas, 
e tais eventos estão intimamente relacionados com as alterações de mediado-
res inflamatórios, principalmente IL-6. Pelo menos em parte, essas alterações 
podem ser decorrentes do tipo de fibra muscular recrutada durante exercício, 
tipo de contração, e intensidade do exercício, tema que abordaremos com mais 
detalhes neste capítulo. Os objetivos do presente capítulo é compreender os 
aspectos moleculares envolvidos na síntese e degradação proteica, descrever o 
papel do tecido muscular como órgão endócrino, discutir a atuação do sistema 
imunológico no remodelamento da musculatura esquelética e compreender a 
resposta do sistema imunológico frente às diferentes variáveis do exercício de 
força muscular.
2. Conceitos-chave
- Neutrófilos: célula de defesa que compõe a primeira linha de reparo local na 
inflamação;
Autor: Fabrício Eduardo Rossi
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- Linfócitos T: também conhecidos como células T com funções de defesa imuno-
lógica contra vírus, bactérias, fungos e também destruir células tumorais; 
- NF-kB: fator de transcrição gênica fator nuclear kappa B; 
- Angiogênese: mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir 
dos já existentes. 
- Cross-talk: comunicação cruzada, ou seja, interação direta entre diferentes ór-
gãos e tecidos
3. Introdução 
 Quando nos referimos à musculatura esquelética, logo associamos ao 
processo de hipertrofia muscular, entretanto, há na literatura muitas controvér-
sias sobre os mecanismos envolvidos e as melhores estratégias para alcançar os 
tão desejados ganhos de massa muscular. A hipertrofia muscular ocorre princi-
palmente em consequência da sobrecarga imposta à musculatura esquelética, 
aumentando assim o número de miofibrilas e consequentemente o diâmetro 
muscular e a força1. 
 Dentre os tipos de treinamento utilizados visando à hipertrofia muscular, 
os exercícios de força têm sido uma opção bastante interessante, seja para fins 
estéticos, como para a manutenção da saúde e prevenção de diversas doenças 
crônicas-não degenerativas, bem como para a melhora do desempenho atléti-
co2. A principal vantagem deste método é permitir uma prescrição adequada e 
segura; e são diversas possibilidades de manipulação das variáveis agudas do 
treinamento, como: intensidade, volume, tipos de ação muscular envolvida, in-
tervalo de recuperação, frequência, ordem de execução2. 
 Os músculos estão em constante processo de remodelamento para que 
possam atender de forma satisfatória quando exigido, essa adaptação do te-
cido muscular pode ser influenciada pelo tipo de inervação, expressão gênica, 
crescimento pós-natal, fatores hormonais e nutricionais, atividade neural, cito-
cinas e principalmente a sobrecarga mecânica imposta3. Estes estímulos podem 
contribuir tanto para o processo de síntese proteica, quanto para a degradação 
proteica. Entretanto, para que a homeostase e o remodelamento tecidual sejam 
mantidos, seja durante a fase fetal, adulta ou idosa, a reparação tecidual precisa 
sobrepor ao processo inflamatório, com isso, as células do sistema imunológico 
tornam-se indispensáveis para que esse quadro se reestabeleça e o anabolismo 
muscular ocorra. 
 Os neutrófilos são as primeiras células imunológicas a iniciarem o proces-
so de remodelamento muscular,os quais, mediados por moléculas de adesão, 
denominadas β-integrinas (CD18), se aderem nos espaços intercelulares, e esti-
mulados por diferentes mecanismos, como o aumento na produção de citocinas, 
o recrutamento de monócitos/macrófagos, podem facilitar a fagocitose de partí-
culas estranhas, a diferenciação de mioblastos e a formação de novos miotubos4, 
resolvendo assim, o dano muscular induzido pelo exercício físico. 
 Com isso, este capítulo terá como principal objetivo discutir como se dá o 
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processo de remodelamento da musculatura esquelética após exercício de força 
muscular no âmbito imunometabólico.
4. Aspectos moleculares da hipertrofia muscular: o papel da mTOR e mTORC1 
na síntese e degradação proteica 
 O alvo da mTOR ( do inglês: mammalian target of rapamycin) é uma pro-
teína composta por 2549 aminoácidos e tem como principal função regular o 
crescimento e a progressão do ciclo celular. A mTOR pode se subdividir em dois 
complexos proteicos distintos, a mTORC1 e mTORC2, embora apenas a sinali-
zação por mTORC1 tem sido identificada em mamíferos e apresenta os efeitos 
reguladores do crescimento e diferenciação celular5. 
 A mTOR é ativada mediante sinalização da PI3K (fosfatidilinositol 3-quina-
se), a qual ativa Akt (proteína quinase reguladora de fosfatidilinositol), resultan-
do na ativação da p70s6k6. Dessa maneira, o fator de crescimento semelhante 
à insulina 1 (IGF-1) e a sobrecarga mecânica induzida pelo exercício físico são 
estímulos importantes na ativação da via anabólica da mTOR (PI3K/Akt/mTOR/
p70s6k), resultando no positivo remodelamento da musculatura esquelética6. 
Dessa maneira, a ativação da via mTOR pode ocorrer de duas maneiras: (i) ati-
vando a proteína ribossomal S6 quinase (p70s6K), a qual fosforila RNAm, aumen-
tando a capacidade de tradução; (ii) fosforilação da 4E-BP1, aumentando o fator 
eucariótico que ativa a proteína de ligação 4E (eIF4E) e 4F (eIF4F) permitindo um 
aumento no início da tradução gênica. Por outro lado, fatores como a diminuição 
da carga de treinamento, privação alimentar, uso crônico de glicocorticoides, ou 
seja, estímulos que levam a atrofia muscular podem inibir a resposta desta via7 
(figura 1). 
 Condições que inibem a sinalização da mTORC1, como a condição desje-
jum, podem resultar no aumento da degradação proteica, tendo como principais 
vias o sistema proteassoma ubiquitina (UPS) e o aumento da autofagia (“auto-ali-
mentação”), por outro lado, a oferta adequada ou abundante de nutrientes pode 
inibir este quadro catabólico8. Diversas condições de atrofia muscular são decor-
rentes da maior ativação de proteínas mediadas por UPS, as quais mediadas pela 
FoxOs (do inglês Forkhead box), são associadas à Atrogin-1 e MuRF1 (proteínas 
E3 ubiquitina ligase), podendo resultar no aumento da proteólise de miotubos e 
catabolismo muscular7 (figura 1).
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FIGURA 1
Principais proteínas 
envolvidas na via de 
sinalização da mTOR 
e que atuam no 
processo de síntese e 
degradação proteica.
5. O tecido muscular como órgão endócrino
 A inatividade física está relacionada a uma série de desarranjos meta-
bólicos importantes, com diminuição da massa corporal magra, sensibilidade à 
insulina, metabolismo de lipídeos e aumento da adiposidade visceral, resultando 
no quadro de inflamação crônica de baixo grau, o qual pode culminar no desen-
volvimento de diversas doenças cardiovasculares e risco aumentado de morte9. 
 Em contrapartida, o tecido muscular exercitado, durante a contração 
muscular, em resposta a maior captação de glicose, secreta alguns “fatores” du-
rante sua contração, denominadas de miocinas, os quais podem apresentar ação 
anti-inflamatória, semelhante a da adiponectina, podendo promover o equilíbrio 
frente a um possível quadro pró-inflamatório e a produção exacerbada de adi-
pocina (citocina advinda do tecido adiposo), prevenindo assim, diversas doenças 
associadas ao estilo de vida sedentário como resistência a insulina, diabetes, hi-
pertensão arterial e dislipidemias9 (ver detalhes no capítulo 3). 
 A produção de miocina pelas fibras musculares está envolvida em uma 
série de benefícios em resposta ao exercício físico. Dentre as principais miocinas 
provenientes da contração muscular esquelética (figura 2) podemos destacar: 
 Miostatina: o gene da Miostatina não ativado resulta no aumento do pro-
cesso de hipertrofia muscular e redução da gordura corporal10. Por outro lado, 
analises de biópsia muscular de mulheres obesas e eutróficas demonstram que 
a superexpressão desse gene está relacionada ao aumento da obesidade10. 
 Interleucina-6 (IL-6): a IL-6 foi a primeira miocina a ser identificada na cor-
rente sanguínea em resposta a contração muscular esquelética, podendo au-
mentar em até 100 vezes as concentrações em resposta ao exercício, e este ser 
o principal mecanismo pelo qual a IL-6 pode exercer efeito não inflamatório11. 
Estudo que analisou biópsia muscular de homens jovens observou que as con-
centrações de IL-6 além de aumentar imediatamente após o exercício, podem 
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manter-se elevadas de maneira crônica mediante o treinamento de força de alta 
intensidade12, por outro lado, a inatividade física, ou a ausência de estímulo na 
musculatura esquelética, também pode resultar em um aumento na expressão 
dessas miocinas, no entanto, podendo desencadear um quadro de hiperinsuline-
mia e consequentemente resistência à insulina e leptina9. 
 IL-7, IL-8 e IL-15: a IL-7 é uma miocina necessária para o desenvolvimento 
das células T e B, e parecem estar relacionadas à proliferação de células satéli-
tes, como demonstrado no estudo de Haugen e colaboradores13, o qual verificou 
maior expressão gênica de IL-7 no músculo vasto lateral e trapézio de indivíduos 
praticantes de treinamento de força muscular. 
 A IL-8 é produzida principalmente por macrófagos e células endoteliais, 
tendo a capacidade quimioatraente de neutrófilos, estando relacionadas ao pro-
cesso de angiogênese (proliferação de novos vasos sanguíneos)14. Somado ao 
efeito anabólico no músculo esquelético provenientes dessas miocinas anterio-
res, a IL-15 está relacionada ao metabolismo lipídico, apresentando associação 
negativa com gordura corporal total e gordura de tronco15. 
 LIF (Fator inibitório de Leucemia): dentre as diversas funções da LIF, desta-
ca-se a proliferação de células satélites, as quais atuam diretamente no processo 
de hipertrofia e regeneração muscular. O exercício de força pode induzir aumen-
to na expressão de LIF RNAm no músculo esquelético de humanos, por outro 
lado, a não ativação na via da mTOR (previamente descrita neste capítulo), pode 
causar desarranjo na expressão da LIF16.
FIGURA 2
A produção 
de miocinas 
provenientes da 
contração muscular 
esquelética
6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da musculatura 
esquelética 
 O sistema imunológico é formado por células de defesa do organismo 
(monócitos, neutrófilos, linfócitos), tendo como principais funções a fagocitose 
de partículas estranhas, por meio da infiltração de macrófagos no tecido lesado, 
secreção de enzimas oxidativas, aumento na produção de citocinas e fatores deLicenciado para jean freitas lima - E-mail: jfpersonalfitt@gmail.com CPF: 07357212629 - IP: 
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crescimento, dessa forma, o sistema imunológico atua diretamente no combate 
às infecções e auxilia na reparação da musculatura esquelética17. 
 Após lesão aguda, os neutrófilos são as primeiras células do sistema imu-
nológico a se acumularem no músculo, sendo fundamentais para a reparação do 
dano muscular por diferentes vias, seja pelo aumento na liberação de espécies 
reativas de oxigênio, ou por favorecer o recrutamento de monócitos, facilitando 
a fagocitose e/ou aumentando a liberação de citocinas na tentativa de atrair ain-
da mais células de defesa4. 
 Monócitos, quando infiltrados no tecido, convergem para macrófagos, os 
quais produzirão ainda mais citocinas nos espaços intersticiais, atraindo novas 
moléculas quimioatraentes de monócitos (Ly-6Cbaixa/CX3CR1alta/CD11cintermediaria), 
que irão promover a fagocitose de células musculares apoptóticas e necróti-
cas17. 
 Os macrófagos presentes no início da lesão são denominados M1 e po-
dem sofrer polarização para M2 (responsáveis pela regeneração muscular), este 
último, mediado pela IL-10 e pelo fator de crescimento tumoral β1 (TGFβ1), resul-
ta na proliferação de mioblastos e consequentemente no crescimento miofibri-
lar18. 
 Macrófagos anti-inflamatórios (M2) também produzem maiores quanti-
dades de IGF-1, e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), criando 
novos vasos sanguíneos, promovendo maior fluxo de sangue para o novo tecido 
muscular19, dessa forma, há uma maior proliferação de mioblastos e diferen-
ciação de células satélites, as quais ativadas por lesão/inflamação resultam na 
formação de novas miofibrilas20.
 Além dos macrófagos, os linfócitos T, também podem influenciar tal pro-
cesso, diferenciando em dois subtipos (Th1 e Th2). Células imunes CD4+Th1 pro-
duzem citocinas anti-fibróticas como Interferon-γ (IFNγ), TNF-α, IL-12 e IL-2, por 
outro lado, células CD4+Th2 produzem citocinas pró-fibróticas (IL-4, IL-5, IL-6 e 
IL-13), além disso, células Th1 inibem a proliferação de Th2 e vice-versa, com isso, 
um equilíbrio entre essas células imunológicas é também de grande importância 
para uma adequada regeneração muscular21. 
 Embora os macrófagos estejam diretamente relacionados ao remodela-
mento do tecido muscular, o desarranjo na expressão de algumas citocinas como 
a TGFβ ou IL-1β pode levar ao desenvolvimento de fibroses, especialmente em 
condições de doenças ou de inflamação crônica, uma vez que, para que ocorra 
a reparação tecidual de forma eficiente, há a necessidade do fim da inflamação, 
e consequentemente, a desativação da função inflamatória dos macrófagos22. 
Outra citocina que está diretamente relacionada ao dano muscular, tendo como 
principal função o início e a manutenção do processo inflamatório e que antecipa 
a reparação tecidual é a MCP-1 (do ingles: Monocyte chemoattractant protein-1), 
no ligante 2, do tipo C-C (CCL2/MCP-1). Estudos realizados em camundongos com 
deficiência no receptor desta proteína (CCR2) têm demonstrado uma ineficiência 
na angiogênese e regeneração muscular23. 
 A atuação do sistema imunológico no processo de remodelamento da 
musculatura esquelética deve ser analisada com cautela, devido ao cross-talk 
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7. A influência das variáveis do treinamento de força no recrutamento de 
células do sistema imunológico 
 O dano muscular ocasionado pelo exercício físico, que resulta em dimi-
nuição da força muscular, pode induzir processo inflamatório, e assim, iniciar a 
infiltração de células imunológicas na tentativa de reparação e manutenção da 
homeostase tecidual, no entanto, a magnitude do dano muscular, bem como o 
processo de regeneração muscular pode ser modulada conforme a manipulação 
das diferentes variáveis do treinamento: frequência do estímulo, intensidade e 
volume, exercício concêntrico ou excêntrico, entre outros24. 
 Estímulo agudo e crônico: os leucócitos começam a se instalar no tecido 
muscular imediatamente após uma sessão de exercício, podendo ser detectados 
no espaço extracelular até 48 h pós-estímulo. No entanto, dependendo do dano 
muscular causado, até uma semana após o esforço, células de defesa podem 
estar infiltradas no espaço intracelular24. 
 O treinamento de força realizado de maneira repetitiva, respeitando perí-
FIGURA 3
Resposta muscular 
inflamatória e cross-talk 
dos macrófagos em 
resposta a diferentes 
estímulos. a e d: lesão 
muscular aguda frente 
a diferentes estímulos 
(exercício, endotoxinas, 
gordura saturada), 
ativando o fator de 
transcrição NF-kB, 
permitindo a expressão 
de fatores musculares 
(ex: miocinas). b: Estímulo 
químico (Quimiotaxia) que 
permite o recrutamento 
de células do sistema 
imunológico (neutrófilos, 
monócitos) para dentro 
do músculo. c: Quando 
infiltrados no tecido 
muscular, células 
do sistema imune 
produzem fatores 
adicionais, permitindo 
o remodelamento da 
musculatura esquelética. 
Caso a reparação tecidual 
não seja possível, 
complicações patológicas, 
como um quadro de 
fibrose ou resistência 
a insulina podem 
ocorrer. Figura retirada e 
modificada do artigo de 
Pillon e colaboradores17.
existente entre o tecido muscular e a infiltração de macrófagos que ocorre em 
quadro de obesidade e diabetes (ver detalhes no capítulo 6). Embora o mús-
culo seja o maior consumidor de glicose proveniente da nossa alimentação, a 
ingestão elevada de lipídeos, decorrente de uma alimentação inadequada, pode 
originar quadro de lipotoxicidade e as células do sistema imunológico presentes 
no músculo ao invés de atuar na reparação tecidual podem contribuir para um 
quadro de resistência à insulina ou fibrose17 (figura 3).
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odos adequados de recuperação, estimula o processo de regeneração muscular, 
e consequentemente a hipertrofia. Estudos realizados em humanos, demonstra-
ram que exercícios de curta duração e alta intensidade geram picos na expres-
são de RNAm que variam de 3-12 horas, entretanto, retornam as concentrações 
de repouso após 24 h, demonstrando que após a tradução gênica que ocorre 
ao final de cada sessão de treinamento, há um período de nova transcrição de 
RNAm e consequentemente readaptação muscular25. 
 Intensidade/volume: Em relação à intensidade do exercício, parece que os 
exercícios de força de alta intensidade são os que ocasionam as maiores per-
das na capacidade de gerar força (≥50%), podendo necessitar de 1-3 semanas de 
recuperação, ocasionando uma alta atividade da Creatina quinase (CK, >10000 
UI/L) em relação ao exercício leve (<1000 UI/L), além da presença de macrófagos 
ou células estromais (CD68+) infiltradas no músculo exercitado por longas horas 
ou até semanas após o término do exercício26. 
 Além disso, o exercício de força de alta intensidade pode resultar em um 
significante aumento na fosforilação do NF-kB, levando a um aumento na produ-
ção de citocinas (IL-6, IL-8) e consequentemente aumento na resposta inflama-
tória. Apesar de bastante controverso na literatura, o exercício realizado com in-
tensidade leve ou moderadaleve ou moderada também pode induzir a presença 
de leucócitos no músculo, porém, com dano e tempo de recuperação menor24. 
 Excêntrico/concêntrico:os exercícios excêntricos realizados com maiores 
amplitudes (ex: descida em declive ~16º), em intensidades máximas28, ou até 
mesmo em baixa intensidade, porém de longa duração, parecem ser o mais efi-
cientes para induzir maior dano muscular e recrutamento de leucócitos infiltra-
dos no músculo exercitado29, entretanto, se a fase excêntrica do exercício não 
ser bastante enfatizada ou a amplitude do movimento ser muito pequena, pode 
não ser suficiente para induzir dano muscular severo, e consequentemente não 
haverá presença de leucócitos infiltrados no tecido30.
8. Conclusão 
 O sistema imunológico atua de maneira direta na plasticidade do tecido 
muscular, podendo fagocitar partículas estranhas ou contribuir para o aumen-
to do quadro inflamatório, aumentando a liberação de citocinas e estimulando 
ainda mais a infiltração de células imunológicas na tentativa de reparação e re-
generação do tecido lesado. Dessa maneira, compreender a resposta do siste-
ma imunológico no remodelamento da massa muscular esquelética e como as 
diferentes variáveis do treinamento modulam a resposta das células imunes tem 
sido cada vez mais tema de investigação dos estudiosos da área. Entretanto, os 
diferentes protocolos utilizados na literatura, bem como o tempo de duração 
dos estudos, o pequeno número amostral, diferentes níveis de aptidão física dos 
sujeitos, idade, gênero, tipo de análise ou técnica empregada, são pontos que 
dificultam ainda mais as interpretações e comparações entre as pesquisas na 
literatura em relação às alterações ocasionada pelo exercício físico na plasticida-
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de muscular. Dessa forma, as interpretações devem ser realizadas com cautela, 
tentando minimizar a influência das especificidades supracitadas para que as 
compreensões fisiológicas ou de doenças não sejam equivocadas.
 No capítulo 6 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes 
do quadro da obesidade e os efeitos de diferentes programas de treinamento 
físico na melhora do quadro imunometabólico.
9. Resumo 
 No músculo esquelético há uma grande quantidade de células imunoló-
gicas presentes, as quais tem papel fundamental no remodelamento da massa 
muscular. Os neutrófilos são as primeiras células de defesa a se instalarem no 
tecido lesado, aumentando a liberação de citocinas e espécies reativas de oxi-
gênio, atraindo assim monócitos, que podem se diferenciar em macrófagos pró 
ou anti-inflamatório resolvendo o processo inflamatório instalado. A sobrecarga 
mecânica imposta pelo tipo de treinamento físico realizado, especialmente os 
exercícios de força muscular, parece causar as principais adaptações na massa 
muscular, e devido a grande possibilidade de manipulação das diferentes variá-
veis envolvidas no treinamento, como, intensidade, volume, recuperação e fre-
quência, as respostas do sistema imunológico frente a esses parâmetros podem 
ser diferentes. Os músculos estão em constante alteração frente diferentes es-
tímulos impostos a ele no dia a dia, podendo levar ao catabolismo ou anabolis-
mo proteico. Dessa forma, compreender a resposta do sistema imunológico no 
remodelamento da massa muscular esquelética frente as diferentes variáveis do 
treinamento, buscando garantir o processo de síntese em detrimento à degrada-
ção proteica é de grande importância para estudiosos do movimento humano, 
seja no âmbito do desempenho atlético, saúde ou estética.
10. Exercícios de Auto-avaliação 
1- Quais os principais mecanismos envolvidos no aumento da síntese proteica?
2- Dentre as diversas funções do tecido muscular esquelético, destaca-se a atua-
ção deste como órgão endócrino. Faça um breve comentário sobre essa impor-
tante função muscular e algumas miocinas envolvidas nesse processo.
3- De que maneira o sistema imunológico atua no remodelamento da massa 
muscular esquelética?
4- Como o sistema imunológico responde à manipulação das diferentes variáveis 
do treinamento de força?
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Capítulo 5
PROGRAMAS DE TREINAMENTO FÍSICO EM OBESOS
1. Objetivos do capítulo
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 5), o exercício de força induz 
diversas alterações metabólicas, e tais eventos estão intimamente relacionados 
com as alterações de mediadores inflamatórios, no processo de remodelamento 
da musculatura esquelética.
 Vias de sinalização celular estão relacionadas com processos de hipertro-
fia e atrofia modula a plasticidade muscular. A resposta inflamatória é essencial 
para regeneração muscular, no entanto, um desequilíbrio entre a resposta in-
flamatória e a resolução do quadro inflamatório pode favorecer a instalação do 
quadro de inflamação crônica de baixo grau, condição que está relacionada com 
diferentes doenças, como a obesidade, tema que abordaremos com mais deta-
lhes neste capítulo.
 Os principais objetivos do presente capítulo são contextualizar o quadro 
inflamatório que compõe a obesidade de origem multifatorial e analisar o efeito 
terapêutico do exercício físico, em diferentes modelos de treinamento, no con-
trole imunometabólico da doença.
Autores: Daniela Sayuri Inoue e Paula Alves Monteiro
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2. Conceitos-chave
- Lipólise: degradação (oxidação) do lipídio em moléculas menores de ácidos gra-
xos e glicerol;
- Espécies Reativas de Oxigênio (EROS): substâncias químicas altamente reativas 
que podem causar danos no organismo quando presentes em alteradas quanti-
dades;
- Função autócrina: Produção e atuação de substâncias químicas sobre a própria 
célula ou órgão progenitor;
- Função parácrina: Produção de substâncias químicas em uma célula com atua-
ção em células e tecidos circunvizinhos;
- Consumo Máximo de Oxigênio (VO2máx): capacidade máxima do organismo em 
captar, transportar e utilizar o oxigênio;
- Periodização: variação do volume e intensidade de treinamento com o objetivo 
de otimizar o desempenho e a recuperação.
3. Introdução
 A urbanização e globalização são os resultados do dinâmico desenvolvi-
mento da sociedade que levam a constantes adaptações, entre elas está à mu-
dança de comportamento e estilo de vida. A acessibilidade aos meios de trans-
porte, comunicação e à alimentação industrializada induz maior comodidade e 
facilidade na vida diária das pessoas, entretanto, contribui negativamente no ní-
vel de atividade física e nos hábitos alimentares, além de distúrbios psicossociais 
que propiciam um ambiente obesogênico, ou seja, um ambiente favorável para a 
instalação e desenvolvimento de uma das doenças que mais acometem jovens e 
adultos no século XXI, a obesidade.
 O acúmulo excessivo de gordura associa-se positivamente com consolida-
ção de diversas alterações metabólicas, entretanto, a gordura visceral é conside-
rada o compartimento do tecido adiposo mais prejudicial à saúde por localizar-se 
entre os órgãos, ser mais vascularizado e apresentar características lipolíticas. 
Adicionalmente, este tecido é capaz de sintetizar e secretar substâncias biologi-
camente ativas, denominadas adipocinas. Estas são citocinas provenientes do te-
cido adiposo, responsáveis, inicialmente, por manter a homeostase do mesmo e, 
quando em quantidades alteradas, como observadas na obesidade, favorecem 
ao processo de instalação da inflamaçãode baixo grau local e sistêmica.
 O exercício físico tem sido utilizado amplamente, de forma isolada ou as-
sociado com intervenções nutricionais, como uma potente ferramenta para a 
prevenção e tratamento da obesidade e, consequentemente, da por mostrar-
se capaz de modular a produção de proteínas anti-inflamatórias (miocinas) por 
meio da contração muscular durante o exercício, a funcionalidade de células imu-
nológicas (leucócitos) e a síntese de proteínas pró e anti-inflamatórias no tecido 
adiposo (adipocinas). No entanto, o tipo de exercício físico tem influência signifi-
cativa sobre quais os benefícios serão propiciados na obesidade.
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 Assim, iremos abordar a etiologia da obesidade, a sua condição imuno-
metabólica, bem como os efeitos de programas de treinamento físico para esta 
população especial.
4. Etiologia da obesidade
 Se fizermos uma retrospectiva, dos primórdios da humanidade até os dias 
de hoje, são evidentes as modificações nos hábitos humanos em decorrência 
dos avanços socioeconômicos e tecnológicos, principalmente, após a revolução 
industrial quando os recursos tecnológicos obtiveram uma evolução exacerbada 
que atingiu todo o mundo. Os transportes e até mesmo os utilitários do dia a dia 
sofreram significantes alterações e as máquinas vieram com o intuito de trazer 
conforto e praticidade, junto a ofertas demasiadas de comidas industrializadas, 
entretanto tantos “avanços” ocasionaram um efeito rebote sobre asaúde do ser 
humano (figura 1).
 Desde então, uma epidemia começou a se alastrar pelo mundo: a obesi-
dade. Esta doença representa uma séria ameaça à saúde da população e atinge 
diferentes países independentemente do nível de desenvolvimento. Segundo a 
Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 1 bilhão de adultos em todo o 
mundo apresentam sobrepeso ou obesidade, com projeções futuras maiores 
que 50% nos Estados Unidos da América e maiores que 25% no Brasil. Esta pre-
valência crescente atinge também crianças e adolescentes, dando maior ênfa-
se aos níveis alarmantes que esta epidemia pode atingir, tendo em vista que a 
probabilidade de crianças e adolescentes obesos se tornarem adultos obesos é 
muito alta.
 A obesidade é caracterizada pelo excesso de tecido adiposo corporal de-
corrente dos maus hábitos cotidianos, sejam eles alimentares ou relacionados 
à inatividade física, e em um âmbito prático, ocorre quando o indivíduo ingere 
FIGURA 1
Ilustração sobre 
a “evolução” da 
obesidade e a 
“involução” do homem, 
quanto ao aspecto do 
estilo de vida.
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mais calorias do que gasta, gerando um balanço energético positivo, ou seja, ten-
de a armazenar em forma de tecido adiposo as calorias ingeridas em excesso. É 
importante sabermos que a obesidade e o metabolismo humano além de sofrer 
interferências do ambiente também são capazes de ser modulados por aspectos 
genéticos1, entretanto os fatores exógenos são os mais impactantes.
 Descobertas acerca da função do tecido adiposo foram se alterando de 
acordo com novas descobertas e atualmente na literatura o tecido adiposo não é 
apenasum regulador térmico, reservatório de energia ou preenchimento de pro-
teção para órgãos importantes, mas sim um órgão endócrino metabolicamente 
ativo que contribui significativamente para a homeostase corporal, secretando 
adipocinas e citocinas2.
 A obesidade é uma doença capaz de integrar diversas outras doenças crô-
nicas-não degenerativas como a dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, esteatose 
hepática, alguns cânceres e doenças cardiovasculares. Como mencionado ante-
riormente, o excesso de gordura corporal tem relação direta com a instalação 
comorbidades associadas à obesidade, sendo a gordura visceral a adiposidade 
que possui maior relação e que contribui significativamente para este desarranjo 
metabólico em virtude de sua morfologia e localização anatômica3 (figura 2).
 Além das alterações corporais e metabólicas, a obesidade também pode 
desencadear distúrbios psicológicos como a depressão, insatisfação com a ima-
gem corporal, preocupação excessiva com os alimentos, ingestão compulsiva de 
alimentos e drogas, dependência e infantilização, primitivismo, temor por não 
ser aceito ou amado, agressividade, dificuldade de adaptação social, bloqueios 
comportamentais, insegurança, intolerância e culpa, distúrbios estes que dificul-
tam o tratamento da obesidade e contribuem para a progressão da doença.
FIGURA 2
Fatores de risco 
relacionados à 
obesidade.
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5. Modulações imunometabólicas decorrentes da obesidade
 A exposição crônica ao excesso de nutrientes ou consumo inapropriados 
dos mesmos junto a uma rotina fisicamente inativa pode representar um fator 
primordial sobre as respostas adaptativas que em última análise falham quando 
assumem um caráter contínuo. A inflamação de baixo grau ocorre em resposta 
ao estresse crônico, causando uma elevação sistêmica das concentrações de ci-
tocinas de fase aguda, levando às doenças metabólicas crônicas da vida moder-
na, como por exemplo, a obesidade4.
 A gênese da obesidade relaciona-se com hipertrofia das células adiposas 
contribuindo diretamente para um estado de hipóxia local do tecido, ou seja, o 
aumento em dimensão da célula ocasiona uma compressão nos vasos sanguíne-
os limitando a oxigenação e a nutrição do tecido. A expansão do tecido adiposo 
não é acompanhada na mesma proporção pela evolução da rede capilar, fazendo 
com que os adipócitos sejam maiores do que a distância de difusão do oxigênio 
e nutrientes. A hipóxia per se pode ser considerada um gatilho inflamatório em 
resposta a obesidade e relaciona-se diretamente com a dificuldade de nutrição e 
oxigenação celular, funcionando como um mecanismo de feedback na proteção 
ao corpo em decorrência ao ganho exacerbado de tecido adiposo5.
 A fim de reestabelecer a homeostase do tecido e reparar todo o caos ins-
talado no tecido adiposo algumas citocinas e fatores de crescimento endotelial, 
como IL-6, TNF-α e VEGF (do inglês:Vascular endothelial growth factor), são secre-
tados em resposta inflamatória com a finalidade estimular o processo de lipólise 
e reestabelecer seu tamanho anterior. A ocorrência exacerbada de lipólise, quan-
do não solucionado o quadro de hipóxia e alteração local, aumentará as concen-
trações de ácidos graxos livres circulantes e outros metabólitos produzidos pelo 
tecido adiposo, podendo agir como moléculas sinalizadoras que ativarão uma 
cascata inflamatória associada a obesidade5.
 Concomitantemente, se o quadro de hipóxia é mantido e as adipocinas 
produzidas pelos adipócitos e pré-adipócitos não restauram o tecido, outro me-
canismo é assionado por meio do recrutamento de monócitos, via MCP-1 (do 
inglês: Monocyte chemoattractant protein-1:), e infiltração deste monócito que 
diferencia-se para macrófago, principalmente como macrófago de fenótipo 
pró-inflamatório (M1)6.
 Além de adipócitos e pré-adipócitos, o tecido adiposo também apresenta 
células do sistema imunológico infiltradas, tais como os macrófagos e linfócitos, 
que ajudam a manter suas funções metabólicas normais. Indivíduos magros con-
têm pequenas quantidades de tecido adiposo, sensibilidade à insulina e predo-
minância de macrófagos de fenótipo anti-inflamatório (M2) residentes, enquanto 
o tecido adiposo de obesos é caracterizado por adipócitos grandes, resistentes à 
insulina, acompanhadas de M16.
 Os números de macrófagos no tecido adiposo também podem aumen-
tar com a obesidade, onde eles apresentam a função de fagocitar os adipócitos 
lesionados e sinalizados para apoptose, que aumentam dramaticamente com a 
obesidade. Os macrófagos são responsáveis pela maior parte da produção de 
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citocinas no tecido adiposo de obesos. Na verdade, os macrófagos do tecido adi-
poso são responsáveis por quase toda a expressão do fator de necrose tumoral 
alfa (TNF-α) e quantidades significativas de interleucina-6 (IL-6) os quais são de-
terminantes para a inflamação crônica de baixo grau7.
 A hipertrofia dos adipócitos em indivíduos obesos, juntamente com a 
apoptose e hipóxia, bem como todas as mudanças no sistema imunológico no 
tecido adiposo, podem provocar alterações nos padrões de secreção das adipo-
cinas. Tais alterações em ambiente mais propenso à inflamação apresentam-se 
com um perfil predominantemente pró-inflamatório5.
 Os macrófagos quando infiltrados no tecido adiposo apresentam carater 
apoptótico e lipolítico secretando moléculas inflamatórias, tais como IL-6 e TN-
F-α, sinalizando a secreção de MCP-1. Estes monócitos novamente infiltrados, 
agora são macrófagos que vão secretar citocinas, dando continuidade a um ciclo 
vicioso,na busca da homeostase celular (figura 3)7.
 Em contraste, o tecido adiposo também pode produzir hormônios e cito-
cinas anti-inflamatórias, tais como a leptina e adiponectina, que tem como uma 
das funções tentar reverter o quadro inflamatório do tecido adiposo.
 A leptina é considerada o hormônio da saciedade e está relacionada com 
vários fatores inflamatórios, metabólicos e homeostáticos, e sua concentração 
circulante é diretamente proporcional à quantidade de tecido adiposo. A produ-
ção de leptina aumenta durante as condições inflamatórias, entretanto há uma 
resistencia à ação anorexigena da leptina, sendo a mesma capaz de modular a 
resposta adaptativa, incluindo a promoção da resposta por células T, a ativação 
de monócitos e neutrófilos e a indução de mediadores pró-inflamatórios8. 
 A adiponectina é uma proteína produzida abundantemente pelo tecido 
adiposo, e sua concentração plasmática é entre aproximadamente 5-30mg/L. A 
adiponectina exerce seu efeito biológico vinculativo sobre receptores específi-
cos presentes em muitas células como miócitos e hepatócitos. As concentrações 
FIGURA 3
Ilustração dos 
monócitos infiltrados e 
estímulo à produção de 
citocinas e aumento do 
processo inflamatório 
sistêmico.
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plasmáticas de adiponectina são inversamente correlacionadas às concentra-
ções de insulina em jejum e correlacionam-se positivamente com a sensibilidade 
à insulina9.
 Marcadores pró-inflamatórios, tais como TNF-α e IL-6, inibem a expres-
são de adiponectina no tecido adiposo. Por outro lado, adiponectina minimiza a 
produção de citocinas pró-inflamatórias, tal como TNF-α. O TNF-α é uma citocina 
imunomoduladora, originalmente conhecida por suas importantes contribuições 
pró-inflamatória, exercendo concomitantemente efeitos sobre o metabolismo 
da glicose e de lipídios. Em baixas concentrações, TNF-α atua localmente como 
um regulador de resposta inflamatória9.
 Em um contexto geral, a obesidade caracteriza-se pela inflamação crônica 
de baixo grau, principalmente devido a um desequilíbrio entre a produção e a 
secreção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. Este desequilibrio 
é capaz de acarretar no recrutamento de células do sistema imunológico que se 
infiltram no tecido adiposo com o intuito de recuperar a homeostase celular. Tal 
desequilíbrio tem sido associado com várias doenças metabólicas e pode ser res-
taurada através da perda de peso por meio de dieta balanceada com restriçãode 
nutrientes hipercalóricos e prática de exercícios físicos.
6. Exercício físico e resposta imunometabólica
 Nesta linha de raciocínio, a perda da gordura corporal é resultado de mu-
danças do estilo de vida, que favorecerão a produção de mediadores anti-infla-
matórios pelos adipócitos e a diminuição de mediadores pró-inflamatórios de-
correntes da diminuição de tecido adiposo induzida pelo exercício10.
 O motivo pelo qual o exercício físico é classificado como um método não-
farmacológico no tratamento da obesidade, deve ser visto muito além da sua 
capacidade de aumentar o gasto energético e favorecer o balanço energético ne-
gativo, mas sim por propiciar respostas fisiológicas abrangentes que são favorá-
veis ao organismo. Desta forma questiona-se: será que o exercício físico é capaz 
de provocar efeitos imunometabólicos específicos que influenciam no emagreci-
mento, bem como melhora o quadro inflamatório de indivíduos obesos?
 Na última década, pesquisas têm atribuído aos músculos esqueléticos 
uma nova função, a de órgão endócrino, por liberar, durante a contração muscu-
lar, fatores humorais chamados de miocinas. Estas possuem função autócrina e 
parácrina que ativam e inibem vias de sinalização das diversas reações químicas 
envolvidas no metabolismo11.
 O efeito protetor do exercício físico em contra regular doenças como dia-
betes mellitus do tipo 2, doenças cardiovasculares e diversos tipos de câncer já 
está bem estabelecido, sendo que parte deste efeito, se deve às respostas anti
-inflamatórias induzidas pelas contrações musculares, exercendo, assim, benefí-
cios sobre a saúde de pessoas portadoras destas doenças11.
 Conforme visto nos capítulos anteriores, a contração muscular, oriunda 
do exercício físico, é capaz estimular a síntese de IL-6, que de acordo com a li-
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teratura, pode exercer função diferente quando produzida por órgãos distintos 
ao tecido adiposo (figura 4). Apesar da IL-6 primeiramente ter sido considerada 
como uma citocina pró-inflamatória em resposta ao aumento das concentrações 
do TNF-α, a sua descoberta como miocina lhe conferiu uma nova função: anti-in-
flamatória11.
 Esta miocina funciona como sensor de energia. Com a diminuição do gli-
cogênio intramuscular como substrato energético primário, juntamente com a 
glicose, faz-se necessário à captação de mais substratos para a manutenção da 
atividade, e desta forma, a produção de IL-6 é estimulada como forma de aumen-
tar a oxidação lipídica e a gliconeogênese hepática. Além disso, o músculo é ca-
paz de produzir IL-6 com outros estímulos: Espécies Reativas de Oxigênio (EROS), 
endotoxina e citocinas inflamatórias11.
 A IL-6 precede o aparecimento de outras citocinas anti-inflamatórias pro-
duzidas pela contração muscular, como por exemplo, as citocinas inibidoras IL
-1ra, IL-10 e o receptor de TNF solúvel (sTNF-R), sugerindo que o exercício favo-
rece a instalação de um ambiente anti-inflamatório11. As concentrações de IL-6 
aumentam durante o exercício e permanecem altas até uma hora após o término 
da atividade. Exercícios prolongados aumentam até 100 vezes em relação aos 
valores basais, sendo que em exercícios de curta duração de alta intensidade, 
como os exercícios intermitentes, também há o aumento dos níveis desta mioci-
na11.
 Outro benefício do exercício físico sobre as respostas imunometabólicas é 
o efeito em reduzir a expressão dos receptores da família Toll-like (Toll-like recep-
tors – TLRs) sobre monócitos, macrófagos, músculo esquelético e tecido adiposo, 
com subsequente inibição das vias de sinalização que culminam na produção de 
FIGURA 4
Produção da Miocina 
IL-6 como resultado 
do exercício físico e 
seu potencial anti-
inflamatório.
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citocinas pró-inflamatórias, e aumento do número de células regulatórias T (Treg 
cells) na circulação12.
 Em relação à participação dos hormônios nas respostas imunometa-
bólicas, o cortisol e a adrenalina têm suas concentrações aumentadas com os 
exercícios de intensidade moderada à alta e possuem um potente efeito anti-in-
flamatório através da regulação e diminuição da produção de citocinas pró-infla-
matórias induzidas pelas endotoxinas12.
 O exercicio fisico é capaz de modular a produção de proteínas inflamató-
rias do músculo esquelético (miocinas), leucócitos e tecido adiposo (adipocinas). 
Dados de estudos com intervenção sugerem que o treinamento físico sistema-
tizado pode reduzir a inflamação crônica de baixo grau. No entanto, o tipo de 
atividade desenvolvida tem uma influência significativa sobre os benefícios al-
cançados. Programas de exercícios de baixa intensidade não são suficientes para 
impactar favoravelmente marcadores inflamatórios circulantes.Em vez disso, a 
fim de obter tais benefícios, o exercicio físico recomendado seria de intensidades 
superiores (≥ 70% VO2máx)
13.
 Portanto, o treinamento físico é importante na melhora do perfil imuno-
metabólico de indivíduos obesos, tanto por favorecer a diminuição de gordura 
corporal pelo balanço energético negativo como também pelos efeitos anti-infla-
matórios advindos da contração muscular.
 Exposto isso, passaremos a abordar os principais modelos de treinamen-
to físico e seus efeitos sobre as respostas imunometabólicas.
7. Modelos de exercícios físicos para indivíduos obesos
7.1 Treinamento Aeróbio
 Tradicionalmente, o treinamento aeróbio é a forma mais indicada para o 
tratamento da obesidade por melhorar o perfil lipídico e a sensibilidade à insu-
lina, especialmente quando executados em alta intensidade14,15. Os mecanismos 
que regem este processo são: o aumento da regulação do transportador de gli-
cose tipo 4 (GLUT-4) que afeta os sinais de insulina, a diminuição de citocinas 
pró-inflamatórias circulantes, a eficiência no metabolismo de ácidos graxos livres 
e a função mitocondrial do músculo esquelético. O treinamento aeróbio também 
pode exercer uma importante ação sobre o tecido adiposo visceral, especialmen-
te no fígado, melhorando o perfil lipídico e inflamatório, mesmo sem ocorrer o 
emagrecimento15.
 O Colégio Americano de Medicina do Esporte (American College of Sports 
Medicine – ACSM)16, em 2009, recomendou que para que haja emagrecimento e 
manutenção da massa corporal sejam realizados aproximadamente 250 – 300 
minutos por semana de atividade física de intensidade moderada.
 Quando realizados de forma contínua e nesta intensidade, os programas 
de treinamento aeróbio parecem ser efetivos para melhorar o perfil imunometa-
bólico através da redução de TNF-α17, IL-617,18, leptina18, bem como das endotoxi-
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 73
nas19, especialmente quando associados ao controle alimentar.
 O treinamento aeróbio intermitente com alta intensidade (80-90% do 
VO2máx), também tem apresentado efeitos anti-inflamatórios, como no trabalho 
realizado por Nikseresht e colaboradores20 que apresentou aumento na relação 
IL-10/TNF-α após 12 semanas de treinamento.
7.2 Treinamentode força
 Os efeitos do exercício de força também têm sido investigados, tendo 
como motivação os benefícios do aumento da força muscular (um componente 
essencial para a aptidão física) e sua relação com a melhora do perfil metabóli-
co21.
 Apesar de não contribuir significativamente para diminuição da gordura 
corporal, o treinamento resistido tem sido associado às reduções nos fatores 
de riscos cardiovasculares, entre estes, a diminuição das lipoproteínas de baixa 
densidade (LDL), da gordura abdominal e visceral, além de aumentar as concen-
trações das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a sensibilidade à insulina16.
 O treinamento resistido é capaz de aumentar a quantidade de transpor-
tadores de glicose intracelular (GLUT-4) e melhorar os sinais da insulina, além do 
aumento dos substratos do receptor de insulina (IRS) mesmo não havendo au-
mento da massa muscular, tornando-se um importante instrumento na melhora 
da resistência a insulina e contribuindo ao tratamento do diabetes mellitus tipo 
2.
 Consequentemente, todo este efeito sobre a resistência à insulina parece 
aumentar as concentrações de adiponectina, melhorando o estado inflamatório 
da obesidade. Essas respostas podem ocorrer tanto no exercício agudo como no 
exercício crônico23.
 Quando comparado com o treinamento aeróbio, o treinamento de força 
parece ser mais eficiente no controle glicêmico e lipídico em intensidade mo-
derada14. Porém, segundo o ACSM16, quando associados, parece potencializar a 
diminuição de gordura corporal.
7.3 Treinamento Combinado
 Segundo o ACSM16, que enfatiza a restrição alimentar e o aumento de 
exercícios aeróbios, o treinamento de força deve ser incluído como complemen-
to ao programa de emagrecimento e manutenção da massa corporal por aumen-
tar a massa muscular e o gasto energético. Além disso, as alterações hormonais 
e a melhora do metabolismo proteico reforçam a sua inclusão no tratamento da 
obesidade e suas co-morbidades.
 São inúmeros os estudos que mostram que a combinação do treinamen-
to aeróbio com o de força (concorrente) promove benefícios à saúde em diversas 
populações quando comparados com o treinamento aeróbio ou de força isolada-
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mente. Por exemplo, Lambers e colaboradores24 verificaram que em diabéticos 
do tipo 2 os fatores de risco para desenvolvimento da obesidade e de doenças 
cardiovasculares foram atenuados quando combinados os dois tipos de treina-
mento. Recente estudo de Seo e colaboradores25 sugeriram que o treinamento 
combinado foi mais efetivo para aumentar a massa muscular, secreção de hor-
mônio do crescimento (GH) (um importante hormônio relacionado à sensibilida-
de à insulina e para diminuir a porcentagem de gordura) e pressão arterial em 
mulheres pós-menopausa.
 Em relação ao perfil imunometabólico, o treinamento combinado na po-
pulação obesa parece ser efetivo, pois diminui as concentrações de TNF-α26, lep-
tina27 e proporciona o aumento de adiponectina28 quando comparado com os 
exercícios aeróbios e de força isolados, melhorando assim, todo o quadro da 
doença causado pela obesidade.
8. Conclusão
 Em um contexto geral, a obesidade é caracterizada por uma inflamação 
crônica de baixo grau, principalmente devido a um desequilíbrio entre a produ-
ção e a secreção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. O excesso de 
tecido adiposo é acompanhado por infiltração de células imunológicas, aumento 
na liberação de adipocinas e o desenvolvimento de inflamação crônica de baixo 
grau. Tal desequilíbrio tem sido associado com várias doenças metabólicas, in-
cluindo diabetes mellitus tipo 2 e risco de doença cardiovascular. Este desequi-
líbrio pode ser restaurado, através da perda de peso, principalmente de tecido 
adiposo, por meio da prática de exercícios físicos e da dieta balanceada com a 
restrição de nutrientes hipercalóricos.
 O treinamento físico é importante para melhorar o perfil imunometabóli-
co de indivíduos obesos, tanto por favorecer a diminuição de gordura pelo balan-
ço energético negativo como também pelos efeitos anti-inflamatórios advindos 
da contração muscular.
 Programas de exercícios de baixa intensidade não são suficientes para im-
pactar favoravelmente marcadores inflamatórios circulantes. Desta forma, para 
se obter tais benefícios, o treinamento deve preconizar exercícios com intensida-
de moderada a vigorosa. Ambos os modelos de treinamento (aeróbio, resistido e 
combinado) têm se mostrado eficazes na diminuição das concentrações de cito-
cinas pró-inflamatórias através de diversos mecanismos. No entanto, mais pes-
quisas fazem-se necessárias para entender com mais profundidade as respostas 
imunometabólicas, bem como explorar novos programas de treinos incluindo os 
efeitos da interferência da ordem de execussão do exercício concorrente.
 Podemos concluir que o treinamento físico é parte fundamental para o 
tratamento da obesidade, não apenas com o intuito de melhorar a composição 
corporal, mas especialmente por combater o estado inflamatório ocasionado pe-
las alterações metabólicas do tecido adiposo. É necessário enfatizar que a obe-
sidade é uma doença multifatorial, logo o seu tratamento não deve se associar 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 75
apenas ao exercício, mas sim à uma equipe multidisciplinar.
 No capítulo 7 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes 
da suplementação com ácidos graxos, principalmente no quadro da obesidade.
9. Resumo
 A gordura visceral, por suas características singulares de morfologia e lo-
calização anatômica, é uma das mais prejudiciais à saúde e responsável pela ins-
talação da inflamação de baixo grau, que pode se desenvolver de forma crônica 
contribuindo para a instalação das doenças associadas à obesidade. Os macrófa-
gos, quando infiltrados no tecido adiposo, apresentam caráter apoptótico excre-
tando hormônios inflamatórios como IL-6 e TNF-α. O TNF-α provoca um aumento 
na libertação de ácidos graxos pelos adipócitos, que podem alterar a sinalização 
da via da insulina, consequentemente a sua secreção. O tratamento da obesida-
de, bem como de todas as doenças associadas, pode ser feito com a diminuição 
da gordura corporal e, consequentemente, melhorar o quadro inflamatório. O 
exercício físico é um método não farmacológico no tratamento da obesidade e 
deve ser visto muito além da sua capacidade de aumentar o gasto energético. 
Programas de treinamento aeróbio parecem ser efetivos para melhorar o perfil 
imunometabólico através da redução de TNF-α, IL-6, leptina e endotoxinas espe-
cialmente quando associados ao controle alimentar. Quando comparado com o 
treinamento aeróbio, o treinamento resistido parece ser mais eficiente no con-
trole glicêmico e lipídico em intensidade moderada. O treinamento combinado 
aplicado na população obesa parece ser muito efetivo, pois diminui as concen-
trações de TNF-α, leptina e proporciona o aumento de adiponectina quando 
comparado com os exercícios aeróbios e resistido isolados, melhorando quadro 
patológico causado pela obesidade.
10. Exercícios de auto-avaliação
1- Quais os fatores podem contribuir para a instalação da obesidade?
2- O que é Inflamação crônica de baixo grau?
3- Quais a funções do tecido adiposo?
4- O que é e o que pode acarretar a hipóxia?
5- Por que o exercício pode ser benéfico para a obesidade?
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição76
11. Referências
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Capítulo 6
SUPLEMENTAÇÃO COM ÁCIDOS GRAXOS E IMUNOMETABOLISMO
1. Objetivos do capítulo
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 6), a obesidade é um quadro 
caracterizado pela inflamação crônica de baixo grau, deflagrada pelo acúmulo 
excessivo de lipídeos nos diferentes depósitos de tecido adiposo. Diferentes pro-
gramas de treinamento físico são prescritos na tentativa de restaurar o quadro 
inflamatório e reduzir os depósitos de tecido adiposo, restabelecendo o quadro 
imunometabólico. Adicionalmente à prescrição de exercícios físicos na tentativa 
de restaurar o quadro imunometabólico, a suplementação com ácidos graxos 
também vem ganhando destaque na comunidade científica, tema que abordare-
mos com mais detalhes neste capítulo. 
 Os objetivos do presente capítulo serão: i) Conceituar da classificação dos 
ácidos graxos; ii). Analisar a interação entre ácidos graxos e o imunometabolis-
mo; iii) analisar o efeito imunometabólico dos diferentes tipos de ácidos graxos 
sobre as células do sistema imunológico. 
Autores: Edson Alves de Lima Júnior e Camila Oliveira de Souza
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 79
2. Conceitos-chave 
- Ácidos graxos saturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem grupo car-
boxila no qual não há presença de insaturações em sua cadeia alquílica;
- Ácidos graxos monoinsaturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem gru-
po carboxila no qual há presença de uma insaturação entre suas moléculas de 
carbono; 
- Ácidos graxos poli-insaturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem grupo 
carboxila no qual há presença de duas ou mais insaturações em suas moléculas 
de carbono; 
- Ácidos graxos de cadeia curta: Possuem até 6 moléculas de carbono em sua es-
trutura;
- ω (ômega): denominação dada aos ácidos graxos insaturados a partir da conta-
gem da primeira dupla ligação iniciada a partir do grupo metil. 
3. Introdução 
 É sabido que o alto consumo de lipídeos está associado a diversas doen-
ças crônicas-não degenerativas. Contudo, o consumo de alguns tipos de lipídeos 
previne o aparecimento de tais patologias e ajudam na diminuição de várias alte-
rações imunometabólicas. Isto porque os ácidos graxos além de sua função ener-
gética como macronutriente, também possuem importante função na biossínte-
se de membrana, como precursor de mediadores metabólicos e inflamatórios, 
bem como ativadores de vias de sinalização. Em termos gerais, o alto consumo 
de ácidos graxos saturados e poli-insaturados ω-6 (o radical ω significa em qual 
carbono está a primeira insaturação) favorecem a inflamação e os distúrbios me-
tabólicos, enquanto alguns ácidos graxos de cadeia curta, monoinsaturados ou 
poli-insaturados ω-3 previnem alterações do metabolismo e apresentam efeitos 
anti-inflamatórios. 
 Nesse capítulo abordaremos com detalhes como esse nutriente favorece 
a produção de mediadores ou interagem com receptores que modulam as fun-
ções do sistema imune inato e regulam o metabolismo.
4. Classificação dos ácidos graxos 
 Os lipídeos são os macronutrientes que mais fornecem energia por gra-
ma de peso (cerca de 9 kcal/g). Estruturalmente são formados pela associação 
de 3 moléculas de ácidos graxos à uma molécula de glicerol. Esses ácidos graxos 
podem ser classificados quanto ao tamanho de sua cadeia de carbonos e quanto 
ao grau de insaturação de sua estrutura. 
 Ácidos graxos com até 6 carbonos são classificados como de cadeia curta 
(SCFA, do inglês short-chain fatty acids), até 14 carbonos de cadeia média, entre 
16 e 18 carbonos ácidos graxos de cadeia longa e acima dessa quantidade são 
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chamados de ácidos graxos de cadeia muito longa. A dieta ocidental, típica dos 
países desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil, possuem em sua die-
ta a maior parte dos lipídios constituídos de ácidos graxos de cadeia longa. 
Quanto ao grau de insaturação os ácidos graxos podem ser classificados como 
saturados ou insaturados. Ácidos graxos saturados são caracterizados pela au-
sência de duplas ligações entre as cadeias de carbono, enquanto a presença de 
uma dupla ligação entre as moléculas de carbono classifica o ácido graxo como 
monoinsaturado, duas ou mais duplas ligações caracterizam o ácido graxo como 
poli-insaturado (PUFA, do inglês Polyunsaturated fatty acids). Os ácidos graxos 
insaturados podem ainda ser classificados em relação ao início da dupla ligação, 
recebendo a denominação ω (ômega) a partir da contagem da primeira dupla 
ligação iniciando a partir do grupo metil. 
 Em temperatura ambiente, alimentos ricos em ácidos graxos saturados, 
principalmente de cadeia longa e média, apresentam-se em estado sólido, en-
quanto ácidos graxos insaturados na forma líquida. Além disso, ácidos graxos 
saturados são encontrados em alimentos preferencialmente de origem animal, 
enquanto os insaturados em alimentos de origem vegetal.
 Além dessa classificação, isômeros geométricos de ácidos graxos insatu-
rados podem ser produzidos industrialmente a partir da hidrogenação de óleos 
insaturados ou obtidos na natureza através da biohidrogenação de ácidos gra-
xos que ocorrem no estômago de animais ruminantes. Estes isômeros geométri-
cos apresentam uma conformação denominada trans, a qual é caracterizada por 
um posicionamento dos carbonos ligados a dupla ligação oposta à conformação 
observada em ácidos graxos insaturados cis1. 
 A figura 1 esquematiza a classificação dos ácidos graxos e dá exemplos de 
suas estruturas.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 81
5. Ácidos Graxos, metabolismo e sistema imunológico 
 Os ácidos graxos modulam diversas funções celulares, levando a impor-
tantes mudanças na função imunometabólica dos organismos. Os ácidos graxos 
provenientes de nossa dieta são substratos para a biossíntese de fosfolipídios da 
membrana plasmática, assim, o consumo de determinado de ácido graxo pode 
levar a sua incorporação na membrana celular alterando a fluidez de membrana. 
De modo geral, a inflamação pode ser exacerbada pela ingestão de alguns tipos 
de ácidos graxos, como ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) ω-6. Contudo, a 
inflamação pode ser mais facilmente resolvida pela ingestão de outros ácidos 
graxos, como PUFA ω-32. 
 Porém, mais do que seu papel na fluidez da membrana, hoje se reconhece 
que ácidos graxos apresentam diversos ligantes naturais que exercem um papel 
importante na modulação do metabolismo e do sistema imune. Dentre estes 
receptores ligantes naturais de ácidos graxos, os mais estudados são os recep-
tores da família PPAR e alguns receptores acoplados a proteina G, como GPR120, 
GPR41 e GPR432,3.
FIGURA 1
Esquema ilustrativo da 
composição dos ácidos 
graxos.
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5.1 PPARs
 Os receptores nucleares PPAR (do inglês: Peroxissome Proliferator-acti-
vated receptor) são considerados “sensores” energéticos, pois transduzem uma 
variedade de sinais do ambiente, nutricionais e inflamatórios até as células, coor-
denando a resposta celular adequada via modulação da transcrição gênica. Até 
o momento foram identificadas três isoformas de PPAR (PPARα, PPARγ e PPARδ) 
que são expressas diferentemente em cada tecido2,4.
 PPAR-α: O PPARα pode ser ativado por PUFA e alguns ácidos graxos mo-
noinsaturados, o PPARα é mais expresso em orgãos/tecidos com alta taxa de 
oxidação de ácidos graxos, como fígado, coração, músculo esquelético e tecido 
adiposo marrom. As funções de PPARα são diversas e vai desde coordenar a 
oxidação de ácidos graxos, metabolismo de lipoproteinas até modulação da res-
posta imune2,4.
 PPAR-γ: Ativado por PUFA, como ácido α-linoleico (C18:3), γ-linolenico 
(C18:3), ácido araquidônico (C20:4) e EPA (C20:5), o PPARγ é mais expresso no 
tecido adiposo branco, porém, também pode ser encontrado no fígado e tecido 
adiposo marrom, este PPAR modula diversas funções metabólicas, regula a dife-
renciação de adipócitos, o armazenamento de lipídios, o metabolismo da glicose, 
e também modula a resposta imune. 
 O PPARα e PPARγ inativam por competição o sítio de ligação do NF-kB (do 
inglês Nuclear factor kappa B), suprimindo a expressão de genes pró-inflamató-
rios, e, consequentemente, reduzindo a produção de citocinas e controlando a 
inflamação2,4.
 PPAR-δ: Pouco estudado, pode interagir com alguns ácidos graxos satu-
rados e monoinsaturados, é expresso em todos os tecidos, coordena o meta-
bolismo de colesterol, a produção de lipoproteínas e pode ter efeitos benéficos 
no perfil lipídico. Seus efeitos no sistema imune ainda não foram elucidados, no 
entanto, o PPARδ parece melhorar a cicatrização de feridas2,4. 
5.2 GPRs 
 Os GPRs (do inglês: G protein-coupled receptor) são receptores acoplados 
a proteína G que podem ser ativados por ácidos graxos. Os GPRs também são 
conhecidos como FFARs (do inglês free fatty acid receptor) e são subdivididos de 
acordo com o tamanho da cadeia de carbono dos seus ligantes, por exemplo: 
FFA1 (GPR120) é ativado por PUFAs e ácidos graxos de cadeia longa, enquanto 
FFA2 (GPR43) e FFA3 (GPR41) são ativados por SCFA3. 
 De modo geral a ativação dos GPRs produz dois efeitos, primeiro via in-
teração com proteínas do receptor do tipo Gi/o a produção de cAMP é inibida 
e a cascata de sinalização de ERK ativada, depois via interação com proteínas 
do receptor do tipo Gq os níveis intracelulares de cálcio (Ca2+) são aumentados 
e a cascata de MAPK (do inglês mitogen-activated protein kinase) é ativada. Os 
efeitos imunometabólicos da ativação das diferentes classes de GPR serão mais 
detalhados nos tópicos seguintes3,5.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 83
6. Ácidos graxos de cadeia curta e Imunometabolismo 
 Ácidos graxos de cadeia curta (SCFA, do inglês short-chain fatty acids) são 
produtos da microbiota intestinal obtido da fermentação anaeróbia de carboi-
dratos complexos e fibras. Dentre os compostos formados, acetato (C2), pro-
pionato (C3), e butirato (C4) são os mais abundantes. Estes compostos são co-
nhecidos por sua função como inibidores de histonas deacetilases (HDAC), mas 
também desempenham papel importante na modulação do sistema imune e 
metabolismo. O Butirato é o SCFA mais estudado, e já foi observado que ele mo-
dula desde a secreção de leptina e PYY no hipotálamo, migração e quimiotaxia 
de macrófagos e neutrófilos, produção de citocinas, até a diferenciação, ativação 
e migração de células T efetoras e regulatórias5-8.
 Migração e quimiotaxia: A função quimioatraentre de SCFA é dependen-
te da ativação de receptores acoplados a proteína G, GPR43/GPR41. O GPR43 é 
o marcador de superfície mais expresso em células polimorfonucleares (PMN), 
principalmente neutrófilos. Já o GPR41 é encontrado em abundância na membra-
na de células mononucleares, como linfócitos, monócitos e macrófagos. A ligação 
de SCFA no GPR43/GPR41 promove a ativação destes receptores Gi, resultando 
em ativação da cascata de sinalização da MAPK. A ativação de GPR43 por SCFA 
reduz a expressão de alguns receptores quimiotáxicos, como CXCR2, em neutró-
filos. Além disso, foi observado que o butirato reduziu a ativação e migração de 
macrófagos, induzida por LPS. Mostrando que SCFA, via GPR43/GPR41, promo-
vem um efeito inibitório sobre a migração destes leucócitos3,6.
 Produção de citocinas: Além de inibir a migração de macrófagos induzida 
por LPS, o butirato também induz uma mudança no padrão de citocinas produ-
zidas por monócitos, pois inibe a produção de citocinas Th1, como IL-2 e interfe-
ron gamma (IFNγ), aumentando a produção de citocinas anti-inflamatórias Th2, 
como IL-10 e IL-4. Ademais, o butirato previne a translocação de NF-kB para o 
núcleo, impedindo a transcrição dos genes pró-inflamatórios TNF-α, IL-1β e IL-6. 
Acetato, propionato e butirato também promovem efeitos anti-inflamatórios em 
neutrófilos, pois reduzem a expressão de diversos mediadores pró-inflamatórios 
(TNF-α, CINC-2αβ (do inglês cytokine-induced neutrophil chemoattractant-2ab) e 
óxido nítrico), via inibição de NF-kB. Com relação aos eicosanoides, os SCFA au-
mentam a produção principalmente de PGE2, prostaglandina que através da ati-
vação de seu receptor específico favorece a diferenciação de linfócitos T-Helper 
Th1 para Th17, sendo assim, SCFA podem também modular a função de células 
T6,7.
 Modulação da função de linfócitos T: Além dos efeitos descritos acima, os 
SCFA podem modular proliferação, diferenciação e função de células T. De modo 
geral, foi observado que o butirato inibe a proliferação de linfócitos T frente a 
diversos estímulos, reduz a produção de IL-2 e IFNγ e aumenta a produção de IL-
10. Ademais, a produção e a resposta supressora de células T regulatórias (Treg) 
podem ser aumentadas por inibidores de HDAC, como butirato e propionato6-8.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição84
7. Ácidos graxos monoinsaturados e Imunometabolismo 
 Já é bem estabelecido o papel dos ácidos graxos monoinsaturados sobre 
a diminuição do risco de desenvolvimento de doenças crônicas-não degenerati-
vas. Apesar de o ácido palmitoléico (ω-7) promover efeitos importantes sobre o 
imunometabolismo, o ácido oleico (ω-9) é o principal ácido graxo monoinsatu-
rado encontrado em nossa alimentação, e talvez por isso o mais investigado na 
literatura. Estudos mostram que o ácido oleico modula a função de macrófagos 
e neutrófilos, alterando a produção de mediadores inflamatórios, efeitos que 
serão mais detalhados nos tópicos a seguir. 
 Modulação da função macrófagos: o ácido oleico altera a polarização de 
macrófagos M1 para M2 no tecido adiposo9. Macrófagos residentes no tecido adi-
poso possuem papel fundamental na regulação da inflamação local e sistêmica, 
sendo os macrófagos M2 classicamente conhecidos por apresentar um caráter 
anti-inflamatório.
 Essa alteração de perfil resulta em menor expressão de TNF-α no tecido 
adiposo, comparada com uma dieta rica em ácido graxo saturado9. Pois quando 
macrófagos são tratados com palmitato e LPS, a produção de IL-6 e TNF-α é au-
mentada, porém, o contrário ocorre quando tratados com oleato10. Além disso, 
diferente dos ácidos graxos saturados que aumentam a expressão de IL-1β atra-
vés da ativaçãoda via do inflamassoma, o ácido oleico previne esse aumento em 
macrófagos e monócitos11. 
 Regulação da função de neutrófilos: O ácido oleico inibe a quimiotaxia de 
neutrófilos por reduzir a expressão endotelial de VCAM-1, E-selectin e ICAM-112. 
Ademais, o tratamento com esse ácido graxo insaturado reduz a ativação do 
fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB promovida por ácidos graxos satura-
dos. Os principais mecanismos envolvidos na regulação de neutrófilos por oleato 
decorrem de sua interação no metabolismo do Ca2+ e alteração da atividade de 
PKC (proteína quinase C)13. 
 Mediadores inflamatórios e oleato: O ácido oleico é capaz de diminuir 
uma série de mediadores inflamatórios. Em macrófagos peritoneais a adminis-
tração de ácido oleico diminui a produção de IL-1β, IL-6 e CINC-2αβ14. Neutrófilos 
de ratos alimentados com ração suplementada com adição de azeite de oliva 
(rico em ácido oleico) apresentam menor produção de PGE2 (prostaglandina E2), 
LTB4 (leucotrieno B4), MCP-1 e TNF-α em resposta ao choque endotoxêmico 15. 
Além disso, esse ácido graxo diminui a atividade da enzima fosfolipase A2, e con-
sequente, reduz a ativação da cascata inflamatória desencadeada pelo ácido ara-
quidônico16. 
 Apesar de estruturalmente ser muito semelhante ao principal ácido gra-
xo saturado encontrado em nossa dieta (palmítico, C16:0), o ácido palmitoleico 
(C16:1 ω-7), assim como o ácido oleico, é um ácido graxo potencialmente capaz 
de modular beneficamente o imunometabolismo17.
 Efeitos imunometabólicos do ácido palmitoléico: O ácido palmitoleico ou 
palmitoleato é uma adipocina, pois pode ser produzido endogenamente pelos 
adipócitos e regular a atividade de órgãos distantes como músculo esquelético e 
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fígado quando na circulação, como um “hormônio”17. A suplementação com esse 
ácido graxo leva a uma melhora da sensibilidade à insulina sistêmica e reduz a 
inflamação18,19. Já foi demonstrado que esse ácido graxo monoinsaturado atenua 
a inflamação induzida por macrófagos em miócitos, possivelmente levando a um 
aumento da sensibilidade à insulina no músculo esquelético20. No fígado, foi ob-
servado que a suplementação com ácido palmitoléico reduz a inflamação, bem 
como o número de células de Kupffer no fígado, e assim como em cultura de 
macrófagos, a expressão de citocinas pró-inflamatórias e do fator de transcrição 
NF-κB é diminuída por essa adipocina19. 
8. Ácidos graxos poli-insaturados e imunometabolismo 
 Ácidos graxos poli-insaturados são hidrocarbonetos de carbono que se 
caracterizam por apresentarem duas ou mais duplas ligações. Dentre os lipíde-
os poli-insaturados abordados nesse tópico destacaremos os efeitos dos ácidos 
graxos da família ω3 e ω6 sobre o imunometabolismo. Por serem essenciais, 
ambos necessitam estar presente na dieta, uma vez que não são produzidos en-
dogenamente. As principais fontes de ácidos ω-6 em nossa dieta são provenien-
tes de origem animal e vegetal, enquanto que ácidos graxos ω-3 de cadeia mais 
longa como o acido α-linolênico (18:3 ω-3) são encontrados principalmente em 
uma variedade de alimentos de origem vegetal, em especial na linhaça. Já ácidos 
graxos como EPA e DHA, de cadeias muito longas são encontrados especialmen-
te na gordura de peixes de águas profundas21. 
 A dieta ocidental é rica em ácido graxo ω-6 e pobre em ácidos graxos da 
família ω-3, diferente da dieta mediterrânea. Populações mediterrâneas carac-
terizam-se pela baixa incidência no desenvolvimento de doenças inflamatórias. 
Isso porque, de forma geral os ácidos graxos da família ω-6 são considerados 
pró-inflamatórios, enquanto os ácidos graxos da família ω-3 são tidos como anti
-inflamatórios21.
8.1 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-3
 Modulação da cascata inflamatória: Os ácidos graxos poli-insaturados 
ω-3, EPA e DHA, modulam a transdução de sinal de vários receptores da famí-
lia dos Toll Like Receptors (TLR), Nod Like Receptors (NLR) e C-type lectin receptors, 
suprimindo a resposta inflamatória relacionada à ativação do NF-κB. Os ácidos 
graxos EPA e DHA parecem alterar os “lipid rafts” da membrana plasmática e por 
isso modulam a ativação destes receptores inflamatórios, porém, não é ainda 
claro como tais alterações ocorrem nos “lipids rafts”22,23.
 Ativação de GPR120: O GPR120, receptor acoplado a proteína G 120 é 
descrito como um receptor ativado por ácidos graxos insaturados. Dentre es-
tes, ácidos graxos ω-3 são apontados como os mais potentes estimuladores de 
GPR12024.
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 No tecido adiposo, a expressão de mRNA do GPR120 é modulada positiva-
mente pelo PPARγ. A ativação de GPR120 promove ativação de marcadores que 
estimulam a diferenciação de adipócitos (FABP4, SREBP e PPARγ), além de me-
lhorar a sensibilidade à insulina através da ativação da via PI3K/AKT promovendo 
também maior translocação de GLUT-4.
 Além dos efeitos metabólicos descritos, o GPR120 também modula a 
cascata inflamatória por meio de repressão das vias IKKβ/NF-κB e JNK/c-JUN, as 
quais são induzidas por TLR-4 e pelo receptor de TNF-α. Deste modo é reprimida 
a cascata pró-inflamatória downstream, a qual induz a produção de MCP-1, TNF
-α, IL-6, COX-2 e PGE2. A via do inflamassoma também é modulada negativamen-
te pela ativação de GPR120, o qual prejudica a ativação de NLRP3/1b, reduzindo a 
ativação de caspase 1 e a produção de IL-1β. Assim, o GPR120 ativado por ácidos 
graxos ω-3 melhora a sensibilidade à insulina e promove efeitos anti-inflamató-
rios importantes24.
 Resolução da inflamação: Os ácidos graxos EPA e DHA são apontados 
como importantes anti-inflamatórios por serem substratos para potentes me-
diadores lipídicos que participam do processo de resolução da inflamação. O 
EPA é precursor do ácido 18-HpETE e origina os mediadores da família E das re-
solvinas, o DHA é precursor do ácido 17-HpDHA e origina resolvinas da família D, 
protetinas e maresinas25.
 Estes mediadores especializados na resolução da inflamação (SPM, do in-
glês Specialized Proresolving Mediators) modulam a resposta imune em diversos 
aspectos: aumenta a função fagocítica de macrófagos e células polimorfonucle-
ares, favorecem a polarização de macrófagos de M1 (pró-inflamatório) para M2 
(anti-inflamatório), estimulam a produção de óxido nítrico e alteram o perfil de 
citocinas, reduzindo os níveis de IL-17, IL-10, prostaglandina E2 e Leucotrieno B4. 
O mecanismo pelo qual resolvinas, protetinas e maresinas produzem os efeitos 
anti-inflamatórios descritos acima e favorecem a resolução da inflamação parece 
ser, de forma geral, devido à supressão do NF-kB por um mecanismo dependen-
te de PPARγ25.
8.2 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-6 
 Eicosanoides: O termo eicosanoide descreve compostos bioativos deri-
vados de ácidos graxos de cadeia longa com 20 carbonos, como o ácido ara-
quidônico (AA, 20:4, ω-6) e o ácido dihomo-gammalinolenico (DGLA,20:3 ω-6). 
A síntese de eicosanoides depende da atividade de fosfolipases e das enzimas 
ciclooxigenases (COX) e prostaglandina sintetase específicas, cuja função será 
mais detalhada no tópico abaixo21. 
 Síntese de Eicosanóides: As fosfolipases como fosfolipases A2, fosfolipase 
D e diacilglicerol são responsáveis pela liberação de ácidos graxos da membrana 
plasmática. O ácido araquidônico é o principal alvo destas fosfolipases e será 
metabolizado pelas isoformas constitutiva (COX-1) e induzida (COX-2) das cicloo-xigenases, dando origem a um composto instável, a prostaglandina H2 (PGH2), o 
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qual, por meio de sintetases de prostaglandinas específicas, dará origem à diver-
sas classes de eicosanoides, incluindo prostaglandinas PGE2, PGD2, PGF2, pros-
taciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2)26,27 (figura 2). Tais mediadores apresentam 
efeitos importantes na patogênese da inflamação, os quais serão detalhados no 
tópico seguinte21.
 Efeitos inflamatórios dos eicosanoides: Dentre os eicosanoides, a PGE2 
exerce efeitos principalmente durante a fase inicial da resposta inflamatória, es-
timulando regiões de nervos sensitivos aumentando a dor no local inflamado, e 
também induzindo vasodilatação e facilitando a migração de células polimorfo-
nucleares (PMN) para a região afetada, causando edema e calor. Contudo, PGE2 
também pode modular a maturação de células dendríticas, e influenciar a ativa-
ção de células T helper TH17, promovendo a produção de IL-17, interleucina pró
-inflamatória que favorece a migração de macrófagos e neutrófilos para o local 
da inflamação27,28.
 No capítulo 8 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes 
do tratamento com metformina, principalmente no quadro da obesidade.
FIGURA 2
Adaptada de Gupta 
&DuBois26
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9. Conclusão 
 Nesse capítulo abordamos como os ácidos graxos modulam o imunome-
tabolismo. Esse fenômeno é possível graças à interação com receptores específi-
cos, proteínas reguladoras do metabolismo e por alterações na fluidez de mem-
brana causadas por esse nutriente. Ainda, servem como precursor de diversos 
mediadores metabólicos que atuam como reguladores da inflamação. De acordo 
com suas características estruturais levarão a diferentes respostas imunometa-
bólicas. No geral, o alto consumo de ácidos graxos saturados e poli-insaturados 
ω-6 favorecem a inflamação e os distúrbios metabólicos, enquanto determina-
dos ácidos de cadeia curta, monoinsaturados ou poli-insaturados ω-3 previnem 
alterações do metabolismo e apresentam efeitos anti-inflamatórios.
10. Resumo
 Ácidos graxos com até 8 carbonos são classificados como de cadeia cur-
ta (SCFA), esses compostos são produtos da microbiota intestinal e conhecidos 
por sua função como inibidores de histonas deacetilases (HDAC), e ativadores de 
receptores GPR43/GPR41. A ativação destes receptores por SCFA reduz a expres-
são de alguns receptores quimiotáxicos e promovem um efeito inibitório sobre a 
migração dê macrófagos e neutrófilos. O ácido oleico (ω-9) e o ácido palmitoléico 
(ω-7) são os ácidos graxos monoinsaturados mais investigados. O ácido oleico 
altera a polarização de macrófagos M1 para M2, reduz a expressão de TNF-α no 
tecido adiposo, e em neutrófilos, inibe a quimiotaxia, assim como a produção de 
PGE2, LTB4, MCP-1 e TNF-α. O ácido palmitoleico é uma adipocina que melhora a 
sensibilidade à insulina no músculo e atenua a inflamação induzida por macró-
fagos em miócitos, além disso, essa adipocina reduz a expressão de citocinas 
pró-inflamatórias e do fator de transcrição NF-κB, bem como o número de célu-
las de Kupffer no fígado.
 Os ácidos graxos da família ω-3 (EPA e DHA) são tidos como anti-infla-
matórios, pois modulam a cascata de sinalização de TLR e NLR suprimindo a 
resposta inflamatória relacionada à ativação do NF-κB. Ácidos graxos ω-3 são 
potentes estimuladores de GPR120, o qual também reprime as vias IKKβ/NF-κB e 
JNK/c-JUN, induzidas por TLR-4.
 GPR120 também reprime a via do inflamassoma por prejudicar a ativação 
de NLRP3/1b. Desde modo, a produção de MCP-1, TNF-α, IL-6, COX-2, PGE2e IL-1β 
são inibidas. Ademais, o EPA e DHA são precursores de potentes mediadores lipí-
dicos que participam do processo de resolução da inflamação, como resolvinas, 
protetinas e maresinas.
 Ácidos graxos da família ω-6 são considerados pró-inflamatórios. O ácido 
araquidônico (20:4, ω-6) é o principal precursor dos eicosanoides, e por meio da 
ação de fosfolipases de membrana, ciclooxigenases 1 e 2, e sintetases de prosta-
glandinas específicas, dará origem principalmente à prostaglandina PGE2. A PGE2 
facilitando a migração de células PMN na primeira fase da resposta inflamatória, 
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porém, também modula a maturação de células dendriticas e promove a produ-
ção de IL-17.
11. Exercícios de auto-avaliação
1. Assinale a alternativa correta em relação aos SCFA :
a. SCFA são ácidos graxos essenciais, pois não são produzidos por nosso orga-
nismo.
b. GPR43 é um receptor ativado por SCFA e promove efeitos anti-inflamatórios.
c. O butirato aumenta a migração de neutrófilos para a região da inflamação, 
melhorando a resposta imune.
d. Nos macrófagos, os SCFA inibem a via de NFκB, reduzindo a produção de IL10 
e IL4.
2. As resolvinas e protetinas, importantes mediadores lipídicos envolvidos na 
resolução da inflamação são produzidas a partir de quais ácidos graxos:
a. ácido araquidônico e palmitato
b. Butirato e propionato
c. EPA e DHA
d. ácido palmitoleico e α-linoleico
3. Qual alternativa coloca na ordem correta o precursor lipídico e as enzimas 
relacionadas a produção de eicosanoides?
a. ácido palmitoleico, cox1, cox2, histona desacetilase e diacilglicerol
b. ácido linoleico, prostaglandina sintase, fosfolipase, cox1 e cox2
c. ácido araquidônico, fosfolipase, cox1, cox2 e diacilglicerol
d. ácido araquidônico, fosfolipase, cox1, cox2 e protaglandina sintetase
4. Assinale a alternativa correta em relação aos ácidos graxos da família ω3 e ω6:
a. O desbalanço entre essas duas famílias de ácidos graxos essências é um pos-
síveis dos gatilhos nutricionais responsáveis pelo desenvolvimento de doenças 
de origem inflamatória.
b. Os ácidos graxos da família ω3 são considerados pró-inflamatórios por leva-
rem ao aumento da atividade do fator de transcrição NF-κB.
c. Para a síntese de eicosanoides, a cascata do ácido araquidônico utiliza como 
matéria prima estrutural ácidos graxos da família ω3.
d. todas as alternativas estão corretas
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Capítulo 7
METFORMINA E IMUNOMETABOLISMO
1. Objetivo do capítulo
 Como visto no capítulo anterior (capítulo 7), a suplementação com ácidos 
graxos é recomendada na tentativa de restaurar o quadro inflamatório e redu-
zir os depósitos de tecido adiposo, restabelecendo o quadro imunometabólico. 
Adicionalmente à suplementação de ácidos graxos na tentativa de restaurar o 
quadro imunometabólico, o tratamento com fármacos, principalmente a 
metformina também vem ganhando destaque na comunidade científica, tema 
que abordaremos com mais detalhes neste capítulo.
 O objetivo deste capítulo é mostrar a importância e os mecanismos de 
ação da metformina, associada ou não a atividade física, sobre diferentes de-
sordens metabólicas tais como Diabetes mellitus tipo 2, Câncer, Obesidade, na 
Microbiota intestinal e durante a prática de exercício físico.
2. Conceitos-chave
- Metformina: Fármaco hipoglicemiante da família das biguanidas;
- Farmacocinética: Absorção e excreção da metformina;
- AMPK: Proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMP).
Autores: Alexandre Abilio de Souza Teixeira e Luana Amorim Biondo
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3. Introdução
 A metformina é atualmente o agente hipoglicemiante de uso oral mais 
prescrito para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. É composta por guanidi-
na, sendo esse composto proveniente da Lilás Francês conhecida como ‘Galega 
officinalis’ uma planta que foi utilizada na medicina popular para o tratamento de 
diabetes durante vários séculos1.
 A classe de medicamentos das biguanidas incluem a metformina, bun-
formina e fentormina. Esses fármacos têm sido utilizados para o tratamento da 
diabetes desde a década de 1950, porém na década de 1970 a fentormina foi 
retirada do mercado devido ao aparecimento de acidose láctica como um efeito 
adverso grave1.
 A metformina foi usada pela primeira vez na Europa e foi aprovado pelo 
Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de diabetes nos Estados 
Unidos em 1994. Atualmente mais de 150 milhões de pessoas em todo o mundo 
utilizam como tratamento. Entretanto, este fármaco tem apresentado utilidade 
em outros processos patológicos, onde pesquisas recentes mostram uma redu-
ção na incidência de câncer em pacientes com diabetes tipo 2, bem como em 
outras doenças crônicas não-degenerativas2.
 Em sujeitos obesos, a metformina é capaz de reduzir a hemoglobina gli-
cada (HbA1C) e prevenir o ganho de peso nesses indivíduos, sendo que alguns 
pacientes apresentaram perda de massa corporal. Também foi observada uma 
redução de morte por doenças cardiovasculares em pacientes em tratamento 
com metformina, comparando com pacientes que usavam outros agentes anti-
diabéticos3.
4. Farmacocinética da metformina
 A metformina é uma droga que não é metabolizada no fígado e é excre-
tada sem sofrer alterações em sua composição, a sua principal via de excreção 
é através da urina, tendo meia vida em torno de 4 a 6 horas. A droga é distribuí-
da em diversos tecidos, incluindo o intestino, fígado, músculos e rins através de 
transportadores de cátion orgânico (OCTs). Os OCTs transportam uma diversida-
de de substratos incluindo drogas, toxinas e compostos endógenos, sendo que a 
sua localização estratégica na célula e os tecidos em que são expressos tem um 
papel essencial na secreção de compostos nocivos ao organismo. Sendo assim, a 
captação de metformina por cada tecido é descrita abaixo. 
4.1 Absorção intestinal 
A absorção intestinal da metformina pode ser primariamente mediada pelo 
transportador demonoaminas da membrana plasmática (PMAT – do inglês plas-
ma membrane monoamine transporter) que é expresso na região da luz dos 
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enterócitos.
 A captação da metformina ocorre principalmente pelo OCT3 localizado 
nas microvilosidades dos enterócitos. Ainda, na membrana basolateral e no cito-
plasma dos enterócitos, há o OCT1, que pode facilitar a transferência da metfor-
mina para dentro do fluido intersticial4.
4.2 Captação pelo fígado
 No fígado a captação primária da metformina é feita através do OCT1 e, 
possivelmente, pelo OCT3. Ambos os transportadores são expressos na mem-
brana basolateral dos hepatócitos4.
 A presença do OCT1 no fígado é essencial para a captação de metformina, 
como mostrado em camundongos deficientes de OCT1 que apresentaram uma 
concentração de metformina significantemente menor no fígado quando com-
parado com camundongos controle5. Entretanto há estudos que mostram que a 
metformina atravessa a membrana plasmática por difusão passiva, sendo assim, 
sugere-se que o OCT1 não seja o único mecanismo de absorção no fígado5.
4.3 Captação renal
 A captação de metformina da circulação sanguínea pelas células epiteliais 
dos rins é primariamente absorvida pelo OCT2, que é expresso predominante-
mente na membrana basolateral dos túbulos renal.
 Já a excreção renal da metformina para o lúmen é mediado através de 
MATE1 e 2 (do inglês: Multidrug and toxin extrusion protein), que estão expresso 
na membrana apical na região proximal das células renais.
 O OCT1 também parece ser expresso no domínio do lado apical e subapi-
cal de ambas as extremidades proximal e distal dos túbulos renal, e pode de-
sempenhar um papel importante na reabsorção de metformina. PMAT (SLC29A4 
gene) é expressa na membrana apical das células epiteliais renais, e também 
pode desempenhar um papel na reabsorção renal de metformina4.
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5. Farmacodinâmica da metformina
 Os mecanismos moleculares envolvidos na ação da metformina envol-
vem a fosforilação e ativação da AMPK que podem conduzir a efeitos farmacoló-
gicos, incluindo a inibição da síntese da glicose e lipídeos4.
 Os mecanismos de ativação metformina por meio da AMPK ainda não 
estão bem elucidados. Estudos indicam que o fármaco atravessa a membrana 
plasmática por difusão passiva e/ou se liga ao OCT-1, estimulando a LKB-1/STK 11 
(Serina/threonina quinase 11) e ativando reações subsequentes em cascata5.
 Adicionalmente, a metformina também é capaz de inibir o complexo 1 da 
cadeia respiratória, diminuindo assim a síntese de ATP e aumento da taxa AMP/
ATP e ADP/ATP, com isso, promovendo estímulo da AMPK4.
 Ainda, a ativação da AMPK pela metformina leva ao aumento na oxida-
ção de ácidos graxos e inibição da lipogênese. Esses processos são regulados 
pela inativação de enzimas da via lipogênica como a acetil-CoA carboxilase (ACC) 
e 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA redutase, concomitante ao aumento da 
atividade das enzimas lipolíticas como a carnitina palmitoil transferase (CPT) e 
malonil-CoA carboxilase, além de promover a inibição do fator de transcrição 
SREBP – 1C (proteína 1c ligadora do elemento regulador de esterol), envolvido na 
síntese de ácidos graxos4.
FIGURA 1
Vias da farmacocinética 
da metformina.
Adaptado de Gong e 
colaboradores4 e Shu e 
colaboradores5
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição96
FIGURA 2
Vias da 
farmacodinâmica da 
metformina.
Adaptado de Gong e 
colaboradores4,Hardie 
e colaboradores6 e 
O’neill e colaboradores7
6. Metformina e diabetes mellitus tipo 2
 O diabetes mellitus tipo 2 (DT2) é uma doença metabólica caracterizada 
por concentrações elevadas de glicose no sangue e na presença de resistência à 
insulina periférica. De acordo com a Federação Internacional de Diabetes, mais 
de 350 milhões de pessoas em todo o mundo tiveram diabetes em 2013. A previ-
são é de que esse número vai subir para quase 600 milhões em 20358.
 Um dos principais fatores de risco para DT2 é a obesidade, na qual a in-
gestão alimentar inadequada pode contribuir com a hiperglicemia, resistência 
à insulina e deficiência de funções metabólicas1. A DT2 está associada com di-
versas comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares, hipertensão, doença 
renal crônica, depressão, apneia obstrutiva do sono, retinopatia, esteatose he-
pática não-alcoólica, entre outros. Além disso, pode gerar complicações graves, 
cegueira, insuficiência renal e amputação dos membros inferiores8.
 Atualmente há centenas de excelentes publicações abordando a eficácia 
da metformina no tratamento da DT2. Essas publicações abordam desde estu-
dos clínicos mostrando como a metformina é capaz de diminuir a glicemia de 
indivíduos diabéticos sem produzir efeitos colaterais, até estudos mostrando 
mecanismos moleculares ativados pela metformina, bem como seus efeitos em 
diferentes doenças como a obesidade, câncer, doenças cardiovasculares, entre 
outros.
 A metformina é amplamente utilizada na prática clínica, sendo indicada 
para pacientes que necessitam reduzir cerca de 70 mg/dL da glicemia de jejum e 
de 1,5 a 2% da hemoglobina glicada (HbA1C), com uma posologia mínima de 1000 
mg e máxima de 2550 mg de 2 a 3 vezes por dia.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 97
 Uma das principais vias envolvidas na manutenção da homeostase ener-
gética que tem sido grande alvo para manipulação farmacológica para combater 
a resistência à insulina e disfunções metabólicas é a da AMPK, importante enzi-
ma reguladora do metabolismo. Por meio de detecção de serina / treonina-qui-
nase é ativada quando os níveis de energia celulares são baixos, ou seja, a razão 
o AMP/ ATP intracelular é alta. Após ativação, a cascata de respostas da AMPK 
restaura os níveis normais de energia por meio de processos que geram ATP (tais 
como oxidação dos ácidos graxos), estimulando a inibir as vias que utilizam ATP 
(como a síntese de proteínas e triacilglicerol)1.
 No geral, a ativação da AMPK melhora a sensibilidade à insulina e home-
ostase da glicose, tornando-se um alvo atraente para DT2 e síndrome metabóli-
ca.
7. Metformina e câncer
 O câncer é a segunda causa de morte no mundo, ficando atrás apenas 
das doenças cardiovasculares. No último século houve um aumento exponencial 
no número de mortes devido a essa doença, atingindo cerca de 7,6 milhões de 
mortes em 2008. Entretanto, visto o impacto do câncer na sociedade e inclusive 
na qualidade de vida desses indivíduos, terapias que possam reduzir esses ín-
dices e ajudem a minimizar os efeitos deletérios de determinados tratamentos 
para o câncer são cada vez mais necessárias.
 Sendo assim, estudos epidemiológicos recentes têm surgido indicando 
que o uso da metformina pode reduzir o risco do desenvolvimento de câncer 
em pacientes com DT2. Lee e colaboradores9 identificaram que a dose de 500 
mg/dia de metformina a longo prazo foi associado com redução significativa na 
incidência de câncer no fígado, pâncreas e colorretal.
 Pesquisas recentes in vitro e in vivo têm demonstrado quea metformina 
possui ação antiproliferativa em diversos tipos de câncer, como por exemplo, 
câncer de ovário10 e pâncreas11. Além disso, seu uso tem sido relacionado com 
redução na mortalidade e incidência para câncer de fígado, colorretal e mama12.
Durante o tratamento contra o câncer, os pacientes geralmente possuem prejuí-
zos como atrofia dos músculos esqueléticos, perda de tecido adiposo, resistência 
à insulina, além de apresentarem sintomas como a anorexia, vômitos, diarreia, 
mucosite, entre outros. Entretanto, a metformina é atualmente estudada como 
uma terapia adjuvante ao tratamento quimioterápico13 que possa contribuir com 
a qualidade de vida desses pacientes.
 Os mecanismos antineoplásicos da metformina que têm sido sugeridos 
recentemente estão relacionados abaixo:
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição98
7.1 Insulina e IGF-1
 Drogas utilizadas no tratamento de câncer também podem causar o dia-
betes bem como agravar um diabetes pré-existente. O DT2 é caraterizado pela 
maior quantidade de glicose na circulação sanguínea e pela redução na sensibi-
lidade dos tecidos á insulina, levando então ao mecanismo compensatório de 
hipersecreção de insulina e aumento de IGF-1 (fator de crescimento estimulado 
pela insulina) circulante.
 O excesso de insulina promove a ativação do receptor IGF-1, gerando um 
aumento de IGF-1 circulante que estimula o crescimento celular, incluindo em cé-
lulas cancerígenas. A hiperinsulinemia e a hiperglicemia possuem papel essencial 
na proliferação de células cancerígenas, consequentemente gerando um maior 
risco de desenvolvimento de tumores14.
 Com a utilização da metformina e consequente diminuição da insulina, 
glicose e IGF-1 circulantes, há uma melhora nos efeitos negativos da hiperinsuli-
nemia, dificultando o crescimento e desenvolvimento das células neoplásicas10.
7.2 Indução de estresse metabólico
 A metformina promove uma redução de ATP e aumento da razão AMP/
ADP intracelular através da inibição do complexo 1 da cadeia respiratória mito-
condrial, fatores essenciais para que as células possam manter suas atividades 
metabólicas10.
 Consequentemente, a célula reprograma todo seu metabolismo energé-
tico a fim de manter os níveis de ATP. Um dos mecanismos para que ocorra essa 
reprogramação do metabolismo energético é a ativação da AMPK, na qual pode 
ser ativada pela metformina ou quando há um aumento da razão AMP/ADP. A 
AMPK regula negativamente os processos anabólicos, ou seja, inibe a síntese 
proteica. Então, a sua ativação resulta também na redução nos processos ce-
lulares que requerem energia, inclusive modulando as vias de proliferação das 
células neoplásicas13.
 Através da via de ativação da AMPK, ocorre a inibição da mTOR (do inglês: 
mammalian target of rapamycin). A mTOR tem um papel importante na carci-
nogênese por modular o crescimento e proliferação das células. Essa proteína 
encontra-se superexpresso em células cancerígenas malignas e também é as-
sociada com a resistência de alguns medicamentos utilizados no tratamento de 
câncer10,13.
7.3 Inflamação
 A inflamação sistêmica crônica pode promover a carcinogênese e a pro-
gressão do câncer, e estudos vem mostrando a eficácia da metformina na redu-
ção da produção de citocinas inflamatórias, que são amplamente expressas no 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 99
câncer, como, por exemplo, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleuci-
na-6 (IL-6) e fator de crescimento vaso-endotelial (VEGF)10.
 Um dos fatores para quais essas citocinas pró-inflamatórias estejam me-
nos expressas é que a metformina, promove a inibição das respostas inflamató-
rias através da redução do fator nuclear kappa B (NF-κB) e da ativação da AMPK. 
O NF-κB é um fator nuclear de transcrição que modula diversos processos re-
lacionados ao câncer, como inflamação, resposta imunológica, sobrevivência e 
progressão das células cancerígenas. Diversos estudos demonstram que o trata-
mento com a metformina leva a uma redução no crescimento tumoral, através 
da alteração da angiogênese neoplásica, reduzindo a vascularização e a infiltra-
ção de macrófagos10.
7.4 Espécies reativas de oxigênio
 A inibição do complexo 1 da cadeia respiratória mitocondrial pela metfor-
mina também possui impacto positivo no câncer. Seus efeitos moleculares ainda 
não são bem elucidados, no entanto, sugere-se que esse mecanismo gere maior 
produção de espécies reativas de oxigênio, resultando em estresse oxidativo pe-
las células neoplásicas10.
 Em contrapartida, visto os efeitos benéficos da metformina no câncer, al-
guns estudos epidemiológicos não encontraram uma associação protetiva dessa 
droga para riscos de alguns tipos de câncer. Portanto, estudos futuros são ne-
cessários para entender o papel dessa droga na incidência do câncer, o seu uso 
como terapia coadjuvante em pacientes oncológicos e os mecanismos celulares 
envolvidos nesse processo.
8. Metformina e obesidade
 A obesidade tem representado um grave problema para a saúde pública 
e esta afetando não apenas os países de alta renda, como também países em 
desenvolvimento (WHO, 2013). As co-morbidades associadas com a obesidade 
podem ser graves, como DT2, aterosclerose, doença gordurosa não alcoólica do 
fígado, síndrome metabólica, apneia do sono, doenças cardiovasculares, e o pon-
to central de união entre essas doenças é a inflamação crônica de baixo grau.
 A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal 
e identificada pelo índice de massa corporal (IMC) acima de 30 Kg/m². De acordo 
com a pesquisa, Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas 
por Inquérito Telefônico15, aproximadamente 16,5% da população brasileira é 
obesa, sendo que em 2006 o índice era de 11%. Esses dados demonstram que 
as taxas de obesidade, bem como o sobrepeso, aumentam a cada ano no Brasil. 
Em países desenvolvidos, a prevalência da obesidade é ainda maior, conforme os 
índices apresentados pela Organização Mundial da Saúde (OMS)16.
 A utilização da metformina na obesidade inicialmente tinha como objeti-
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição100
vo apenas controle da hiperglicemia e resistência à insulina, já que é um medi-
camento hipoglicemiante. Entretanto, considerando que esta ação é decorrente 
da redução de glicose produzida pelo fígado, menor absorção de glicose gas-
trointestinal e aumento da sensibilidade de tecidos periféricos à insulina, estu-
dos verificaram que a metformina pode contribuir nas comorbidades associadas 
à obesidade, bem como na ingestão alimentar e perda de peso17.
 A seguir estão descritas as ações da metformina em pacientes com obesi-
dade e as comorbidades relacionadas.
8.1 Esteatose hepática não alcoólica do fígado
 É uma doença caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado em indi-
víduos que não possuem ingestão elevada de álcool, levando a disfunções he-
páticas como necrose e aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias, 
causando consequentemente quadros mais graves como esteatohepatite ou cir-
rose. O tratamento da esteatose é essencial, já que esta associada com o risco 
aumentado para doenças cardiovasculares, doenças renal crônica, resistência à 
insulina e DT2.
 É uma condição comumente encontrada em pacientes obesos e com sín-
dromemetabólica. No entanto, pode ser facilmente diagnosticada na prática 
clínica através de exames bioquímicos, por meio dos níveis de AST (aspartato 
transaminase) e ALT (alanina transaminase), avaliações por imagem (ultrassono-
grafia, tomografia computadoriza e ressonância magnética) e biópsia hepática. 
Alterações nas concentrações de AST e ALT são indicadores de lesões no fígado 
que comprometem a função das células hepáticas18.
 Evidências sugerem que o uso da metformina pode ser um tratamento 
em potencial para a esteatose hepática. Em um estudo realizado em animais in-
duzidos à obesidade através de uma alimentação rica em gordura, foi verificado 
a diminuição do acúmulo de lipídeos nos hepatócitos e a inibição das respostas 
inflamatórias17. Já em humanos, a droga tem demonstrado melhoras nos marca-
dores bioquímicos AST e ALT, porém ainda não há um consenso quanto a modi-
ficações histológicas dos hepatócitos19, porém o seu uso na prática clínica para o 
tratamento da esteatose hepática não-alcoólica ainda não está bem estabeleci-
do.
8.2 Perda de peso e ingestão alimentar
 Inicialmente foi visto que o uso de metformina em pacientes obesos não-
diabéticos apresentou perda de peso, sendo então descoberto como um “efeito 
adverso” da droga, dessa forma, foi visto que esse medicamento pode ser uma 
via de tratamento para obesidade em pacientes não-diabéticos. Além disso, em 
pacientes com doenças psiquiátricas e síndrome do ovário policístico, no qual o 
tratamento gera ganho de peso e resistência à insulina, o seu uso tem demons-
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 101
trado efeitos benéficos20.
 As vias de regulação do apetite no sistema nervoso central são afetadas 
pelo tratamento com metformina, assim como, modificações no tecido adiposo e 
no trato gastrointestinal, que podem modular também a ingestão alimentar pela 
produção de mediadores do comportamento alimentar, como a Leptina, o PYY, 
gastrina, GLP-1, dentre outros. Pesquisas sugerem que a perda de peso em pa-
cientes não-diabéticos com sobrepeso e obesidade pode ser uma consequência 
da redução do consumo alimentar, geralmente apresentada nos indivíduos em 
tratamento com metformina21.
 A metformina promove alterações no hipotálamo, um órgão essencial 
para determinar o comportamento alimentar, responsável pela regulação do 
apetite. Peptídeos orexígenos como o neuropetídeo-Y (NPY) e Agouti related-pro-
tein (AgRP) encontram-se reduzidos com o uso de metformina. Esses mecanis-
mos são relacionados com a ativação da AMPK que, por sua vez, gera efeitos 
sistêmicos. Portanto, a metformina promove alterações não somente hipotalâ-
micas, mas também em outros órgãos essenciais na regulação metabólica como 
músculo-esquelético, fígado e tecido adiposo20.
 O tecido adiposo branco produz um hormônio regulador do balanço 
energético e consumo alimentar, denominado leptina. A leptina se liga ao seu 
receptor Ob-Rb presente no hipotálamo promovendo alterações na produção e 
liberação de neuropeptídios orexígenos (NPY e AgRP) e anorexígenos (hormônio 
melanócito estimulante e cocaine and amphetamine-regulated transcript, res-
pectivamente, α-MSH e CART). A secreção desse hormônio é proporcional ao 
tamanho da massa adiposa, no entanto, na obesidade há uma maior secreção de 
leptina, porém esses indivíduos normalmente apresentam baixa sensibilidade à 
leptina, gerando um ciclo que torna o indivíduo resistente à ação da leptina. A 
metformina pode reverter este quadro, já que melhora a sensibilidade à leptina 
através de dois mecanismos sendo pela diminuição da sua secreção e pelo au-
mento da expressão de seus receptores20.
 A metformina também pode levar a redução da massa adiposa, inibindo 
as vias lipogênicas e promovendo a oxidação de lipídeos. No entanto, através 
da ativação da AMPK, as enzimas lipolíticas estão mais ativadas, como a acetyl-
coAsintetase e carnitinapalmitoil transferase-1, e a biossíntese de lipídeos está 
reduzida, como a expressão da esterol-coA dessaturase-1(SCD-1)20.
 Ainda, a metformina pode levar a perda de peso através do aumento da 
liberação de sinalizadores intestinais que regulam a saciedade. O glucagon like
-peptide1 (GLP-1) é um hormônio produzido pelas células L do íleo e tem como 
função aumentar a saciedade por meio do retardo do esvaziamento gástrico, 
no entanto aumenta a saciedade e inibe a secreção de glucagon. A metformina 
potencializa a redução do apetite e afeta a absorção de carboidratos, tanto pelo 
aumento da secreção de GLP-1 quanto pela diminuição da dipeptidil peptidase IV 
(DPP-IV), enzima degradante de GLP-120.
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição102
8.3 Síndrome metabólica, resistência à insulina e inflamação
 A síndrome metabólica tem como base a resistência à insulina e sua as-
sociação com diversas doenças crônicas-não degenerativas, como o DT2, hiper-
tensão arterial, dislipidemias, doenças cardiovasculares e acúmulo excessivo de 
tecido adiposo. A mortalidade cardiovascular na síndrome metabólica é cerca de 
duas vezes maior, e várias condições fisiopatológicas graves estão relacionadas 
como, por exemplo, a síndrome de ovários policísticos, acanthosis negricans, hi-
peruricemia, estados pró-trombóticos, disfunções endoteliais e alterações pró
-inflamatórias22.
 O individuo com síndrome metabólica possui circunferência abdominal 
aumentada devido ao acúmulo excessivo de tecido adiposo principalmente na 
região central. Esse acúmulo é identificado na prática clínica por antropométrica 
– circunferência abdominal para homens ≥102 cm e mulheres ≥88cm22. O acú-
mulo de gordura visceral nessa região promove um desequilíbrio na função de 
diversos órgãos bem como prejuízos inflamatórios e surgimento de diversas co-
morbidades associadas como o DT2, esteatose hepática não alcoólica do fígado, 
aterosclerose, apneia do sono, entre outros.
 O papel do tecido adiposo é fundamental para a manutenção da homeos-
tasia, tanto que a sua importância como órgão endócrino já é bem estabelecida, 
pela sua alta capacidade de remodelamento e de produção de adipocinas com 
elevada capacidade pleiotrófica23. O tecido adiposo além de possuir atividade en-
dócrina, tem um papel importante no balanço energético. Em humanos, o tecido 
adiposo branco visceral e subcutâneo secretam adipocinas pró e anti-inflamató-
rias que atuam na modulação de diversas co-morbidades. Em obesos a secreção 
de leptina, IL-6, angiotensina, TNF-α, IL-10 (interleucina-10) e outros fatores infla-
matórios têm secreção e ação alteradas. Essa inflamação crônica de baixo grau 
gera alterações na sinalização da insulina, promovendo a resistência à insulina.
 No entanto, a metformina tem papel essencial na melhora desse qua-
dro de resistência à insulina e intolerância à glicose e é um tratamento utilizado 
na prática clínica nos casos de síndrome metabólica. Além disso, pacientes com 
obesidade em uso de metformina possuem melhor perfil inflamatório, apresen-
tando diminuição de TNF-α, Toll like receptors 4 e 2 (TLR-4 e 2) e proteína C reati-
va24.
 Portanto, a metformina é uma droga em potencial para o tratamento da 
síndrome metabólica, pois além de sua ação classicamente conhecida na melho-
ra da resistência à insulina, na hemoglobina glicada e glicemia de jejum também 
podem reduzir o quadro inflamatório, perda de peso e ingestão alimentar.
9. Metformina e microbiota intestinal
 A microbiota intestinal é considerada um fator essencial na regulação de 
diversas vias metabólicas e nos últimos anos houveum crescimento exponencial 
de pesquisas nessa área devido ao importante papel da microbiota em diversas 
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doenças de alta incidência como o DT2, obesidade e doenças cardiovasculares25.
 A metformina promove alterações na microbiota intestinal, porém ainda 
são necessários mais estudos para entender esta associação. Lee e Ko26 iden-
tificaram que animais obesos alimentados com dieta hiperlipídica tiveram um 
aumento de Akkermansia muciniphila e Clostridium cocleatum após o tratamento 
com metformina, resultado confirmado em trabalhos in vitro utilizando meio de 
cultura suplementado coma droga.
 A A. muciniphila é uma bactéria gram-negativa residente na camada mu-
cosa e constitui de 3 a 5% da microbiota intestinal. Diversos estudos mostraram 
que há uma correlação inversa com a presença de diabetes e obesidade, e, sua 
administração em camundongos promoveu perda de peso, melhora na inflama-
ção no tecido adiposo e metabolismo de glicose. Já a C. cocleatum foi correlacio-
nada positivamente com AMPK e concentração de triglicérides25.
 A A. muciniphila utiliza o muco produzido pelas células caliciformes do in-
testino como fonte de nutrientes para sua sobrevivência. No entanto, Shin e cola-
boradores27 verificaram que os animais tratados com metformina apresentaram 
maior número de células caliciformes funcionantes por vilo localizado no íleo, de 
forma independente da composição da dieta, sendo hiperlipídica ou não e tam-
bém foi demonstrada uma correlação positiva do número de células caliciformes 
com a quantidade dessa bactéria.
 Ainda, a administração de A. muciniphila melhorou algumas desordens 
metabólicas ocasionadas por dieta hiperlipídica como o ganho de peso, inflama-
ção no tecido adiposo, resistência à insulina e endotoxemia, em animais obesos 
e diabéticos tipo 2. O uso do prebiótico oligofrutose, nesses animais também 
normalizou a população de bactéria gram negativa28.
 No entanto, estes estudos sugerem que a A. muciniphila possui papel im-
portante no metabolismo de glicose, acúmulo de gordura corporal e inflamação 
do tecido adiposo. Porém, mais pesquisas são necessários para elucidar a corre-
lação dos diversos constituintes da microbiota com os biomarcadores metabóli-
cos.
 Além disso, devido à farmacocinética da metformina administrada via 
oral, o pH fisiológico favorece uma ação prolongada da droga no trato gastroin-
testinal e maior absorção pelos enterócitos através do OCT-1, OCT-3 e outros 
transportadores. Dessa forma, Napolitano e colaboradores29 sugerem que a ad-
ministração intravenosa de metformina não promove melhoras relevantes no 
metabolismo da glicose quando comparado com o tratamento por via oral.
 Evidências sugerem que a metformina pode alterar as vias metabólicas 
parcialmente através da modulação da microbiota intestinal, porém os mecanis-
mos associados ainda não estão totalmente elucidados, havendo a necessidade 
de novos estudos.
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10. Metformina e exercício físico
 Como visto ao longo do capítulo, o principal mecanismo de ação da 
metformina é por meio da ativação da AMPK quando há um aumento da taxa 
AMP/ATP e ADP/ATP. O exercício físico também é um grande ativador da AMPK. 
Do ponto de vista metabólico, o tecido muscular esquelético é caracterizado pela 
sua profunda capacidade de aumentar as taxas de rotatividade de energia du-
rante a contração muscular, podendo aumentar o consumo de energia em até 
100 vezes durante a contração muscular, e isso representa um grande desafio 
metabólico para a fibra muscular30.
 Partindo do pressuposto que a metformina e o exercício físico são exce-
lentes ativadores da AMPK e ambos são indicados para tratamentos contra a 
DT2, síndrome metabólica, obesidade entre outras doenças, será que a combi-
nação de ambos apresenta um sinergismo positivo?
 Cadeddu e colaboradores31 demonstram que os efeitos negativos car-
diopulmonares induzidos pela metformina, como a diminuição do consumo de 
oxigênio pico (VO2pico), foram compensados com a associação da atividade física 
em pacientes com resistência à insulina. Neste estudo, os pacientes foram sub-
metidos a exercícios físicos supervisionado no desempenho cardiopulmonar e 
avaliados pelo questionário HRQoL (do inglês: health-related quality of life). Além 
disso, 12 semanas de treinamento físico com e sem uso de metformina em ho-
mens e mulheres com pré-diabetes mostrou melhora na sensibilidade à insulina. 
Após avaliar isoladamente cada tratamento, os autores sugerem que a adição de 
metformina anulou o efeito completo de treinamento físico32.
 Pacientes com insuficiência cardíaca crônica não-diabéticos, mas identifi-
cados com resistência à insulina, foram tratados com metformina. Esses pacien-
tes apresentaram uma melhora significativamente na sensibilidade à insulina e 
na razão VE/VCO2 (relação entre a ventilação (VE) e a produção de dióxido de car-
bono (VCO2)), bem como resultou em uma perda de peso significativa, entanto 
não apresentaram melhora no VO2pico
33.
 Além disso, estudos controversos identificaram que a associação do trei-
namento físico de resistência e/ou aeróbio concomitante com o uso de metfor-
mina em pacientes diabéticos não promoveram melhora na hemoglobina glicada 
(HbA1c)34. Faltam mais estudos para elucidar o possível papel adjuvante da co-
terapia de metformina com o treinamento físico.
11. Conclusão
 O tratamento com metformina é amplamente utilizada na prática clínica, 
através da ativação da AMPK, promovendo melhora na sensibilidade à insulina 
e homeostase da glicose, tornando-se um alvo atraente para DT2 e síndrome 
metabólica.
 O seu uso pode contribuir com diversos efeitos benéficos em diferentes 
doenças. Na obesidade e síndrome metabólica, pode promover a perda de peso, 
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introdução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutriçãointrodução ao imunometabolismo aplicado ao exercicio fisico e a nutrição 105
redução na ingestão alimentar bem como melhora em casos de esteatose hepá-
tica não alcoólica.
 Além disso, é um fármaco em potencial para promover alterações im-
portantes na microbiota intestinal que estão associadas com a modulação do 
metabolismo de glicose e do peso corporal, bem como devido à sua ação anti-
proliferativa em células neoplásicas, a metformina vem ganhando ampla área de 
pesquisa no tratamento e prevenção do câncer.
 Quando associado ao exercício físico, este medicamento pode desempe-
nhar um importante papel na normalização de parâmetros metabólicos em indi-
víduos acometidos por doenças cardiopulmonares e diabéticos.
 Portanto, apesar da metformina ter um papel já conhecido na hiperglice-
mia e resistência à insulina, novos efeitos vem sendo pesquisados recentemente 
demonstrando suas ações na regulação de diversos mecanismos reguladores do 
metabolismo energético.
12. Resumo
 A metformina é atualmente o agente hipoglicemiante de uso oral mais 
prescrito para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2.
 Uma das principais vias envolvidas na manutenção da homeostase ener-
gética e que tem sido grande alvo para manipulação farmacológica para comba-
ter a resistência à insulina e disfunções metabólicas é a via da AMPK.
 A AMPK é uma enzima que gera efeitos em diferentes órgãos importantes 
para o metabolismo energético, tanto órgãos periféricos como tecido adiposo e 
musculo esquelético,quanto o sistema nervoso central.
 Sendo assim, a metformina tem sido associada a diversos efeitos benéfi-
cos em diferentes doenças. No entanto, neste capítulo as ações da metformina 
foram descritas relacionadas com os seguintes assuntos:
- Farmacodinâmica e farmacocinética da metformina: foi descrito a absorção, 
mecanismo de ação e excreção desse medicamento.
- Ação no diabetes tipo 2: melhora a sensibilidade à insulina e o metabolismo da 
glicose.
- Efeitos no tratamento e prevenção do câncer: o fármaco pode dificultar o cres-
cimento e desenvolvimento das células neoplásicas e também pode promover 
redução na mortalidade e incidência.
- Tratamento da obesidade e comorbidades associadas: contribuindo com perda 
peso, redução na ingestão alimentar e melhora do perfil inflamatório.
- Modulação da microbiota intestinal: pode alterar as vias metabólicas através 
parcialmente da modulação da microbiota.
- Associação de metformina com o exercício físico: a metformina pode contribuir 
com alguns parâmetros metabólicos em indivíduos acometidos por doenças car-
diopulmonares e diabéticos.
 Futuros estudos são necessários para entender o papel da metformina 
nesses diversos processos patológicos e no exercício físico e seus efeitos bem 
como os mecanismos celulares envolvidos nesse processo.
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13. Exercícios de auto-avaliação
1. Quais são os principais transportadores de metformina? Especifique em quais 
órgãos agem?
2. Qual o mecanismo clássico de ação da metformina? Explique os seus efeitos 
na glicemia.
3. Quais os benefícios da metformina na síndrome metabólica? Descreva os prin-
cipais mecanismos de ação nessa doença.
4. O exercício físico e a metformina podem gerar efeitos em populações específi-
cas? Descreva os efeitos benéficos.
5. Explique resumidamente a ação antiproliferativa da metformina em células 
neoplásicas.
14. Referências
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