Capítulo 6 Distúrbios circulatórios

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CAPÍTULO 6
Distúrbios da Circulação
Konradin Metze
A circulação do sangue e a distribuição de líquidos no orga-
nismo são feitas pela ação coordenada do coração (bomba pro-
pulsora), dos vasos sanguíneos e do sistema linfático. As artérias
conduzem o sangue aos tecidos; na microcirculação ocorrem as
trocas metabólicas; as veias retomam o sangue ao coração, que o
movimenta continuamente; cabe aos vasos linfáticos o papel de
reabsorver o'excesso de líquidos filtrado na microcirculação.
A aorta e as artérias elásticas são vasos condutores. Suas pa-
redes, ricas em fibras elásticas, permitem a conversão do fluxo
pulsátil em fluxo contínuo a partir do coração. Nas artérias, as
hemácias e leucócitos caminham no centro, enquanto o plasma
flui próximo da parede. Esse processo pode ser simplificado no
modelo de fluxo laminar em forma de "cilindros" concêntricos
emelhantes a um telescópio; os "cilindros" centrais movimen-
tam-se mais rapidamente, enquanto os periféricos são mais
lentos.
A circulação do sangue exerce três tipos de forças ou pressão
sobre os vasos (Fig. 6.1): (1) compressão radial/distensão (tensão)
ausada pela pressão intraluminal; (2) extensão longitudinal,
provocada por hiperextensão do vaso; (3) cisalhamento (shear
stress), que atua tangencialmente na superfície interna do vaso
e tende a "raspar" as células endoteliais. O cisalhamento é di-
retamente proporcional à velocidade do fluxo e inversamente
proporcional ao cubo do diâmetro vascular. Quando essas forças
ultrapassam a resistência da parede, surgem lesões variadas,
como dilatações ou rupturas vasculares.
Alterações dessas forças provocam remodelação estrutural dos
vasos. O cisalhamento modula a função endotelial e influencia
o tônus vascular. Exercício físico aumenta o fluxo sanguíneo e,
conseqüentemente, o cisalhamento, que por sua vez estimula a
liberação de óxido nítrico (NO) e prostaciclina (PGI2) pelas cé-
lulas endoteliais, ambos capazes de provocar vasodilatação. Ao
longo do tempo, pode haver aumento das enzimas responsáveis
pela produção dos agentes vasodilatadores e remodelação do
vaso, com aumento do seu diâmetro.
O fluxo sanguíneo em um território depende da diferença
de pressão entre artéria e veia, do diâmetro e do comprimento
do vaso e da viscosidade sanguínea. O fluxo é diretamente pro-
porcional à pressão e inversamente proporcional à resistência,
conforme a fórmula de Hagen-Poiseuille:
Q = LlP1Tr4
8LT]
em que: Q = demanda de sangue em determinado órgão; LlP=
diferença de pressão entre artéria e veia; r = raio do vaso; L=
comprimento do vaso e T] = viscosidade do sangue.
O sangue passa das arteríolas (definidas como artérias com
uma ou duas camadas de musculatura lisa) para os capilares, que
se anastomosam amplamente entre si. Em média, os capilares têm
1mm de extensão. Na microcirculação, o sangue flui lentamente,
com velocidade de cerca de 1mmlsegundo.
A regulação do fluxo sanguíneo nos capilares é feita pelas
arteríolas. Nem todos os capilares estão abertos ao mesmo tempo,
e o volume de sangue é muito menor do que o espaço vascular
de todos os capilares. Isso significa que a irrigação dos tecidos
ocorre de modo alternado por causa da abertura e fechamento
das arteríolas por períodos curtos nas diferentes partes dos ÓI-
gãos. De certo modo, esse fenômeno pode ser entendido dentro
da "teoria do caos".
Fluxosanguíneo.
Pressão intraluminal
•• Forças longitudinais externas
Fig. 6.1 Forças que atuam sobre os vasos. NO = óxido nítrico; PG~ =
prostaglandina 12.
158 Patologia Geral
Especialmente na pele e músculos, a microcirculação é
organizada em unidades funcionais controladas pelo sistema
adrenérgico e por hormônios, além de mecanismos de regula-
ção autônomos, metabólicos e miogênicos, independentes da
vasomotricidade. In vivo, a microcirculação pode ser observada
diretamente no leito ungueal (microscopia capilar) e na retina
(fundoscopia); em animais de laboratório, é muito estudada em
preparações de mesentério.
A microcirculação é a responsável pela oxigenação, nutrição
e remoção dos produtos do catabolismo celular. Os principais
fatores que regulam tais atividades são velocidade do fluxo,
capacidade do sangue de transportar 02 (concentração de hemo-
globina-Oi) e distância entre os capilares e as células.
HIPEREMIA
Consiste no aumento da quantidade de sangue no interior dos
vasos de um órgão ou território orgânico. Hiperemia pode ser
ativa ou passiva, aguda ou crônica.
A hiperemia ativa consiste em dilatação arteriolar com
aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação tem origem
simpática ou humoral e leva à abertura de capilares "inativos", o
que resulta na coloração rósea intensa ou vermelha do local atin-
gido e em aumento da temperatura. Ao microscópio, os capilares
encontram-se repletos de hemácias. Hiperemia ativa pode ser:
(1) fisiológica, quando há necessidade de maior irrigação, como
ocorre nos músculos esqueléticos durante o exercício, na mucosa
gastrintestinal durante a digestão, na pele em ambientes quentes
(para aumentar a perda de calor) ou na face diante de emoções;
(2) patológica, a qual acompanha inúmeros processos patológicos,
principalmente as inflamações agudas.
A hiperemia passiva, também conhecida como congestão,
decorre da redução da drenagem venosa, que provoca distensão
das veias distais, vênulas e capilares; por isso mesmo, a região
comprometida adquire coloração vermelho-escura devido à alta
concentração de hemoglobina desoxigenada. Pode ser localizada
(obstrução de uma veia) ou sistêmica (insuficiência cardíaca).
Congestão pode ser causada por obstrução extrínseca ou intrínseca
de uma veia (compressão do vaso, trombose, torção de pedículo
vascular etc.) ou por redução do retorno venoso, como acontece
na insuficiência cardíaca. Na insuficiência cardíaca esquerda ou
nos casos de estenose ou insuficiência da valva mitral, surge con-
gestão pulmonar; na insuficiência cardíaca direita, há congestão
sistêmica. Na congestão aguda, os vasos estão distendidos e o
órgão é mais pesado; na crônica, o órgão pode sofrer hipotrofia e
apresentar micro-hemorragias antigas. Como na hiperemia passiva
há aumento da pressão hidrostática intravascular, congestão e ede-
ma encontram-se muitas vezes associados. As hiperemias passivas
mais importantes são as dos pulmões, do fígado e do baço.
Na congestão pulmonar, os capilares alveolares encontram-se
dilatados e os septos tornam-se alargados por edema intersticial; a
longo prazo, os septos sofrem fibrose e ficam espessados. Por causa
de microrrupturas de capilares, há passagem de hemácias para os
alvéolos e sua fagocitose pelos macrófagos alveolares, os quais
passam a constituir as chamadas "células da insuficiência cardíaca".
Congestão é causa freqüente e importante de edema pulmonar.
Congestão hepática, aguda ou crônica, é provocada na
maioria das vezes por insuficiência cardíaca congestiva e, menos
comumente, por obstrução das veias hepáticas ou da veia cava
inferior. Na congestão aguda, o fígado encontra-se discretamente
aumentado de peso e volume e tem cor azul-vinhosa; ao corte, flui
sangue das veias centrolobulares dilatadas. Na congestão crônica.
o órgão tem cor vermelho-azulada, as regiões centrolobulares
são deprimidas e ficam circundadas por parênquima hepático
às vezes amarelado, conferindo o aspecto de noz-moscada. Ao
microscópio, os sinusóides são alargados e os hepatócitos cen-
trolobulares estão hipotróficos pela hipóxia. Em fase avançada.
pode haver necrose e hemorragia centrolobulares e fibrose das
veias centrolobulares e dos sinusóides (fibrose cardíaca).
Congestão do baço aguda é causada sobretudo por insufici-
ência cardíaca; o órgão encontra-se pouco aumentado de volume,
cianótico e repleto de sangue. Congestão crônica é encontrada
principalmente nos casos de hipertensão porta (cirrose hepática,
esquistossomose etc.). °baço é aumentado de volume (àsvezes
de forma acentuada, podendo pesar até 700 g), endurecido por
fibrose e com focos de hemorragia recente ou antiga. A espleno-
megalia congestiva pode se acompanhar de hiperesplenismo, que
se caracteriza por anemia, leucopenia e plaquetopenia, isoladas
ou associadas (pancitopenia). A retirada cirúrgica do baço corrige
o hiperesplenismo.
SÍNDROME DE HIPERVISCOSIDADE
Viscosidade é definida como a resistência intrínseca de
um líquido contra o fluxo. Todos oslíquiâos, inclusive aagua
destilada, possuem viscosidade. Sua base molecular é a fricção
interna entre suas moléculas e partículas. Qualquer aumento de
viscosidade diminui o fluxo.
A viscosidade do sangue resulta da viscosidade do plasma, dos
seus constituintes celulares e da força de cisalhamento. A visco-
sidade do plasma varia de acordo com a concentração e o tipo de
proteínas de alto peso molecular (fibrinogênio, <X2 -macroglobuli-
nas e imunoglobulinas). A viscosidade do sangue total depende
do hematócrito e dos leucócitos. ° "esqueleto" da membrana
das hemácias possui grande deformabilidade, o que permite sua
passagem pelos capilares, cujo diâmetro muitas vezes é menor do
que o diâmetro delas. Nos vasos mais calibrosos, as hemácias são
transportadas no eixo central circundado por uma "camada" de
plasma, próximo da parede, o que diminui a viscosidade. ~lux2..
sanguíneo rápido reduz a viscosidade, provocando dispersão de
agregados de hemácias e deformando-as em elipsóides; quando o
flUxo é lento, o fibrinogênio favorece a agregação das heii1áciaS,
constituindo fator importante para o aumento da viscosidade na
microcirculação. Os leucócitos são menos deformáveis do que
as hemácias; contudo, como seu número é muito inferior ao de
glóbulos vermelhos, em condições normais sua influência na
viscosidade do sangue é pequena.
A viscosidade sanguínea aumenta com a redução dodiâme-
tro do vaso; por essa razão, ela é máxima na microcirculação,
especialmente nas vênulas (nos vasos com diâmetro inferior a
5 }1m, a viscosidade diminui por causa da deformabilidade das
hemácias). Na microcirculação, onde o fluxo é lento, qualquer
aumento da viscosidade é desproporcionalmente maior; por isso
mesmo, alterações da viscosidade repercutem mais na micrOCir-\
culação do que nos grandes vasos.
A síndrome de hiperviscosidade é entendida como um
distúrbio da microcirculação caracterizado por aumento da
viscosidade sanguínea que resulta em redução do fluxo capilar
(hipoperfusão) e isquemia de órgãos. Suas causas são muito va-
riadas, podendo ser resumidas como se segue (Quadro 6.1).
Quadro 6.1 Causas de hiperviscosidade sanguínea
Alterações do componente plasmático
Hipergamaglobulinemia
Mieloma múltiplo
Macroglobulinemia (doença de Waldenstrõm)
Hiperglicemia
Alterações do componente celular
Aumento do hematócrito
Eri troci tose
Em recém-nascidos
Malformação cardíaca com cianose
DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica)
Policitemia vera
Desidratação
Distúrbio da deformabilidade das hemácias
Anemia falciforme
Leucocitose-leucostase
Leucemia mielóide crônica
Leucemias agudas
Hiperviscosidade Plasmática. É provocada pela existência de
proteínas plasmáticas anômalas ou com alto peso molecular (p.
ex., mieloma múltiplo, doença de Waldenstrõrn); grande quanti-
dade de proteínas no sangue aumenta a agregação entre hemácias
e reduz as forças de dispersão entre elas. Em geral, as mani-
festações clínicas aparecem quando a viscosidade é pelo menos
quatro vezes a da água. Nesses casos, o paciente tem sangramento
devido a lesão capilar causada por hipóxia, microtrombos ou
distúrbio secundário da coagulação. Além de hemorragias, são
também freqüentes manifestações neurológicas como cefaléia,
parestesias, ataxia, nistagmo, confusão mental ou coma, às vezes
letais. Hiperglicemia também aumenta a viscosidade do sangue;
quando muito elevada, os pacientes apresentam sinais de hiper-
viscosidade e de possível hiperosmolaridade ou desidratação.
Em diabéticos de longa evolução com hiperglicemia prolongada
mas não tão alta, hiperviscosidade do sangue é considerada fator
importante no desenvolvimento da retinopatia diabética.
Aumento do Hematócrito. Produção exagerada de hemácias
(policitemia, poliglobulia) ou desidratação aumentam o he-
matócrito, a viscosidade do sangue e a resistência vascular peri-
férica. Com hematócrito elevado, a viscosidade aumenta muito,
especialmente nas vênulas, onde ela já é naturalmente maior
devido à baixa velocidade do sangue. O baixo fluxo aumenta
muito o risco de formação de trombos e infartos.
Alterações da Deformabilidade das Hemácias. A anemia
fa1ciforme (AF) é o exemplo clássico dessa condição. Na
AF, mutação no gene da hemoglobina resulta na síntese de
uma proteína defeituosa (Hb-S). Nos estados de hipóxia ou
de acidose, a Hb-S se polimeriza e se precipita no interior das
hemácias, alterando sua forma (falcização) e aumentando sua
rigidez. Hemácias fa1ciformes formam agregados nos capilares
e promovem adesão anormal às células endoteliais, provocando
microoclusões múltiplas. Os pacientes homozigotos para esse
Distúrbios da Circulação 159
Fig. 6.2 Extensa úlcera no tornozelo em paciente com anemia falei-
forme.
defeito apresentam infartos em vários órgãos (baço, pulmões,
ossos, cérebro) e, muitas vezes, desenvolvem úlceras na região
do tornozelo (Fig. 6.2).
Leucocitose-Leucostase. A rigidez dos leucócitos, normalmente
menor do que a das hemácias, aumenta quando eles são ativados.
Nas leucocitoses acentuadas, como ocorre em leucemias agu-
das ou crônicas, os leucócitos podem provocar leucostase, que
significa obstrução da microcirculação por grande número de
leucócitos anômalos. A microcirculação do cérebro, pulmões e
pênis é a mais afetada nessa situação. As manifestações clínicas
principais são sinais/sintomas neuropsiquiátricos (tontura, delírio
e até coma), distúrbios da visão, insuficiência respiratória com
taquipnéia, dispnéia e cianose e, eventualmente, priapismo.
Quando se consegue reduzir o número de leucócitos no período
inicial do processo, tais manifestações desaparecem.
HEMOSTASIA
Hemostasia é o processo fisiológico de controle de sangramen-
to quando ocorre lesão vascular. Para permitir sua circulação, o
sangue precisa manter-se em estado fluido no interior dos vasos;
ao mesmo tempo, é importante que soluções de continuidade na
parede vascular sejam "tamponadas" por uma massa solidificada
de sangue, a fim de se evitar seu extravasamento. Distúrbios da
hemostasia, para mais ou para menos, são muito freqüentes na
prática e responsáveis por inúmeras condições patológicas. A he-
mostasia depende da ação integrada de três componentes funda-
mentais: parede vascular, plaquetas e sistema de coagulação.
PAREDE VASCULAR
Os principais componentes da parede vascular com função
hemostática são: (lLendotélip; (2) moléculas que participam da
coagll!<tçãoe formação do tampão plaquetário - (a) tromboplas-
!ina (fator tecidual), liberada pelo endõtélió quando-1esado; (b)
fator de von Willebrand, existente na região subendotelial e esti-
mulador da adesão plaquetária; (c) colágeno, fibronectina, trom-
bospondina e laminina, que ativam a via intrínseca da coagulação.
160 Patologia Geral
o endotélio é indispensável para a manutenção da fluidez
normal do sangue. Células endoteliais têm atividade antitrom-
bótica ou trombolítica por meio da produção de diversos fatores:
(1) glicosarninoglicanos, moléculas de carga negativa com ação
semelhante à da heparina, inibindo, junto com a antitrombina
I1I, o processo da coagulação sanguínea; (2) óxido nítrico (NO)
e prostaciclina (PGI2), que impedem a adesão e agregação
plaquetárias; (3) trombina formada pelo sistema de coagulação
se liga à trombomodulina na superfície das células endoteliais;
o complexo formado ativa as proteínas C e S, que têm efeitos
anticoagulantes. Por outro lado, o endotélio íntegro impede: (1)interação das plaquetas com o fator de von Willebrand, o qual
provoca agregação das plaquetas e sua desgranulação; (2) contato
do plasma com colágeno, que ativa a cascata da coagulação; (3)
células endoteliais produzem ativadores do plasminogênio, cuja
ação resulta na formação de plasrnina (sistema de fibrinólise).
PIAQUETAS
As plaquetas são essenciais para a hemostasia, além de atu-
arem na regulação do tônus vascular e na cicatrização. A carga
. eletrostática negativa na sua superfície impede a adesão das
plaquetas entre si e delas com células endoteliais. Para cumprir
seu papel na hemostasia, as plaquetas sofrem as modificações
descritas adiante (Fig. 6.3).
Adesão. Significa a aderência de plaquetas a uma superfície des-
provida de endotélio, sobretudo colágeno subendotelial quando
este é exposto ao sangue; esse fenômeno é mediado pelo fator
de von Willebrand.
Secreção. Plaquetas ativadas liberam o conteúdo dos seus grânu-
los, os quais armazenam poderosos fatores pró-coagulantes:
(1) fator plaquetário 4, que possui atividade anti-heparina; (2)
serotonina; (3) ADP, que estimula a secreção e agregação plaque-
tárias; (4) tromboxano A2 (TXA2), que é agregador plaquetário
e potente vasoconstritor; (5) Ca'", que é essencial na cascata da
coagulação. Quando ocorre liberação dos produtos dos grânulos,
o fator plaquetário 3 (potente co-fator da coagulação) fica exposto
na superfície das plaquetas.
Agregação. Iniciada pela liberação de ADP, é o processo em
que as plaquetas aderem umas às outras e formam um agregado.
Entre as plaquetas desgranuladas, forma-se fibrina filamentosa,
que, juntamente com as próprias plaquetas, constitui o tampão
plaquetário. A agregação plaquetária ocorre constantemente para
reparar pequenos defeitos que ocorrem nos vasos sanguíneos
durante toda a vida. Além de formar esses tampões hemostáticos,
a agregação é também importante na coagulação do sangue,
pois após sua ativação há aumento dos fosfolipídeos com carga
negativa na superfície plaquetária que aceleram a formação de
trombina. Agregação plaquetária é estimulada por vários fatores,
sobretudo ADP, TXA2 e trombina; NO e PGI2 são inibidores da
agregação.
SISTEMA DE COAGULAÇÃO. FmRINÓLISE
A reação fundamental no processo de coagulação do sangue é
a transformação do fibrinogênio em fibrina polimerizada (insolú-
vel), processo esse que depende de inúmeras reações moleculares
que ocorrem seqüencialmente (em cascata) e pode ser iniciado
por dois caminhos: (l) via intrínseca, a partir do contato de fatores
da coagulação com uma superfície (colágeno, plaquetas etc.); (2)
o - -- - - --
Cascata de coagulação
- -- - - -41 NO,PGI,
- -t
Via extrinseca
;;:"" cooqulcçôo
:: .0 Fator tecldual
4INO,PGI, - -",-.
@
-
- -•• _NO,PG/,_ - -
Fibrin.
- -
Fig. 6.3 A. Adesão plaquetária a local de lesão endotelial, através do
fator de von Willebrand (vWf). Fatores liberados pelas plaquetas causam
agregação de outras plaquetas e promovem vasoconstrição. B. Estímulo
para coagulação sanguínea, por meio de fosfolipídeos, fator tecidual e
contato com colágeno. Células endoteJiais não-lesadas liberam fatores
que as protegem contra a coagulação (NO, PGI2). C. Gênese do trombo
a partir da formação de uma malha de fibrina polimerizada, no meio da
qual existem leucócitos, hemácias e plaquetas.
via extrínseca, ativada pela liberação da tromboplastina (fator
tecidual) quando há destruição celular (Fig. 6.4).
A cascata da coagulação tem alto potencial de amplificação.
o que torna a existência de fatores moduladores um componente
crucial. Apenas para se ter uma idéia do fenômeno, a quantidade
de trombina gerada em 1 rnl de plasma é capaz de "coagular-
todo o fibrinogênio do corpo humano! Para se evitar coagulaçã
exagerada e catastrófica para o organismo, existem sistemas
anticoagulantes muito eficazes. Uma vez iniciada a coagulação.
os sistemas anticoagulantes são também estimulados e assim
impedem o crescimento descontrolado do coágulo, ao mesm
tempo em que iniciam sua dissolução (Fig. 6.5) (para outras in-
formações sobre o assunto, ver também Sistema da Coagulaçã
e Fibrinólise, Capo 3).
VIA EXTRíNSECA VIA INTRíNSECA
Tromboplastina
Fig. 6.4 Esquema geral da coagulação sanguínea, a partir das vias
intrínseca (plasmática) e extrínseca (tecidual).
Vista dessa maneira, a hemostasia engloba um conjunto de
fenômenos fisiológicos cuja finalidade é a de estancar um sangra-
mento. Quando um vaso é rompido, tem-se a seguinte seqüência:
(1) período curto de vasoconstrição neurogênica, possivelmente
aumentada por fatores hormonais. Em artérias de médio calibre,
as paredes aproximam-se e podem tocar-se; (2) coagulação san-
guínea em resposta à lesão endotelial, tendo a seguinte seqüência
- (a) adesão de plaquetas à superfície lesada do vaso por meio
da ligação ao fator de von Willebrand; (b) colágeno subendote-
lial ativa a via intrínseca da coagulação; (c) células endoteliais
lesadas liberam trornboplastina, a qual ativa a via extrínseca
da coagulação (a tromboplastina é componente da membrana
do endotélio e não é liberada na circulação, agindo somente
no local da lesão). Ao mesmo tempo, o endotélio lesado deixa
de produzir NO e PGI" que são anticoagulantes; (d) liberação,
pelas plaquetas, de fato-res coagulantes: ADP e TXA, (estimulam
adesão e agregação plaquetárias), fator plaquetário 3 (co-fator
na ativação da cascata de coagulação). Com tudo isso, forma-se
um tampão plaquetário temporário que, após polimerização da
fibrina, se torna permanente (Fig. 6.3).
HEMORRAGIA
Hemorragia ou sangramento é a saída do sangue do espaço
vascular (vasos ou coração) para o compartimento extravascular
(cavidades ou interstício) ou para fora do organismo. Vista desse
modo, a hemorragia pode ser interna ou externa e recebe nomes
Distúrbios da Circulação 161
•
IPROTROMBINA I~ /
,/,
ITROMBINAI
I FIBRINOGÊNIO 1--(....;;:.....
I FATOR Xlllo 1--...;;:.....( Fibrina
I I
Flbrina es tóvel J <
- /...--') '.>.., :......)/ ...."
'''''-''--':':' ---....-
Fibrina degradada
. .
Fig. 6.5 Sistema da fibrinólise e fatores antitrombóticos.
particulares segundo sua localização (Quadro 6.2). Sangramento
pode ocorrer com ou sem solução de continuidade do vaso.
Hemorragia por Rexe. É o sangramento que ocorre por ruptura
da parede vascular ou do coração, com saída do sangue em jato.
As principais causas são: (J) traurnatismos; (2) enfraquecimento da
parede vascular, que pode ocorrer por lesão do próprio vaso (vas-
culites, hipertensão arterial crônica com lesão de pequenas artérias
cerebrais) ou nas suas adjacências, como na tuberculose que atinge
a parede de vasos, na destruição de vasos no fundo de úlcera péptica
ou na invasão da parede vascular por neoplasias malignas; (3) au-
mento da pressão sanguínea, como acontece em crises hipertensivas.
Hemorragia por Diapedese. É a que se manifesta sem aparente
solução de continuidade da parede do vaso e na qual as hemácias
saem de capilares ou vênulas individualmente entre as células
endoteliais, com afrouxamento da membrana basal (Fig. 6.6). Por
isso mesmo, quase sempre não se encontram lesões vasculares à rI1Í-
croscopia de luz. Ao exame ultra-estrutural, observam-se alterações
nas células endoteliais e/ou na membrana basal. As causas desse
tipo de sangramento são múltiplas e estão resumidas no Quadro 6.3.
162 Patologia Geral
Quadro 6.2 Nomenclatura das hemorragias
Epistaxe
Equimose
hemorragia nas fossas nasais
sangramento em pequenos focos, maiores
que as petéquias
sangue nas articulações
vômito de sangue
sangramento circunscrito formando coleção
volumosa
sangue na urina
sangue na cavidade pericárdica
sangue na cavidade peritoneal
expectoração de sangue
sangue na cavidade pleural
sangue "digerido" eliminado nas fezes
menstruação prolongada ou profusa, em
intervalos regulares
sangramento uterino cíclico e fisiológicoda
mulher
sangramento uterino irregular entre os ciclos
sangramento pelo conduto auditivo externo
sangramento puntiforme
múltiplos pequenos focos de sangramento
sangramento plano, difuso e extenso em
mucosas
Hemartrose
Hematêmese
Hematoma
Hematúria
Hemopericárdio
Hemoperi tônio
Hemoptise
Hemotórax
Melena
Menorragia
Menstruação
Metrorragia
Otorragia
Petéquia
Púrpura
Sufusão
As hemácias extravasadas podem sofrer lise ou ser fagocita-
das por macrófagos. A hemoglobina liberada transforma-se em
biliverdina e depois em bilirrubina; o ferro da hemoglobina gera
hemossiderina e pode ser encontrado no interior de macrófagos.
Tais transformações se acompanham de alterações na cor da
lesão hemorrágica. No primeiro dia, hematomas na derme ou
subcutâneo são vermelhos, mudando para o tom azul-violáceo
nos dias seguintes; por volta de uma semana, são esverdeados,
adquirindo cor amarelada em torno de dez dias, depois do que
desaparecem. Histologicamente, nas fases iniciais encontram-
Quadro 6.3 Hemorragia por diapedese
Etiologia Causa da lesão capilar Tipo de sangramento
Anóxia Asfixia e aumento da
pressão-venosa
Isquemia do endotélio
Equimoses (manchas de
Tardieu nas serosas)
Púrpura cerebralEmbolia
gordurosa
Septicemia
por menin-
gococos
Agressão endotelial por
endotoxinas
Púrpura fulminans (pele,
síndrome de Waterhouse-
Friedrichsen),
petéquias
Púrpura, muitas vezes
associada a púrpura
trombocitopênica
alérgica
Alergia à
penicilina
(reação de
hipersensi-
bilidade do
tipo I)
Anticorpos na superfície
endotelial
Fig. 6.6 Hemorragia por diapedese. As hemácias saem individualmente
dos vasos entre as células endoteliais.
se hemácias íntegras ou não no interstício; no período tardio,
uma hemorragia pode ser constatada pela presença do pigmento
hemossiderina (ver Capo 5).
Algumas vezes, o sangramento adquire características parti-
culares. Hemorragia digestiva pode exteriorizar-se pela boca ou
pelo ânus. Nos casos de hemorragia digestiva baixa, o sangue é
eliminado junto com as fezes sem sofrer transformação e, por isso,
tem cor vermelho-viva. Nas hemorragias digestivas altas, após
contato com o suco gástrico, a hemoglobina se transforma em
hematina, que tem cor negra. O sangue que sai junto com as fezes
é escuro (semelhante à borra de café), e o sangramento é chamado
de melena. Quando o sangue permanece por pouco tempo no
estômago (p. ex., ruptura de varizes do esôfago com sangramento
volumoso que provoca vômito), o sangue não é "digerido" e tem
cor vermelha; esse quadro constitui a hematêmese.
CONSEQÜÊNCIAS. COMPLICAÇÕES
As conseqüências das hemorragias são variadas e dependem da
quantidade de sangue perdido, da velocidade da perda e do local
afetado. As principais conseqüências ou complicações são: (1)
choque hipovolêmico, quando há perda rápída de grande quanti-
dade de sangue (cerca de 20% do volume de sangue corporal); (2)
anemia. Sangramento crônico e repetido (p. ex., úlcera gástrica,
metrorragias, neoplasias do tubo digestivo) resulta em perda crô-
nica de ferro, provocando anemia ferropriva; (3) asfixia, quando
há hemorragia pulmonar de certa intensidade com encharcamento
dos alvéolos por sangue (o paciente pode morrer "sufocado por
seu próprio sangue"); (4) tamponamento cardíaco, que ocorre es-
pecialmente após ruptura ventricular, sobretudo por infarto agudo
do miocárdio. No caso, o sangue ocupa todo o espaço pericárdico
(cerca de 350-500 rnl) e, como a pressão do sangue extravasado
(igual à do ventrículo) é superior à pressão venosa dos átrios e das
veias cavas e pulmonares, surgem compressão dessas estruturas
Fig. 6.7 Hemorragia no tronco encefálico em paciente com leucemia e
plaquetopenia. Morte súbita por lesão do centro cardiorrespiratório.
Defeitos
Quadro 6.4 Causas de diátese hemorrágica
Mecanismos
Distúrbios da Circulação 163
e redução do enchimento diastólico, queda acentuada do débito
cardíaco e choque cardiogênico; (5) hemorragia intracraniana. San-
gramento intracraniano de certo volume pode ser letal por aumentar
a pressão intracraniana e comprometer a função de regiões vitais.
Quando na intimidade da massa encefálica, o sangramento provoca
destruição do tecido nervoso e compressão dos vasos adjacentes,
provocando isquemia. Hemorragias pequenas em regiões vitais
(p. ex., centro cardiorrespiratório do tronco encefálico) podem
ser fatais (Fig. 6.7). Hemorragia no espaço subaracnóide pode
provocar vasoconstrição arterial prolongada (por produção de
oxiemoglobina) suficiente para causar infarto do tecido nervoso
ou morte do paciente.
DIÁTESE HEMORRÁGICA
Diátese hemorrágica é definida como uma tendência para san-
gramento sem causa aparente (hemorragias espontâneas) ou hemor-
ragia mais intensa ou prolongada após um traumatismo. Diátese
hemorrágica deve-se a anormalidades da parede vascular, das pla-
quetas e dos sistemas de coagulação ou de fibrinólise (Quadro 6.4).
Manifestações
Alterações vasculares
Doenças congênitas
Doença de OsJer (telangiectasia
hereditária hemorrágica)
Defeitos adquiridos
Escorbuto
Púrpura senil
Distúrbios imunitários
Púrpura de Henoch-Schõnlein
Púrpura disproteinêmica
Alterações plaquetárias
Aplasia da medula óssea
Púrpura idiopática (doença de von
Werlhof)
Hiperesplenismo
Choque
Trombocitopatias
Alterações dos fatores de coagulação
HemofiliaA
Doença de von Willebrand
Deficiência de vitamina K ou doenças do
fígado
Aumento da fibrinólise
Traumatismos, cirurgias
Telangiectasias múltiplas
Defeito na membrana basal dos vasos
Defeito na síntese do colágeno e elastina em
idosos
Reação alérgica tipo Ill, com depósito de
imunocomplexos na parede dos vasos
Fragilidade vascular por depósitos de amilóide
Redução da produção de plaquetas
Auto-anticorpos contra plaquetas
Retenção/destruição de plaquetas no baço
Consumo de plaquetas nos microtombos
Defeito de agregação plaquetária
Diminuição da atividade do fator VIII
Diminuição do fator de von Willebrand e da
atividade do fator VIII
Redução da síntese dos fatores lI, VII, IX e X
Liberação do ativador teciduaJ do plasminogênio
Epistaxe, sangramento por rexe na pele e
mucosas
Petéquias ou sangramento por rexe
Púrpura ou equimoses
Púrpura e equimoses na pele, sangramento
digestivo, hematúria
Púrpura
Petéquias, epistaxe, sangramento gengival,
menorragia
Idem
Idem
Idem
Idem
Equimoses, hematomas espontâneos em
tecidos moles e articulações
Epistaxe
Idem
Epistaxe
164 Patologia Geral
Distúrbios da Parede Vascular. Pacientes com telangiectasia
hemorrágica hereditária (doença de Osler), afecção de herança
autossômica dominante, apresentam anormalidades das fibras
elásticas e colágenas e persistência de anastomoses arterioveno-
sas presentes normalmente apenas na vida fetal; com o passar do
tempo, elas transformam-se em telangiectasia, especialmente na
pele e mucosas. Nesses indivíduos, pequenos traumatismos são
suficientes para provocar sangramentos de intensidade variável. A
vitamina C é coenzima importante na síntese do colágeno. Na sua
deficiência (escorbuto), o colágeno é defeituoso, sobretudo nas
membranas basais, o que resulta em fragilidade de veias e con-
secutiva hemorragia. Em indivíduos idosos, muitas vezes ocor-
rem alterações na síntese de elas tina e colágeno na pele (elastose
senil), resultando em diminuição das fibras colágenas nos vasos;
nessas pessoas, traumatismos pequenos provocam púrpuras ou
equimoses. Na púrpura de Henoch-Schi:inlein, desencadeada por
antígenos de bactérias, toxinas ou medicamentos, há uma reação
alérgica do tipo III com formação de imunocomplexos circulan-
tes; estes depositam-se na parede de pequenos vasos e atraem
leucócitos, os quais provocam necrose fibrinóide de arteríolas que
leva a púrpuras, equimoses, sangramento digestivo ou pulmonar,
além de glomerulopatia.Depósitos de substância amilóide nos
vasos podem causar fragilidade vascular e púrpura.
Alterações das Plaquetas. Em pacientes com trombocitopenia
= plaquetopenia (limite crítico em torno de 30.000/mm3) ou
com distúrbios da função plaquetária, formam-se petéquias na
pele, mucosas, retina e órgãos internos. O sangramento causado
por redução do número de plaquetas cessa imediatamente após
compressão local e não volta depois da descompressão. Trom-
bocitopenia pode ser provocada por: (l) produção diminuída, que
pode ser congênita (rara) ou adquirida. Esta decorre de doenças
da medula óssea, como infecções, toxinas, medicamentos, ir-
radiação ou infiltração neoplásica; a causa mais freqüente de
trombocitopenia são infecções virais; (2) aumento da destruição.
Ocorre em: (a) púrpura trombocitopênica idiopática, em que auto-
anticorpos antiplaquetas favorecem a fagocitose dessas plaquetas
pelo sistema fagocitário mononuclear; (b) hiperesplenismo,
associado a esplenomegalia de várias causas, principalmente
hipertensão porta. Nesses casos, as plaquetas ficam retidas no
baço, resultando em plaquetopenia. Com a esplenectomia, o
número de plaquetas retoma ao normal; (3) aumento do con-
sumo, encontrado caracteristicamente nos casos de coagulação
intravascular disseminada. Alterações funcionais de plaquetas
(trombocitopatia, trombastenia) decorrem de modificações
quantitativas ou qualitativas de seus componentes. Na trombas-
tenia de Glanzmann, há redução da agregação plaquetária por
causa da baixa concentração de ADP nos grânulos densos ou
de distúrbio na sua liberação. O ácido acetilsalicílico (aspirina)
provoca alterações semelhantes nas plaquetas. Na uremia ou
paraproteinemia, pode haver trombocitopatia.
Fatores da Coagulação. Defeitos congênitos ou adquiridos no
sistema da coagulação resultam em hemorragias profundas, como
no subcutâneo ou na musculatura. Nesses casos, o sangramento
responde lentamente à compressão e volta após descompressão.
Entre os defeitos congênitos, tem-se: (I) hemofiliaA, decorrente da
diminuição da atividade do fator VIII (redução do fator ou anomalia
da molécula). O tempo de sangramento não se altera, porque a he-
mostasia inicial (que depende de plaquetas e endotélio) permanece
normal. Os pacientes apresentam equimoses e hematomas espontâ-
neos em tecidos moles (musculatura) e articulações (hemorragia em
articulações sem traumatismo é característica de hemofiliaA). Pode
haver ainda epistaxe, hematêmese e melena, mas não petéquias:
(2) doença de von Willebrand, devida a defeito na síntese desse
fator. A doença é relativamente comum, afetando cerca de I% da
população. Clinicamente, caracteriza-se por sangramento anormal
após traumatismos. O número de plaquetas e o tempo de protrom-
bina são normais. Como os fatores Il, VII, IX e X são sintetizados
pelo fígado na presença de vitamina K, transtornos adquiridos
do sistema de coagulação ocorrem na deficiência dessa vitamina
ou nos casos de doença hepática grave (cirrose, hepatites etc.).
Aumento da Fibrinólise. Aumento congênito dos ativadores ou
diminuição dos inibidores (p. ex., inibidores da a-pias mina) da
fibrinólise levam a sangramento após lesões vasculares muito
discretas que, em pessoas normais, não resultam em hemerrãgia.
Alterações adquiridas da fibrinólise não são raras. Traumatismos.
cirurgias, choque, hiperterrnia e choque elétrico podem provocar
liberação de tPA (ativador tecidual do plasminogênio) a partir
de células endoteliais. Algumas neoplasias malignas (p. ex.,
próstata) produzem tPA ou substâncias semelhantes, o que resulta
em fibrinólise acentuada. Como a próstata normal também é rica
em ativadores do plasminogênio, muitas vezes há fibrinólise
excessiva após cirurgias prostáticas.
TROMBOSE
Trombose é o rocesso patológico caracterizado pela solidi-
ficação do sangue dentro dos vasos OUGO coração, no ind0íaUo
vivo ..Trombo é a massa sólida formada pela coagulaçaoâosãn-
gue. Coágulo, por ou ro Iadõ, significa massa não-estruturada de
sanguêTorã dos vasos ou do cotação (p. ex., sangramento d~ntro
da cavidade peritoneal) ou formada por coagulação após a morte
(com a parada da circulação, o sangue tende a se coagular no
interior do coração e dos vasos).
Os trombos podem ser venosos ou arteriais. Os venosos são
formados primariamente por hemácias presas em uma rede de
fibrina, além de algumas plaquetas, e se formam em áreas de
estas e após ativação do sistema de coagulação. Os trombos ar-
teriais contêm principalmente plaquetas, possuem relativamente
pouca fibrina e se formam em locais com lesão endotelial e fluxo
sanguíneo de alta velocidade.
ETIOPATOGÊNESE
Trombose resulta da ativação patológica do processo normal
da coagulação sanguínea, que pode ocorrer quando existe: (I)
lesão endotelial, fator que sozinho pode iniciar a trombose; (2)
alteração do fluxo sanguíneo; (3) hipercoagulabilidade do sangue.
Lesão Endotelial. Como já comentado, a integridade do re-
vestimento vascular pelas células endoteliais é essencial para
a manutenção da fluidez do sangue, razão pela qual lesões
estruturais ou funcionais do endotélio se associam muitas vezes
à formação de trombos. Lesão ou perda endotelial ocorre em
.inÚllleras_ circunstâncias, especialmente sobre 'placas ateroma-
tosas, PQr agressão direta de bactérias ou fungos, ~ p~e~ença
de leucócitos ativados em inflamações agudas.por traumatismos"
e por invasão Vlrs'Cu-Iarpor neoplasias malignasÀ" perua do
revestimento endotelial permite contato direto do sangue com
o conjuntivo subendotelial (ativação da via intrínseca), adesão
e agregação plaquetárias e redução dos fatores anticoagulantes.
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Quadro 6~ Causas dê' disfunção endotelial
Placa aterornatosa
Hipertensão arterial
Hipercolesterolemia
Diabete melito
Tabagismo
Infecções agudas (endotoxemia)
Inflamações generalizadas
Reperfusão
Pré-eclâmpsia
Inibidores da síntese do óxido nítrico
Outras vezes, não existe uma lesão morfológica do endotélio,
apenas sua disfunção, como ocorre no tabagismo e na hipercoles-
terolemia (Quadro 6.5). Em todos esses casos, há redução da
síntese de substâncias\anticoagulantes e alteração da superfície
celular, facilitando a adesão plaquetária.
Alterações do Fluxo Sanguíneo. Duas situações favorecem a
trombose: (1) retardamento do fluxo. Redução da velocidade do
sangue é fator importante na gênese de trombos venosos. Insu-
ficiência cardíaca, dilatação vascular, aumento do hematócrito,
aumento da viscosidade do sangue ou redução da contração
(bomba) muscular (especialmente em pacientes acamados)
diminuem a velocidade sanguínea, favorecem a agregação de
hemácias e plaquetas e são causa freqüente de trombose venosa.
Na síndrome de hiperviscosidade, existem aumento da resistência
do fluxo e estas e sanguínea nos pequenos vasos; o baixo fluxo
sanguíneo causa hipóxia endotelial, agravando o quadro. Além
disso, retardamento do sangue aumenta a permanência dos fatores
de coagulação ativados no local. Por tudo isso, a mobilização
precoce de pacientes acamados é muito importante na prevenção
da trombose venosa profunda após cirurgias. Redução da velo-
cidade do sangue no interior do coração (insuficiência cardíaca,
fibrilação atrial etc.) também favorece a formação de trombos
intracardíacos; (2) aceleração do fluxo e turbulência. Aumento
da velocidade do sangue modifica o fluxo laminar, permitindo
o contato das plaquetas com a superfície interna dos vasos.
Distúrbios da Circulação 165
Turbulência do fluxo lesa o endotélio, permite o contato das pla-
quetas com a parede vascular e diminui a velocidade do sangue
(Fig. 6.8). Turbulência é encontrada sobretudo em aneurismas,
mas ocorre também em bifurcações ou na emergência de ramos
arteriais, locais em que a direção do fluxo se modifica e a forçade cisalhamento pode descolar células endoteliais (Fig. 6.9).
Defeitos cardíacos congênitos em que há comunicações anômalas
entre átrios ou entre ventrículos se associam a fluxo em jato ou
turbulento, o que causa lesão endocárdica e trombose parietal.
Hipercoagulabilidade. Pode ser provocada por: (I) aumento do
número (trombocitose) ou modificações funcionais das plaque-
tas, como variações dos receptores da superfície plaquetária;
(2) alterações dos fatores pró- ou anticoagulantes, que podem
ser congênitas ou adquiridas. A importância de um componente
genético na patogênese da trombose tem sido cada vez mais
reconhecida nos últimos anos. No entanto, fatores genéticos têm
papel diferente na trombose venosa e na arterial; os mais impor-
tantes para a trombose venosa estão listados no Quadro 6.6.
Entre as alterações congênitas, a mais importante é uma
mutação pontual na molécula do fator V (denominada fator V de
Leiden, nome da cidade onde foi detectada pela primeira vez). O
fator V de Leiden é resistente à inativação pela proteína C. Nos
indivíduos com essa mutação, o risco de desenvolver trombose
venosa é muito alto (Quadro 6.6). O defeito é relativamente
comum, e ocorre em cerca de 2% dos brasileiros. Em pacientes
com trombose, o fator V de Leiden é encontrado em cerca 20%
dos casos. Outras alterações genéticas relativamente comuns que
predispõem à trombose venosa são: (a) protrombina G20210A,
que representa a segunda causa mais freqüente de trombofilia
hereditária; (b) uma variante da metileno-tetraidrofolato redutase
(MTHFR), que provoca aumento da homocisteína (Quadro 6.6).
Deficiência de anticoagulantes naturais (proteína C, proteína S,
antitrombina Ill) ou do sistema fibrinolítico é menos freqüente
e favorece trombose venosa. Indivíduos com aumento congênito
da homocisteína (homocisteinemia) apresentam maior risco de
trombose arterial e venosa, provavelmente por inibição da an-
titrombina IH. A gênese de trombas arteriais difere da venosa,
é mais complexa e depende de vários fatores, envolvendo sis-
tema de coagulação, inflamação e ambiente. Fatores genéticos
preditivos para o risco de trombose arterial são ainda pouco
conhecidos.
-~=-
<;'P
~ O <;'P fu fu
O
<11l
•• --
-
Fig. 6.8 À esquerda, fluxo laminar com elementos celulares (inclusive plaquetas) no eixo central do vaso; na região marginal flui predominante-
n:?enteo plasma. Turbulência de fluxo lesa o endotélio e aumenta o contato das plaquetas com a parede.
166 Patologia Geral
Fig. 6.9 Turbulência em locais de dilatação vascular, como em aneu-
rismas (A), em ramificações dos vasos ou em locais de mudança de
direção do fluxo (B).
Em muitas condições adquiridas pode haver aumento da
coagulabilidade do sangue. Liberação de tromboplastina no
plasma, que ativa a via extrínseca da coagulação, acontece
freqüentemente em politraumatismos, queimaduras, cirurgias
extensas, circulação extracorpórea, neoplasias malignas, desco-
lamento prematuro da placenta e feto morto retido. Associação
de trombose e câncer é freqüente e importante: a síndrome de
Trousseau consiste na existência de trombos venosos múltiplos,
em diferentes locais e tempos, em pacientes cancerosos, espe-
cialmente aqueles com tumores do sistema digestivo. Durante
a reação de fase aguda (ver Capo 3), pode haver aumento da
fibrinólise e hipercoagulabilidade. Outro exemplo é o uso de
anticoncepcionais orais contendo estrógenos, que se associa a
aumento de protrombina e fibrinogênio e apresenta maior ten-
dência à formação de trombos. Por motivo semelhante, o risco de
trombose aumenta no final da gestação. O tabagismo potencializa
o risco de trombose coronariana ou venosa em mulheres em uso
de anticoncepcionais orais. Auto-anticorpos dirigidos contra
fosfolipídeos plaquetários (cardiolipina) aumentam o risco de
trombose arterial ou venosa, possivelmente por favorecerem a
agregação plaquetária. Na maioria das vezes, tais auto-anticorpos
são encontrados em pacientes com lúpus eritematoso.
Trombose venosa profunda é complicação comum em pacien-
tes acamados, principalmente após cirurgias. Além da liberação
de tromboplastina por traumatismos prévios e pelo próprio ato
cirúrgico, redução do fluxo venoso pela imobilização favorece
trombose nas veias profundas dos membros inferiores e pélvicas,
acometendo 10-15% dos pacientes submetidos a cirurgias de
maior porte, 30% dos internados em unidades de terapia intensiva
e 40-60% dos indivíduos após cirurgia por fraturas da pelve.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS. Trombos podem se formar
em qualquer local do sistema cardiovascular (Quadro 6.7).
Nas cavidades cardíacas e na aorta, em geral são não-
oclusivos (trombos murais) por causa do grande calibre e do
fluxo rápido; em artérias menores e nas veias, podem obstruir
completamente a luz (trombos oclusivos).
No coração e nas artérias, os trombos formam massas
cinza-avermelhadas, compostas por áreas pálidas de fibrina e
plaquetas alternadas com regiões escuras contendo hemácias
(linhas de Zahn). Esse aspecto se deve à deposição rítmica
dos componentes celulares seguindo a pulsação do sangue,
semelhante à formação das ondulações de areia em uma praia.
Como os trombos venosos se formam geralmente por
estase (que ativa os fatores da coagulação, mas sendo a
ativação plaquetária menos importante), quase sempre eles
são vermelho-azulados por serem formados predominante-
mente por hemácias e fibrina, muito semelhantes ao sangue
coagulado em um tubo de ensaio. Nas artérias, os trombos
são formados principalmente por plaquetas e fibrina e, por
isso, são brancos. Trombos mistos, contendo componentes
brancos e vermelhos, são os mais comuns. Trombos hialinos,
constituídos essencialmente por fibrina, são encontrados
sobretudo em arteríolas e vênulas.
Os trombos são sempre aderidos à parede onde se formam
e possuem cabeça, corpo e cauda (Fig. 6.10). Além disso,
são secos, opacos e friáveis (fragmentam-se com certa fa-
cilidade); já os coágulos são brilhantes, úmidos, elásticos e
não-aderidos à parede.
Quadro 6.6 Defeitos genéticos associados à trombose venosa"
Freqüência nos pacientes Freqüência na população Aumento do risco de
Proteína alterada com trombose venosa em geral tromboembolismo
Antitrombina III 1% 0,02-0,04% 20-50 vezes
Proteína C 2-5% 0,2-0,5% 7-10 vezes
Proteína S 1-3% 0,1-1,0% 2 vezes
Fator V de Leiden 20% 2-3% (he) 3-7 vezes (he)
50-100 vezes (ho)
Protrombina G20210A 20% (he) 2-3% (he) 2-5 vezes (he)
Variante MTHFR C677T 15-20% 5-15% (ho) 2-3 vezes (ho)
he = heterozigoto; ho = homozigoto; MTHFR = metileno-tetraidrofolato redutase.
·Segundo Federici e coIs .• 2006.
Quadro 6.7 seles de trombose
I
I
Trombos cardíacos
Vegetações vai vares
Endocardite infecciosa
Endocardites não-infecciosas: vegetações em pacientes com
lúpus eritematoso, câncer, doenças debilitantes ou síndrome
de hipercoagulabilidade
Átrio esquerdo: estenose mitral (especialmente com dilatação
atria!), fibrilação
Ventrículo esquerdo: infarto do miocárdio, miocardites, dilatação
ventricular, aneurisma
Átrios e ventrículos: doença de Chagas
Trombos arteriais
Aorta: ulceração sobre placas ateromatosas, aneurismas
Artérias periféricas: ulceração em ateromas, arterites, aneurismas
Trombos venosos
Veias superficiais dos membros inferiores (raramente embolizam)
Veias profundas dos membros inferiores e pelve (panturrilha,
poplítea, femorais e ilíacas) - responsáveis por cerca de 95%
das tromboembolias pulmonares
Veias periprostáticas, periovarianas ou periuterinas (raramente
embolizam)
EVOLUÇÃO. CONSEQÜÊNCIAS
Logo depois da formação de um trombo, ocorre ativação do
sistema de fibrinólise e iniciam-se reações locais relacionadas
com a organização desse sistema. A interação desses três ele-
mentos (formação, lise e organização) determina a evolução
e as conseqüências da trombose. As principais modalidades
evolutivas estão descritas aseguir.
Crescimento. Se o processo de coagulação predomina sobre a
trombólise, ocorre aumento do trombo a partir da cabeça ou da
cauda (Fig. 6.11), ou mesmo oclusão da luz. Obstrução vascular é
a principal conseqüência dos trombos: (a) em artérias, provocam
isquernia (Fig. 6.12); (b) em veias, dificultam o retomo venoso, au-
mentam a pressão hidrostática e provocam edema; dependendo do
grau e da duração da obstrução, também resultam em isquernia.
Fig. 6.10 Aspecto macroscópico de um trombo, com cabeça, corpo e
cauda.
Distúrbios da Circulação 167
-
-
Fig. 6.11 Crescimento do trombo a partir da cabeça ou da cauda.
Fig. 6.12 Trombo parietal oclusivo sobre placas ateromatosas na aorta
abdominal e nas artérias ilíacas. Trombose oclusiva em grandes vasos
é pouco freqüente.
Lise. Quando o sistema fibrinolítico é muito ativo, pode ocorrer
dissolução total ou parcial do trombo, inclusive com restabe-
lecimento de integridade vascular. Trombos recentes ainda sem
fibrina estabilizada pelo fator XIII são especialmente suscetíveis
à lise (Fig. 6.13). A lise de trombos é estimulada por substâncias
trombolíticas (p. ex., estreptoquinase).
Organização. Nos casos de equilíbrio entre coagulação e fi-
brinólise, neoformação e lise são simultâneas nas margens do
trombo, de modo que seu volume permanece constante. A partir do
segundo dia de formação do trombo, já se inicia a reendotelização
de sua superfície. Como a região central do trombo não recebe ir-
rigação adequada, com freqüência ela sofre necrose. O organismo
reage por meio de fagocitose dos restos de fibrina e hemácias e pro-
liferação de fibroblastos e células endoteliais, formando um tecido
de granulação semelhante ao encontrado em qualquer processo de
168 Patologia Geral
Fig. 6.13 Lise parcial do trombo, permitindo reperfusão.
cicatrização; com isso, o trombo é transformado em um tecido con-
juntivo bem-vasculaIizado. Nesse momento, o trombo pode evoluir
de.dois modos: (1) incorporação à parede do vaso ou do coração;
(2) recanalização. Nesse último caso, os capilares neoformados
crescem e anastomosam-se amplamente (Fig. 6.14), ao mesmo
tempo que os fibroblastos desaparecem gradativamente. Quando
esse processo é eficiente, os vasos formam canais no interior do
trombo e permitem o restabelecimento parcial do fluxo; algumas
vezes, restam na luz vascular apenas algumas traves fibrosas que
indicam trombose prévia quase completamente recanalizada.
®
®
Fig. 6.14 A. Proliferação de fibroblastos no trombo a partir da parede
vascular. B. Capilares neoforrnados criam uma rede vascular dentro do
trombo, permitindo passagem de sangue.
Fig. 6.15 Fragmentação do trombo e origem de êmbolos.
Calcificação. Além de sofrer conjuntivização, o trombo pode
se ca1cificar, formando um flebólito, que pode ser facilmente
reconhecido em uma radiografia.
Infecção. Quando há septicemia ou vasculite infecciosa, os
trombos podem ser colonizados por bactérias ou fungos.
Embolização. Como são estruturas friáveis, os trombos podem se
destacar ou se fragmentar, formando êmbolos (Fig. 6.15). O risco
de formação de êmbolos diminui com a organização do trombo.
COAGUlAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA
A coagulação intravascular disseminada (Clvl.i) consiste na
coagulação do sangue em grande número de pequenos vasos, levando
à formação de centenas ou milhares de microtrombos. Em conse-
qüência do consumo rápido de fatores da coagulação, de plaquetas e
de fibrina que ocorre nessa situação (coagulopatia de consumo), os
pacientes apresentam sangramento profuso em diversos locais.
A CIVD pode ser desencadeada por inúmeros processos pato-
lógicos (Quadro 6.8). Na maioria das vezes, o evento iniciador é a
Quadro 6.8 Fatores predisponentes da coagulação
intravascular disseminada
Agentes infecciosos
Septicemia
Malária por P. falciparum
Complicações obstétricas
Embolia de líquido amniótico
Descolamento prematuro da placenta
Morte fetal
Choque
Destruição tecidual
Traumatismo extenso
Queimaduras
Desidratação
Neoplasias malignas 1
Carcinomas disseminados, sobretudo mucossecretores
Leucemias (especialmente a promielocítica aguda)
Toxinas
Veneno de serpentes
I T;ombina em grande quantidade I
Consumo de
plaquetas e
fatores da
coagulação
1IiJ···:-.; .. - ~~Fig. 6.16 Fisiopatologia da coagulação intravascular disseminada.
liberação de grande quantidade de tromboplastina (fator tecidual)
na circulação ou lesão endotelial extensa. Em grandes traumatis-
mos, por exemplo, é provocada pela destruição de muitas células
endoteliais e penetração de tromboplastina na circulação.
A CIVD é um processo dinâmico (Fig. 6.16). Na primeira fase, o
sistemade coagulação é ativado, porém sem formar grande quantidade
de trombina. Na fase seguinte, a trombina é gerada em abundância, o
que promove apolimerização do fibrinogênio em fibrina.No início de
sua formação, a fibrina é solúvel, mas, quando atinge certa concen-
tração, ela se polimeriza e forma microprecipitados que ainda podem
ser lisados. Numa terceira fase, a atividade fibrinolítica está esgotada
e os múltiplos microtrombos causam obstáculo na microcirculação,
provocando lesões das células e tecidos, inclusive microinfartos. Por
outro lado, a rede de fibrina pode lesar hemácias em movimento e,
assim, resultar em anemia hemolítica (microangiopática). Afibrinólise
que acompanha a CIVD, por sua vez, pode iniciar a reperfusão nas
áreas inicialmente excluídas da circulação e, com isso, provocar lesões
por reperfusão (ver Efeitos da reperfusão, Capo3).
Os microtrombos são formados quase exclusivamente por
plaquetas e fibrina (trombos hialinos) e são encontrados sobretudo
nos rins, pulmões, coração, encéfalo, intestinos, glândulas endó-
crinas, pâncreas e pele. A dissolução dos trombos pelo sistema fi-
brinolítico pode ser rápida e extensa, razão pela qual muitas vezes
eles não são observados à autópsia, o que explica a discordância
da freqüência de CIVD entre clínicos e patologistas.
As manifestações clínicas variam de acordo com a gravidade
do caso (número e distribuição dos trombos) e os órgãos mais
comprometidos. Além de manifestações neurológicas variadas
(inclusive coma), insuficiência renal e distúrbios respiratórios, o
que mais chama a atenção é a diátese hemorrágica: sangramentos
múltiplos sobretudo no tubo digestivo, sistema nervoso e locais de
punção venosa. A taxa de mortalidade varia com a doença causadora
da CIVD; em pacientes com choque séptico, pode chegar a 90%.
Distúrbios da Circulação 169
EMBOLIA
Embolia consiste na existência de um corpo sólido, líquido
ou gasoso (êmbolo) transportado pelo sangue e capaz de obstruir
um vaso; a obstrução ocorre geralmente após uma ramificação,
quando o diâmetro vascular fica menor do que o do êmbolo.
Em mais de 90% dos casos, os êmbolos se originam de trombos
(tromboembolia); menos comumente, são formados por frag-
mentos de placas ateromatosas, vesículas lipídicas ou bolhas
de gases. Êmbolos originados de trombos venosos (exceto no
sistema porta) são levados aos pulmões; trombos arteriais (co-
ração ou grandes artérias) dão êmbolos que se dirigem à grande
circulação e se alojam principalmente no cérebro, intestinos,
rins, baço e membros inferiores.
TROMBOEMBOLIA PULMONAR
Na imensa maioria dos casos, origina-se de trombos for-
mados nas veias iliofemorais profundas ou veias profundas da
panturrilha (Fig. 6.17), especialmente em indivíduos acamados
após cirurgias ou fraturas; menos freqüentemente, os trombos se
originam nas veias dos plexos pélvicos ou no átrio ou ventrículo
direitos. As conseqüências da embolia pulmonar dependem so-
bretudo do tamanho e do número dos êmbolos (Fig. 6.18).
Êmbolos Grandes. Êmbolos volumosos (5% dos casos de
embolia pulmonar) que obstruem o tronco da artéria pulmonar
causam bloqueio mecânico do leito arterial (Fig. 6.19), agravado
por vasoconstrição reflexa (provocadapelo menos em parte
pelo TXA? liberado pelos tromboêmbolos), o que cria redução
anatõmica e funcional do leito vascular pulmonar (Fig. 6.20).
Com isso, a pressão pulmonar aumenta abruptamente, causando
sobrecarga aguda no ventrículo direito (cor pulmonale agudo).
Fig. 6.17 Resto de trombo aderido a valva da veia femoral de paciente
que faleceu por embolia pulmonar.
170 Patologia Geral
® ©
Fig. 6.18 Tromboembolia pulmonar. A. Embolia maciça causando
obstrução do fluxo sanguíneo pulmonar e sobrecarga ventricular direita
(cor pulmonale agudo). B. Tromboembolia em ramo de médio calibre
em paciente com insuficiência cardíaca causando infarto pulmonar. C.
Múltiplos pequenos êmbolos provocando hipertensão pulmonar.
Também por causa do bloqueio arterial, há redução acentuada
do sangue que chega ao átrio esquerdo, podendo resultar em
choque. Clinicamente, o paciente apresenta dispnéia, tosse, dor
torácica e hipotensão arterial. Quando mais de 60% do leito
arterial pulmonar é ocluído, o tromboembolismo é letal, e a
maioria dos pacientes falece nos primeiros 30 minutos após
tromboembolia maciça. Esse quadro ocorre tipicamente no pós-
operatório: quando o paciente sai do leito pela primeira vez, os
trombos são desalojados das veias dos membros inferiores e
levados aos pulmões.
Êmbolos de Médio Volume. Em indivíduos previamente
saudáveis, êmbolos que se alojam nos ramos pulmonares de médio
calibre podem ser assintomaticos, pois a irrigação pelas artérias
brônquicas é capaz de evitar a necrose no território que sofreu
obstrução da artéria pulmonar. Em pacientes com insuficiência
Fig. 6.19 Tromboêmbolo ocluindo o tronco da artéria pulmonar (setas)
e seus dois ramos.
Liberação de TXA"
ADP.serotonina, PAF
• .••• Oclusão mecânica do
leito vascular pulmonar
Vasoconstrição no .•••
leito vascular
L~~tResistência no leito
vascular pulmonar
J •• Fluxosanguíneonos vasos
t Pós-corqo do
ventrículo direito IDébito do
ventrículo esquerdo
•Queda da pressão
arterial sistêmica
I
Falência do
ventrículo direito
Choque
Fig. 6.20 Fisiopatologia da tromboembolia pulmonar maciça.
cardíaca, ao contrário, a pressão nas artérias brônquicas não é
suficiente para superar o aumento da pressão nas veias pulmonares
e, assim, o fluxo sanguíneo se toma lento e incapaz de manter o
parênquima vivo. A necrose que se instala é hemorrágica porque
ainda existe um fluxo mínimo de sangue. A região de necrose
tem forma triangular, com base voltada para a pleura. O paciente
apresenta fraqueza temporária, dispnéia, arritmias, dor pleural e
hemoptise; aos RX, aparecem sinais de derrame pleural.
Êmbolos de Pequeno Volume. Êmbolos pequenos mas múlti-
plos, repetidos e disseminados podem ocluir a circulação pulmo-
nar. Oclusão de mais de 30% do leito pulmonar causa hipertensão
pulmonar e cor pulmonale.
Tromboembolia pulmonar constitui complicação comum de
vários processos patológicos e é a doença pulmonar letal mais
freqüente em indivíduos internados em um hospital geral. Em
cerca de 15% dos indivíduos autopsiados, encontram-se êmbolos
pulmonares, muitos deles responsáveis pelo óbito. Clinicamente,
seu diagnóstico nem sempre é fácil, e sua real freqüência é su-
bestimada. Em vários estudos, somente em parte do~ pacientes
autopsiados com tromboembolismo letal o diagnÓStiro foi feito
antes do óbito!
O destino dos êmbolos pulmonares é variado. Êmbolos
pequenos podem ser lisados, organizados ou recanalizados.
Quando J recanalização é incompleta, podem ficar na luz das
artérias pJlmonares cordões fibrosos semelhantes a cordas de um
instrumerào. Eventualmente, pode surgir hipertensão pulmonar
crônica por causa de obstrução permanente das artérias.
Em cerca de 10-15% da população, a membrana do forame
oval não se funde anatomicamente ao septo interatrial. Como a
pressão no átrio esquerdo normalmente é maior do que a do átrio
direito, a membrana fica pressionada contra o septo, fechando-o
completamente. Em caso de hipertensão pulmonar por qualquer
motivo, a pressão no átrio direito aumenta e pode haver passagem
de sangue para o átrio esquerdo. Nessa situação, um êmbolo no
átrio direito pode passar à circulação arterial sistêmica, condição
conhecida como embolia paradoxal.
TROMBOEMBOLIA ARTERIAL
Na maioria dos casos, os êmbolos se originam de trombos for-
mados no coração (infarto do miocárdio, fibrilação atrial, doença de
Chagas, dilatação do VE por insuficiência cardíaca, aneurismas do
ventrículo esquerdo, lesão de valvas cardíacas) ou na aorta, sobre-
tudo em aneurismas ou sobre placas ateromatosas (Fig. 6.21).
As principais sedes de obstrução vascular na embolia arterial
são: (1) encéfalo, gerando acidente vascular cerebral isquêmico;
(2) artérias mesentéricas, podendo provocar infarto intestinal,
muitas vezes fatal; (3) baço ou rins, resultando em infartos ge-
ralmente desprovidos de conseqüências sérias para o paciente;
(4) membros inferiores, provocando isquemia e dor; se a obs-
trução não é desfeita, surge necrose nas extremidades, podendo
comprometer grande parte do membro afetado.
EMBOLIA DE ÚQUIDO AMNIÓTICO
É a entrada de líquido arnniótico na circulação materna antes
ou durante o parto. Trata-se de complicação séria, que ocorre em
Ateroma
Átrio esquerdo
(estenose mitral,
fibrilação atrial)
Endocardite
(vegetações)
Fig. 6.21 Principais sedes de trombos no coração e na aorta que podem
originar êmbolos.
Distúrbios da Circulação 171
cerca de 1 em cada 50.000 partos. Nesses casos, parece ocorrer
ruptura das membranas da placenta que se estendem até as veias
do útero, permitindo a entrada de líquido amniótico na circu-
lação. O líquido amniótico contém prostaglandina F2 (PGF2) e
componentes fetais (células descamadas da pele, mucina do tubo
digestivo e, às vezes, mecônio) e possui grande atividade pró-co-
agulante. Por isso mesmo, com freqüência instala-se coagulação
intravascular disseminada (CIVD). Supõe-se que inicialmente a
PGF? na circulação materna cause espasmo vascular pulmonar.
Ao lado disso, embolia de partículas de líquido arnniótico e CIVD
bloqueiam a microcirculação e agravam a resistência vascular
pulmonar. Em seguida, a hipóxia lesa capilares pulmonares e do
miocárdio, provocando dano alveolar difuso e falência cardíaca.
Além disso, há desgranulação de mastócitos, com liberação de
mediadores químicos, provocando alterações fisiopatológicas
semelhantes às do choque anafilático ou séptico. A gestante
apresenta dispnéia, cianose, hipotensão arterial e, às vezes,
convulsões, além de hemorragias associadas à coagulopatia de
consumo. O diagnóstico pode ser feito histologicamente pelo
encontro de células escamosas nos capilares da paciente.
EMBOLIA GASOSA
Embolia gasosa consiste na presença de bolhas de gás que
obstruem vasos sanguíneos. Foi descrita pela primeira vez no
século XVII, quando um pesquisador italiano relatou morte
súbita em um animal após injeção de ar nas veias do pescoço. A
embolia gasosa pode ser venosa ou arterial.
Embolia Gasosa Venosa. Grande quantidade de ar pode penetrar
rapidamente na circulação com a abertura de uma veia quando
existe um gradiente de pressão negativo entre a veia e o átrio
direito. Tal acontece sobretudo quando se trata de veias acima do
nível do coração ou durante a inspiração. São situações de alto
risco: (1) punções, traumatismos e cirurgias na região da cabeça,
pescoço e tórax, com abertura de uma grande veia permitindo a
entrada de ar durante a inspiração (pressão negativa); (2) pneu-
motórax com ruptura de veias; (3) parto ou aborto com entrada
forçada de ar em grandes veias do útero devido às contrações;
(4) bolhas de ar em sistemas de infusão.
Suspeita-se que embolia gasosa seja mais comum do que
clinicamente diagnosticada, pois em princípio em qualquer ma-
nipulação de uma veia exposta ao ar corre-se o risco de haver
penetração de gás. Em indivíduos com reserva cardiopulmonarreduzida, a entrada de cerca de 20 mL de ar pode ser danosa. O
ar chega às câmaras cardíacas direitas e aos ramos da artéria pul-
monar, onde se mistura com o sangue e forma uma espuma que
pode funcionar como "barreira de ar" que se expande na diástole e
assim compromete a função de bomba do ventrículo direito; além
disso, bolhas de ar pequenas passam para as veias pulmonares.
O ar pode agredir as células endoteliais; além disso, o contato do
ar com o sangue ativa a coagulação sanguínea, tudo isso gerando
fibrina, agregados plaquetários e microtrombos. Os lipídeos plas-
máticos sofrem coalescência e formam pequenos glóbulos. Parece
que, mais do que as próprias bolhas de ar, produtos da coagulação
sanguínea são os responsáveis principais pela oclusão dos vasos
pulmonares. Mais tarde, pode ocorrer edema pulmonar, devido
provavelmente à ativação de leucócitos e ao aumento de neutró-
filos nos pulmões, com dano ao endotélio das artérias em que as
pequenas bolhas de ar ficam presas. Grande quantidade de ar na
circulação pode causar morte súbita. As manifestações clínicas da
embolia gasosa são semelhantes às da tromboembolia pulmonar:
dispnéia, hipotensão arterial e arritmias cardíacas.
172 Patologia Geral
Embolia Gasosa Arterial. Em casos de embolia gasosa em veias,
bolhas de ar podem passar para a circulação arterial sistêmica
através dos capilares pulmonares, de defeitos cardíacos congênitos
ou do forame oval aberto. Por outro lado, cateteres arteriais,
oxigenadores em circulação extracorpórea ou cirurgias no co-
ração ou aorta podem ser a porta de entrada de ar no sistema
arterial. Uma situação particular é a doença da descompressão.
Como mostrado no Capo 3, indivíduos submetidos a uma queda
brusca da pressão atmosférica (mergulhadores com retorno rá-
pido à superfície, despressurização em cabines de avião) sofrem
expansão dos gases dissolvidos no sangue e tecido adiposo,
formando microbolhas gasosas. Estas obstruem capilares e,
mais importante, promovem formação de fibrina, agregação
plaquetária e ativação sistêmica de leucócitos e do sistema
complemento. O paciente apresenta hipotensão arterial, arrit-
mias cardíacas, infarto do miocárdio, alterações neurológicas
e edema cerebral. A doença crônica da descompressão é en-
contrada em mergulhadores profissionais e se caracteriza por
focos de necrose isquêmica no sistema esquelético em locais
em que a vascularização normalmente é escassa, como cabeça
do fêmur, tíbia e úmero.
. Para diagnosticar embolia gasosa à autópsia, é neces~ário
abrir o coração e grandes veias pulmonares debaixo de água,
para se observar a saída de bolhas de ar (gás produzido pela
putrefação após a morte não deve ser confundido com êmbolos
gasosos).
Estudos recentes chamam a atenção para o fenômeno da
embolia gasosa sob a forma de microbolhas, que, além das situ-
ações comentadas anteriormente, podem surgir freqüentemente
em procedimentos de rotina (p. ex., hemodiálise, cirurgia com
circulação extracorpórea) ou na margem de valvas cardíacas
mecânicas. Mesmo em quantidade relativamente pequena, tais
microbolhas podem prejudicar o organismo quando se formam
repetidamente, por causa da ativação da resposta inflamatória e
do sistema de coagulação.
EMBOLIA GORDUROSA
É a presença de gotículas de lipídeos na circulação san-
guínea. Glóbulos de lipídeos intravasculares se formam em
várias situações: (1) fraturas de ossos longos com medula
óssea gordurosa; (2) traumatismo extenso ou queimadura no
tecido adiposo; (3) procedimentos de lipoaspiração de cirur-
gia estética; (4) menos freqüentemente, em doenças variadas,
como diabete melito, anemia falciforme, pancreatite, necrose
hepática aguda, intoxicações e acidentes anestésicos. Após
traumatismos ou cirurgias, os lipídeos penetram na circulação
provavelmente pela destruição do tecido adiposo; nos demais
casos, supõe-se haver distúrbios na emulsificação dos lipíde-
os (p. ex., por falta de proteínas carreadoras), levando à sua
agregação em glóbulos.
Além de obstrução capilar por gotículas de gordura, há li-
beração de ácidos graxos que resultam em lesão do endotélio,
aumento da permeabilidade vascular e coagulação intravascular
disseminada. Nos pulmões, são encontrados edema e membra-
nas hialinas; no cérebro, edema, hemorragias perivasculares e,
ocasionalmente, microinfartos. Os glóbulos de lipídeos podem
ser demonstrados histologicamente usando-se colorações espe-
cíficas para gorduras.
A existência de gotículas de lipídeos no sangue é quase
constante após grandes cirurgias e, por si só, não resulta em
transtornos para o indivíduo. Manifestações clínicas, aliás, só
aparecem em cerca de 1-2% dos casos. Dependendo do número
e do tamanho dos glóbulos, o paciente apresenta trombocito-
penia, petéquias na pele ou conjuntiva, dispnéia, insuficiência
respiratória e, às vezes, coma e morte.
OUTRAS EMBOLIAS
Placas ateromatosas podem se romper e seu conteúdo, mistu-
rado a restos de trombos, ser deslocado na circulação, fenômeno
chamado de ateroembolia. Esta é encontrada em indivíduos
com aterosclerose acentuada da aorta ou de seus ramos princi-
pais. Embora possa ocorrer espontaneamente, esse fenômeno
é mais freqüente após cirurgia cardiovascular, cateterismo ou
angiografia. Clinicamente, a ateroembolia é subdiagnosticada:
êmbolos ateromatosos podem ser detectados em até 10% das
autópsias (Fig. 6.22).
Embolia tumoral significa a existência de células malignas
na circulação. Quase sempre, esses êmbolos são assintomáticos;
raramente, um câncer pode invadir uma veia de grande calibre e
originar um êmbolo volumoso, o qual pode dar manifestações clí-
nicas semelhantes às da tromboembolia pulmonar. Como se verá
no Capo 8, a importância maior da embolia de células tumorais é
a disseminação do câncer e a formação de metástases.
ISQUEMIA
Isquemia (do grego ischo = reter e haima = sangue) significa
redução ou falta do suprimento sanguíneo em determinado órgão
ou estrutura. A intensidade da isquemia depende do grau da obs-
trução vascular (total ou parcial) e pode ocorrer de forma rápida
(p. ex., por um trombo) ou lenta (p. ex., obstrução progressiva
por uma placa de aterosclerose). De acordo com esses fatores,
suas conseqüências são muito variadas.
Em condições normais, a oferta de sangue a um órgão é
no mínimo igual à sua necessidade. Esse estado de equilíbrio
dinâmico é garantido por um sistema bastante eficaz de auto-
regulação da circulação, que é capaz de aumentar ou diminuir o
fluxo sanguíneo conforme as exigências metabólicas. Isquemia
•
Fig. 6.22Ateroembolia na artéria mesentérica superior causando in-
farto intestinal. Os espaços vazios em forma de fendas correspondem
a cristais de colesterol.
® i1Pnr4
8Lll
Suprlmento
sangufneo
demanda
de sangue
®
Q
demanda
de sangue
~=- -.J!:>~
~
i1Pm4
8Lll
Suprlmento
sangufneo
'C::::;~~-;;;;:z;v~y
Fig. 6.23 Em condições normais, o suprimento sanguíneo é igual à de-
manda de sangue em determinado momento funcional (A). A isquemia
se instala quando aumenta a demanda e/ou cai o suprimento sanguíneo
(B). (Para explicações sobre as variáveis que regulam o fluxo sanguíneo,
ver início deste capítulo.)
se instala toda vez que a oferta de sangue é menor do que as
necessidades básicas do órgão em determinado momento (Fig.
6.23). Por isso mesmo, isquemia pode ser provocada por redução
da oferta de sangue e/ou por aumento da demanda. As principais
causas estão listadas a seguir.
Diminuição da Pressão entre Artérias e Veias. Tal acontece
nos estados de choque, pela redução da pressão arterial. Nesse
caso, regiões limítrofes entre dois territórios de artérias vizinhas
sem anastomoses, como na flexura esplênica do cólon (transição
dos territórios das artérias mesentéricas superior e inferior)
ou nos hemisférios cerebrais (entre as artérias cerebral média
e cerebral anterior ou posterior), podem sofrer isquemia. Au-mento da pressão venosa também provoca redução do gradiente
arteriovenoso, o que explica a redução do fluxo sanguíneo nos
capilares e isquemia em locais com estase venosa.
Obstrução da Luz Vascular. Sem nenhuma dúvida, é a causa
mais freqüente e importante de isquemia. Pode ocorrer em arté-
rias ou veias e é provocada por: (1) obstrução anatômica, decor-
rente de (a) compressão do vaso por tumores, hematomas etc.
As úlceras de decúbito na região sacral de pacientes acamados,
por exemplo, surgem por causa da compressão prolongada de
pequenos vasos; nos casos de glaucoma, a pressão intra-ocu-
lar aumentada provoca isquemia na retina e pode levar a sua
Distúrbios da Circulação 173
destruição e cegueira. Em órgãos ou estruturas circundados por
cápsula firme (fáscia ou osso), o acúmulo de líquidos (edema,
hemorragia) aumenta a pressão intersticial e causa isquemia,
como ocorre nos músculos esqueléticos na síndrome comparti-
mental ou no encéfalo nos casos de edema cerebral; (b) espes-
samento da parede arterial, cujo exemplo mais importante é o da
aterosclerose; (c) bloqueio intraluminal, como o provocado por
trombos ou êmbolos. Trombose e embolia são causas freqüen-
tes de obstrução arterial e, portanto, responsáveis comuns por
episódios de isquemia; (2) espasmos vasculares. Contrações
paroxísticas e intensas da parede vascular podem causar redução
da luz e isquemia temporária. Em condições normais, o endo-
télio produz substâncias vasodilatadoras e antiagregadoras de
plaquetas, sobretudo NO e POI? Por esse motivo, disfunção ou
lesão endotelial predispõe ao aparecimento de espasmos e/ou
à formação de trombos. Em animais de laboratório, disfunção
endotelial crônica provocada por inibição da síntese de NO causa
isquemia miocárdica. Disfunção endotelial crônica é encontrada
em tabagistas ou em pacientes com diabete melito, hipertensão
arterial ou hipercolesterolemia. Vasos com placas ateromatosas,
mesmo planas, têm maior risco de sofrer vasoespasmo. Disfunção
endotelial temporária ocorre em episódios de bacteriemia, en-
dotoxemia ou inflamações generalizadas, causada por supressão
transitória da síntese de NO e prostaglandinas. Esse fenômeno
tem grande interesse clínico, pois cerca de 4% dos pacientes com
bacteriemia desenvolvem infarto do miocárdio dentro de um
mês; por outro lado, um estudo mostrou que 10% das vítimas de
acidente cerebral vascular tiveram bacteriemia prévia. Também
merece ser lembrado que, em certos indivíduos, o estresse diário
associado a sensações de tensão, frustração ou tristeza mais do
que dobra o risco de vasoespasmo. Dependendo de sua duração e
intensidade, os vasoespasmos causam isquemia grave, inclusive
infarto do miocárdio ou morte súbita.
Aumento da Viscosidade do Sangue. A viscosidade representa
a fluidez ou a resistência interna do sangue e depende de sua
composição. Aumento da viscosidade diminui o fluxo sanguíneo,
especialmente na microcirculação.
Aumento da Demanda. Em geral, esse elemento sozinho não
causa isquemia, graças sobretudo à eficiência dos mecanismos de
regulação do fluxo sanguíneo. No entanto, adquire importância
quando associado a redução do suprimento por qualquer motivo.
Células com alto metabolismo são mais suscetíveis à isquemia.
Como o metabolismo aumenta com a temperatura do organismo,
a febre diminui a tolerância à redução do fluxo de sangue. Ao
contrário, o resfriamento de um órgão o protege. Por isso mesmo,
em certas cirurgias a hipotermia profunda do paciente permite
ao cirurgião trabalhar com parada circulatória (sem circulação
extracorpórea); órgãos retirados para transplante são mantidos
em baixas temperaturas até serem implantados no receptor.
FISIOPATOLOGIA. CONSEQÜÊNCIAS
Para cumprir suas atividades básicas, as células precisam de
certa quantidade de moléculas que armazenam e liberam energia,
sobretudo ATP. Com a redução do fluxo sanguíneo, o metabo-
lismo celular passa para a via anaeróbica, reduzindo bastante a
quantidade de energia obtida de cada molécula de glicose. Ao
lado disso, aumento de íons fosfato (pelo catabolismo do ATP e
a partir da creatina) e da adenosina irrita as terminações nervosas
para dor, causando o quadro clínico de angina (no coração ou no
abdome, esta quando há isquemia intestinal). Em alguns casos,
174 Patologia Geral
Obstrução percial
JI.-----~~~.
'2> I
Q) Disfunção celular crônica
~I••••~------------------------ •••
Energia mínima para
manter a função
Energia mínima para
manter a estrutura
Tempo
Fig. 6.24 Isquemia parcial persistente causando disfunção celular (p.
ex., hibernação do miocárdio).
porém, a isquemia é indolor (isquemia silenciosa), provavelmente
porque os indivíduos têm menor sensibilidade dolorosa ou porque
liberam substâncias (l3-endorfinas) que diminuem a dor.
Durante a isquemia, os níveis de ATP diminuem progres-
sivamente. Uma pequena redução de ATP não compromete o
metabolismo celular (faixa de segurança, Fig. 6.24). Quando
a queda de ATP ultrapassa o nível necessário para manter as
funções básicas, as células entram em disfunção. Isso significa
que, apesar de vivas, as células perdem suas atividades ou assu-
mem atividades anômalas. No cérebro, por exemplo, há parada
da atividade neuronal, e, quando se trata de isquemia global, o
indivíduo perde a consciência. No miocárdio, a força contrátil
diminui gradativamente com a redução do fluxo sanguíneo. Além
disso, a hipoperfusão pode alterar o potencial das membranas
dos miocardiócitos, resultando em instabilidade elétrica e arrit-
mias. Se o fluxo sanguíneo não é restabelecido e os níveis de
ATP continuam caindo, a energia disponível se toma insuficiente
para manter a integridade da estrutura celular e surgem sinais
de degeneração; ultrapassado um limite crítico (ponto de não-
retorno), a célula morre (Fig. 6.25).
No estado de repouso, a demanda dos órgãos é baixa e sem-
pre há uma reserva de fluxo sanguíneo. Somente após redução
1;S I~~ __ ~~ =- _
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manter a estrutura
Energia mínima para
manter a função
Tempo
Fig. 6.25 Conseqüências da isquemia para as células em função de sua
intensidade e duração.
expressiva do fluxo, que corresponde à obstrução de pelo menos
70% da luz vascular, é que os tecidos sofrem isquemia. Quando
há aumento da demanda, como no exercício físico, a situação se
modifica. Durante exercícios, cresce a demanda dos músculos e
do coração, o que promove aumento do débito cardíaco e vaso-
dilatação para incrementar o fluxo sanguíneo nesses territórios.
Enquanto vasos normais reagem ao aumento de demanda me-
diante vasodilatação, vasos lesados não conseguem se adaptar a
essa situação, e o órgão sofre isquemia.
Isquemia pode ser relativa ou absoluta, temporária ou persis-
tente. Suas conseqüências dependem do tipo do órgão atingido
(se mais ou menos sensível à hipóxia ou anóxia), do tipo de
irrigação, da existência de circulação colateral, da velocidade da
obstrução (aguda ou crônica), do momento funcional do órgão
(p. ex., sobrecarga) e da capacidade do sangue de transportar
O2 (Fig. 6.26). Órgãos com irrigação dupla (pulmões, fígado)
ou com sistema comunicante (polígono de Willis no encéfalo)
sofrem menos os efeitos da obstrução de um vaso. Por outro
lado, nos estados de anemia ou de insuficiência cardíaca, a
obstrução de um vaso, ainda que parcial, pode resultar em
morte celular.
Isquemia Relativa Temporária
Instala-se nos casos de obstrução vascular parcial quando há
aumento da atividade metabólica de um órgão ou setor do orga-
nismo (Quadro 6.9). O exemplo mais conhecido é o da isquemia
miocárdica (angina) que surge em indivíduos com aterosclerose
coronariana submetidos a esforço físico ou a emoções (durante
o repouso a circulação coronariana é suficiente para manter o
trabalho cardíaco, surgindo dor apenas quando há sobrecarga).
Esse fenômenoocorre também quando há necessidade de redis-
tribuir o sangue no organismo, como acontece na hipoperfusão
intestinal durante uma longa corrida; nesse caso, o sangue das
artérias mesentéricas é desviado para as artérias dos membros
inferiores.
Em geral, na isquemia relativa temporária a energia não cai
abaixo do limite crítico, as células não morrem e nem há seqüelas
morfológicas. Quando a isquemia dura um pouco mais, pode
haver morte de células parenquimatosas isoladas, enquanto as
do estroma conjuntivovascular sobrevivem. É o que acontece na
angina do peito mais prolongada, na qual alguns miocardiócitos
isolados sofrem necrose.
Obstruções vasculares que se formam lentamente (p. ex.,
placa ateromatosa que cresce durante meses ou anos) estimulam
o desenvolvimento de uma rede de vasos colaterais. Nessa situ-
ação, podem ocorrer dois fenômenos: (1) angiogênese, ou seja,
neoformação de capilares estimulada por hipóxia, que induz a
síntese do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF); (2)
arteriogênese, que é a formação de artérias calibrosas a partir de
pequenos vasos (colaterais) preexistentes. O maior fluxo no vaso
colateral (devido à estenose) aumenta o cisalhamento na parede,
que por sua vez ativa células endoteliais. Estas expressam mais
moléculas de adesão, facilitando a adesão de monócitos e sua
penetração na parede, os quais digerem a matriz extracelular. O
fator de crescimento fibroblástico (FGF) e a via de sinalização
Ras/Raf e de Rho promovem migração e proliferação de células
da musculatura lisa, aumentando o diâmetro dos vasqs colaterais.
Com o aumento do calibre do vaso, normaliza-se o dsalhamento,
e, assim, cessa o processo de remodelamento. I
Por esses mecanismos, vasos preexistentes no território
afetado podem se anastomosar com vasos vizinhos, garantindo
boa irrigação local. É fácil entender que órgãos com boa rede de
(
©
2
Distúrbios da Circulação 175
®
2
2
Necrose
@
Fig. 6.26 A. Conseqüências da obstrução arterial quando há circulação colateral. Os territórios das artérias 1e 2 são interligados por pequenas
anastomoses (seta). B. Oclusão rápida (trombo, êmbolo) interrompe o fluxo da artéria 1; os vasos anastomosados drenam sangue de 2 para 1, mas,
como o fluxo é insuficiente, ocorre infarto no território da artéria 1. C. Obstrução lenta da artéria 1 estimula o desenvolvimento de anastomoses,
aumentando o fluxo de sangue no território de 1. D. Oclusão da artéria 1 não causa isquemia por causa do fluxo aumentado pelas anastomoses
desenvolvidas.
colaterais sofrem menos danos quando há oclusão de um vaso. É
o que ocorre de modo bem evidente no coração, onde a rede de
colaterais muitas vezes evita a necrose das células miocárdicas.
Infelizmente, nem todos os órgãos possuem essa capacidade de
desenvolver vasos colaterais suficientes para garantir irrigação
adequada quando ocorre uma obstrução arterial (Fig. 6.26). Con-
siderando o perfil de células individuais, é sabido que períodos
curtos de isquemia cardíaca seguidos de reperfusão aumentam
a tolerância dos miocardiócitos a episódios posteriores de isque-
mia, fenômeno conhecido como pré-condicionamento isquêmico.
Vaso atingido
Quadro 6.9 Causas e achados clínicos da isquemia relativa temporária
Manifestação clínicaFator desencadeante
Vasos normais
Artéria mesentérica superior Corrida de maratona "Diarréia do corredor"
(isquemia da mucosa intestinal)
Atividade física
Taquicardia emocional
Espasmos vasculares
Andar depressa, subir escada
Refeição opulenta
Hipotensão arterial
Vasos com estenose parcial
(circulação suficiente no repouso)
Artérias coronárias
Artérias femorais
Artérias mesentéricas
Artérias cerebrais
Angina do peito
Idem
Idem
Claudicação intermitente
Angina abdominal
Isquemia cerebral transitória
176 Patologia Geral
Esse processo é devido a mudanças adaptativas no metabolismo
celular, como recuperação do suprimento energético e da homeos-
tase intracelular (Ca'", Na", pH), aumento da síntese de proteínas
do estresse (inclusive proteínas da fase aguda do choque térmico)
ou aumento da atividade de sistemas antioxidantes. A tolerância de
um determinado órgão à isquemia resulta, portanto, de inúmeras
variáveis, entres elas o grau de desenvolvimento de vasos colaterais
e o pré-condicionamento isquêmico de cada uma das células.
Isquemia Subtotal Temporária
No cérebro, é bem conhecido o fenômeno de penumbra isquê-
mica. Resulta de obstrução vascular incompleta que garante o fluxo
sanguíneo mínimo; os neurônios perdem sua atividade funcional,
mas ainda continuam vivos, pelo menos por várias horas. Como o
nível de energia disponível fica próximo do limite inferior, tais neurô-
nios correm o risco de sofrer apoptose, especialmente na vigência de
obstrução persistente. Células na zona de penumbra expressam mais
genes de proteínas do choque térmico (que são citoprotetoras) do que
genes cujos produtos são ativadores da apoptose, o que significa que
tais células dispõem de mecanismo de citoproteção temporária. Por
essa-razão, reperfusão nas primeiras horas após acidente vascular
cerebral pode salvar essas áreas de penumbra isquêmica.
Isquemia Absoluta Temporária
É aquela em que há interrupção passageira do suprimento
sanguíneo, como ocorre nos casos de parada cardíaca com res-
suscitação bem-sucedida, quando há oclusão arterial por trombo
seguida de trombólise terapêutica ou em órgãos removidos para
transplante até serem ligados à circulação do receptor.
Durante a isquemia, o órgão entra em disfunção, mas suas cé-
lulas ainda permanecem vivas. No coração, após oclusão de uma
artéria coronária há dor intensa (angina), perda da força contrátil
depois de poucos batimentos e instabilidade elétrica das mem-
branas. Aliás, arritmias cardíacas são complicações freqüentes
nos primeiros minutos após isquemia. Se esta persiste, surgem
focos de necrose ou apoptose de células parenquimatosas, com
estroma intacto, pois este é mais resistente à falta de sangue. A
propósito, a vulnerabilidade das células à isquemia varia bastante.
Neurônios do córtex cerebral toleram isquemia por 4-6 minutos,
miocardiócitos do subendocárdio suportam período sem sangue
entre 20 e 40 minutos, e células dos túbulos renais sobrevivem
60-180 minutos em hipóxia.
Como já comentado, redução da demanda energética dos
tecidos, por exemplo por hipotermia, pode prolongar a sobrevida
das células durante isquemia. Há relatos de crianças que sobrevi-
veram sem seqüelas neurológicas após isquemia total prolongada
do cérebro (até cerca de 90 minutos) porque tinham caído em
um riacho com água gelada, o que provocou hipotermia genera-
lizada. Na prática médica, a hipotermia é utilizada em algumas
intervenções cirúrgicas. Nos transplantes, além da hipotermia
emprega-se também a perfusão dos órgãos com soluções espe-
ciais que prolongam o tempo de tolerância à isquemia.
Isquemia Persistente
É provocada principalmente por placas de aterosclerose, trom-
bos e êmbolos, que causam bloqueio total ou subtotal da irrigação
por tempo prolongado. De acordo com sua intensidade, surgem
conseqüências variadas. Isquemia de pequena intensidade resulta
em degenerações e hipotrofia; quando intensa e prolongada, pro-
voca necrose da área atingida, condição denominada infarto.
Um bom exemplo de isquemia crônica sem infarto é o quadro
conhecido como hibernação do miocárdio. Obstrução coro na-
riana parcial, quase sempre por aterosclerose, causa baixa per-
fusão miocárdica mesmo em repouso, resultando em disfunção
contrátil do órgão, mas sem necrose de cardiomiócitos.
Baixa perfusão das células cardíacas estimula mecanismos de
adaptação, como aumento da atividade do fator l-a induzido por
hipóxia (HIFl-a), o que, por sua vez, induz captação de glicose
e acúmulo de glicogênio intracelular. Além disso, ocorrem dimi-
nuição da concentração de Ca'" livre, expressãode proteínas do
choque térmico e aumento da resistência contra apoptose. Todos
esses mecanismos aumentam a chance de sobrevivência das células
durante o processo de hibernação, em que as células adquirem
fenótipo semelhante ao das células miocárdicas embrionárias. Em
outros termos, o miocárdio é capaz de ativar um sistema de cito-
proteção durante a hibernação, o que garante a sobrevida durante
isquemia prolongada, porém com redução da força contráti!. O
reconhecimento clínico da hibernação é importante, pois medidas
de restabelecimento do fluxo coronário (p. ex., cirurgia de revas-
cularização) melhoram bastante a função contrátil do coração.
INFARTO
Infarto consiste em uma área circunscrita de necrose tecidual causa-
da por isquemia absoluta prolongada por obstrução arterial ou venosa.
Se prolongada, a isquemia resulta em consumo da reserva energética
na área afetada, provocando necrose tanto das células parenquirnatosas
como das estromais. O infarto pode ser branco ou vermelho.
Infarto Branco. Infartos brancos ocorrem quando há obstrução
arterial em órgãos sólidos com circulação terminal (com pouca
ou nenhuma circulação colateral); são encontrados tipicamente
no coração, baço e rins.
Infarto Vermelho. É aquele em que a região atingida tem cor
vermelha por causa da intensa hemorragia que se forma na área
de necrose. É encontrado em órgãos frouxos (p. ex., pulmão) e
naqueles com irrigação dupla ou com rica circulação colatera!.
Pode ser causado por obstrução arterial ou venosa. Por obstrução
arterial, infarto vermelho é encontrado em duas situações: (1)
órgão com irrigação dupla ou com anastomoses, como ocorre
nos pulmões e no intestino. A obstrução de uma artéria resulta
em isquemia e necrose tecidual, inclusive dos pequenos vasos. O
sangue que chega pela outra artéria ou por ramos anastomóticos
extravasa e se mistura com os tecidos em necrose, dando o aspecto
hemorrágico; (2) oclusão de uma artéria por trombo ou êmbolo,
produzindo um infarto branco. Por lise do trombo ou êmbolo, há
desobstrução do vaso e inundação por sangue da área necrótica.
As principais causas de infarto por obstrução venosa são: (1)
trombose, como a encontrada nos seios venosos da dura-máter,
veias mesentéricas etc.; (2) compressão de pedículo vascular, cujo
exemplo mais conhecido é o das hérnias encarceradas. Por causa do
estreitamento da boca do saco herniário, há compressão do pedí-
culo vascular e obstrução em primeiro lugar das veias, enquanto a
pressão arterial ainda mantém o enchimento das artérias; (3) torção
do pedículo vascular, como acontece na torção do testículo)ou de
tumores pediculados ou no vôlvulo de alças intestinais. Co;no as
veias têm baixa pressão, seu fluxo é interrompido rapidamente; já
as artérias resistem mais à compressão, permitindo que o sangue
continue a chegar à região. Em todos esses casos, como a drenagem
do sangue fica bloqueada, o fluxo na microcirculação também
se interrom~é. Com isso, há necrose isquêmica e inundação por
sangue da área necrosada; é por essa razão que todos os infartos
I
por obstrução venosa são vermelhos.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS. Macroscopicamente, o in-
farto branco apresenta-se como uma área em forma de cunha
com ápice no ponto de obstrução vascular e base voltada para
a superfície do órgão (Fig. 6.27). No início, a região afetada é
pálida (pela falta de sangue) e suas margens são pouco defini-
das. Nos dias seguintes, adquire coloração branco-amarelada
e se torna bem delimitada; nas suas margens pode haver halo
hiperêmico-hemorrágico. Após algumas semanas ou meses
(dependendo do seu tamanho), o infarto é transformado em
uma cicatriz conjuntiva, que forma uma depressão no local
acometido. Nos casos de embolia séptica ou quando há
colonização da área necrosada por microrganismos, o infarto
transforma-se em um abscesso. O infarto vermelho tem a
mesma configuração do branco, só que sua cor é vermelho-
escura (Figs. 6.28 e 6.29). Microscopicamente, o infarto é
caracterizado por necrose de coagulação, exceto no cérebro,
onde é do tipo liquefativo. A partir de seis a oito horas de sua
instalação, começa a demarcação leucocitária. No segundo
dia, torna-se bem evidente a reação inflamatória com exsudato
de neutrófilos e macrófagos, os quais fagocitam os restos
celulares. Em seguida, formam-se tecido de granulação e,
finalmente, cicatriz fibrosa. O infarto vermelho tem a mesma
forma do branco, mas a área infartada é vermelho-escura,
tem consistência dura e faz saliência na superfície.
É importante considerar que o infarto só pode ser identi-
ficado macro ou microscopicamente após algumas horas de
instalação. Se o indivíduo tem um infarto e morre logo depois,
não é possível identificar morfologicamente a lesão.
INFARTO CRESCENTE
Em geral, toda área desprovida de irrigação sanguínea entra
em necrose simultaneamente. No cérebro e coração, porém, ocor-
re um fenômeno particular: o crescimento do infarto. No cérebro,
na periferia da área de necrose o tecido nervoso ainda permanece
vivo por causa da perfusão mínima local (penumbra isquêmica),
mas corre o risco de sofrer necrose caso não haja reperfusão
dentro de poucas horas. O restabelecimento da circulação nesses
casos visa salvar essas áreas ainda viáveis. No miocárdio, ocorre
algo semelhante. Como a região subendocárdica é a mais vulne-
rável à isquemia, após oclusão coronariana a necrose se inicia
nesse local e se propaga, como onda, em direção ao epicárdio.
Fig. 6.27 Infarto branco do baço, em forma de cunha (setas).
Distúrbios da Circulação 177
Fig. 6.28 Infarto vermelho do pulmão (setas vermelhas) em paciente com
insuficiência cardíaca que sofreu embolia pulmonar (setas pretas).
®
®
Fig. 6.29 Infarto hemorrágico do intestino por obstrução da drenagem
venosa por vôlvulo (A) e por estrangulamento do saco herniário (B)
(hérnia encarcerada).
178 Patologia Geral
o conhecimento desse fenômeno tem importância prática, pois o
tratamento com reperfusão feito nas primeiras horas após isque-
mia pode salvar o miocárdio não-necrótico (Fig. 6.30).
REPERFUSÃO
Em qualquer caso de isquernia, uma medida muito benéfica é
a tentativa de restabelecer a circulação comprometida e, assim,
evitar a instalação de um infarto ou pelo menos diminuir seu
tamanho. Isso pode ser alcançado pela administração de substân-
cias trombolíticas, mediante tromboplastia (dilatação com balão)
ou por cirurgia de revascularização feitas o mais rapidamente
possível. Aliás, o sucesso da reperfusão depende em grande parte
da duração da isquemia. No coração, reperfusão feita dentro de
60 minutos após oc1usão coronariana reduz a mortalidade em
50%; quando realizada nas primeiras 12 horas, o efeito é menor,
mas ainda assim benéfico para o paciente.
Como já comentado no Capo 3, embora a reabertura dos vasos
e a reperfusão do órgão possam salvar os tecidos em isquemia,
pode também surgir - paradoxalmente - morte celular decor-
rente da própria reperfusão, chamada lesão por reperfusão. Os
mecanismos responsáveis por essa lesão são: (a) após poucos
segundos de reoxigenação do tecido previamente isquêmico,
forma-se grande quantidade de radicais livres, gerados de células
parenquimatosas, endoteliais e leucócitos; radicais livres causam
peroxidação de lipídeos das membranas e inibem as bombas que
regulam a homeostase iônica intracelular; (b) prótons acumula-
dos no espaço intracelular durante a isquemia são trocados por
Na+ e Ca'". Acúmulo de Ca'" intracelular pode, nos primeiros
segundos de reperfusão, causar hipercontração irreversível de
actina e mio sina nas miocélulas cardíacas, provocando a chamada
necrose em banda de contração, achado morfológico indicativo
de lesão por reperfusão; (c) níveis elevados de Ca'", juntamente
com radicais livres, podem induzir abertura de poros na membrana
mitocondrial interna, o que promove movimentação livre de pró-
tons e inibe a síntese de ATP, resultando emnecrose ou apoptose;
essas alterações são também indicativas de lesão por reperfusão.
Durante a reperfusão, há acúmulo de leucócitos nos tecidos.
Radicais livres causam lesão endotelial ou, no mínimo, sua dis-
função, com redução na síntese de NO, que por sua vez aumenta
Área de risco
Necrose
em progressão
EDEMA INTERSTlCIAL
- - - -
'.
Agregação pioouetórío-
Fig. 6.31 Patogênese das lesões por reperfusão.
a expressão de moléculas de adesão no endotélio, resultando
em aderência de leucócitos às células endoteliais. Nessa fase,
ao microscópio são encontrados edema endotelial (Fig. 6.31) e
intersticial, extravasamento de hemácias e obstrução de capilares
por leucócitos, agregados plaquetários (Fig. 6.32) e restos de
células endoteliais, provocando queda progressiva da perfu-
são, o que é conhecido como "não-reperfusão". Em seguida,
há liberação de endotelina e passagem de leucócitos para os
tecidos. Todas essas alterações e distúrbios da microcirculação
comprometem a sobrevivência das células parenquimatosas.
No coração, é bem conhecida uma disfunção contrátil
temporária dos cardiomiócitos sem morte celular associada à
reperfusão, conhecida como stunning (Fig. 6.33). Esse fenôme-
no pode ser desencadeado por oc1usão coronariana de somente
cinco minutos, embora possa permanecer por muitas horas.
Acredita-se que o stunning seja provocado pelo aumento do
Ca'" citosólico nos cardiomiócitos por causa de radicais livres.
Stunning de células endoteliais após a reperfusão também ocorre,
e caracteriza-se por tendência à vasoconstrição, mas sem morte
celular. Embora a reperfusão possa até causar morte celular, é
indubitável que ela é benéfica para o indivíduo, uma vez que
pode limitar o tamanho de um infarto.
Fig. 6.30 Infarto crescente no miocárdio, por obstrução da artéria coronária (trombose sobre placa aterosclerótica). A necrose se inicia na região
subendocárdica e, se a isquemia persiste, progride em direção ao epicárdio.
Fig. 6.32 Capilar obstruído por agregado de plaquetas.
ASPECTOS CLÍNICOS. CONSEQÜÊNCIAS
OS infartos são condições freqüentes e têm grande inte-
resse prático. O paciente que sofreu infarto pode apresentar
manifestações gerais, como febre, leucocitose e aumento
no plasma de enzimas (transaminases, desidrogenases etc.)
liberadas pelas células destruídas; pode também ter mani-
festações localizadas, como dor (dor precordial no infarto
do miocárdio, dor abdominal nos infartos do intestino etc.)
e sinais/sintomas associados à disfunção do órgão atingido
(insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, paralisia cere-
bral etc.).
Os infartos são causa muito importante de morbidade e mor-
talidade. Nos países desenvolvidos, infartos do miocárdio ou do
cérebro, por exemplo, são a principal causa de óbito. Ao lado
disso, infartos de outras sedes também têm alta letalidade (p. ex.,
infarto intestinal) ou deixam seqüelas graves (p. ex., paralisia
cerebral); infarto pulmonar, tão comum em indivíduos internados
em um hospital geral, muitas vezes acompanha doenças graves
e contribui para a morte do paciente.
Oclusão vasculor
cS I~~ ~ __ ~~ ~""m.
ãi
o
2.•...5
C
2>
Q)
~I.•••~--=-----------------=--------
Energia mínima para
manter a função
Dlsfunção por
reperfusão
= sfunning
Dlsfunção por
isquemia
Energia mínima para
manter a estrutura
Tempo
Fig. 6.33 Desobstrução vascular (reperfusão) em tempo hábil evita
a morte celular. Durante e após a reperfusão, observa-se disfunção
celular (stunning).
Distúrbios da Circulação 179
PRÉ E PÓS-CONDICIONAMENTO ISQUÊMICOS
Pré-condicionamento isquêmico é uma resposta adaptativa
em que breves episódios de isquemia e reperfusão protegem o
órgão após uma isquemia prolongada. De modo semelhante,
breves episódios de isquemia (reoc1usão) e reperfusão no início
da reperfusão, condição denominada pós-condicionamento,
também reduzem a lesão por reperfusão. Diferentes mecanismos
participam do pré-condicionamento e pós-condicionamento,
como acúmulo de ligantes para receptores cardioprotetores,
inibição da apoptose e abertura de poros na membrana mito-
condrial interna. Além disso, no pré-condicionamento há síntese
de proteínas do choque térmico, que são citoprotetoras; no pós-
condicionamento, ocorre diminuição da produção de radicais
livres. Estudos recentes mostram que o pré-condicionamento
em um órgão (p. ex., membro inferior) pode proteger um órgão
distante (p. ex., coração). Os mecanismos responsáveis por esse
interessante fenômeno a distância ainda não são conhecidos.
CHOQUE
O choque pode ser definido como falência circulatória asso-
ciada a grave distúrbio da microcirculação e hipoperfusão gene-
ralizada de tecidos e órgãos. Com a queda da perfusão tecidual,
a oferta de O2 e nutrientes às células se toma insuficiente, não
há remoção adequada dos catabólitos e o metabolismo celular
passa de aeróbico para anaeróbico. Com exceção do choque
séptico, os pacientes apresentam pele pálida e úmida, extremi-
dades frias, colapso das veias superficiais, hipotensão arterial,
distúrbios do estado de consciência e insuficiência respiratória e
renal. No choque séptico, a pele é inicialmente rosada, quente e
bem-irrigada; mais tarde, surgem hipotensão arterial, distúrbios
da consciência e insuficiência respiratória e renal.
ETIOPATOGÊNESE
O estado de hipoperfusão que caracteriza o choque pode
ser provocado por: (1) distúrbio inicial na macrocirculação
(Fig. 6.34), podendo ser por falha da bomba cardíaca (choque
cardiogênico) ou por redução do volume sanguíneo (choque
hipovolêmico); (2) distúrbio da distribuição do volume sanguí-
neo (distúrbio inicial na microcirculação, que ocorre no choque
séptico, anafilático ou neurogênico). O denominador comum
em todos esses casos é a queda de pressão na microcirculação,
resultando em baixa perfusão generalizada (Fig. 6.35).
O choque cardiogênico instala-se quando o coração toma-se
incapaz de bombear adequadamente o sangue; ocorre quando há
destruição do miocárdio (principalmente no infarto do miocárdio
com destruição de pelo menos 40% da massa muscular do VE),
por impossibilidade de contração eficaz (arritmias cardíacas),
por tamponamento cardíaco etc. Em todas essas situações, desde
o início do processo o débito cardíaco fica bastante reduzido.
Cerca de 20% dos pacientes com choque cardiogênico causado
por infarto do miocárdio desenvolvem quadro da síndrome da
resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Nesses casos, um dos
mediadores mais importantes é o NO, que provoca vasodilatação
periférica.
O choque hipovolêmico ocorre quando há perda súbita de
quantidade apreciável de líquidos do organismo, podendo ser pro-
vocado por sangramento intenso (traumatismos, cirurgias, ruptura
de vasos calibrosos), perda de plasma (queimaduras extensas) ou
desidratação (diarréia profusa, calor excessivo). No choque por
180 Patologia Geral
COl'"ação VolurTle de
sangue
Insuficiência cardíaca Obstáculo na circulação Perda de volume
aguda Intratorácica Sangramento
Infarto Embolla pulmonar Diarréia
Miocardite Tamponamento Queimaduras
Arritmias cardíaco
~
I [Enchimento cardíaco I
~
>1 ~Retorno venoso
~Débito cardíaco
Choque
Fig. 6.34 Etiopatogênese do choque por distúrbio inicial na macrocir-
culação.
Endofoxinas
Constrlção dos arterlolas
pré-capilares, abertura de
shunts ortenovenosos
Ativaçõo dos sistemas
simpático e renino-
angiotensina. débito
cardíaco aumentado
(inicialmente. fase
hiperdinõmica)
Anafilaxia Lesão encefálica
liberação de substâncias
vasoativas por mastócitos
Perdado controle da
vasomotrlcldade
Esgotamentoda
compensação (fase Vi >
hipodinõmlco,
hipoperiusãodos tecidos)
Edema no peiifeilo
Vasodilataçãono
rnlcrocucuíoçóo
I J Retornovenoso
--Hi-po-te-n-sã-o-a-rt-eri-a-I-'1 ~
Choque
Fig. 6.35 Patogênese do choque causado inicialmente por distúrbio
na distribuição do volumesanguíneo (distúrbio inicial na microcir-
culação) .
.I
hemorragia, há também aumento da síntese de NO, que causa
vasodilatação e diminuição da resposta a agonistas l3-adrenérgi-
cos, além de diminuir a função contrátil do miocárdio.
O choque séptico é provocado sobretudo por infecções por
bactérias Gram-negativas produtoras de endotoxinas (lipopolissa-
carídeos) e, menos freqüentemente, por bactérias Gram-positivas,
fungos e toxinas bacterianas. Nesses casos, ocorre liberação de
vários mediadores químicos (Quadro 6.10), podendo ocorrer
ativação generalizada de leucócitos, condição conhecida como
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS, de sys-
temic inflammatory response syndrome). A SIRS consiste em
uma reação exagerada do organismo a uma agressão forte, como
infecções ou doença grave sem participação de microrganismos
(p. ex., pancreatite aguda, queimaduras, politraumatismos etc.).
Mesmo que as doenças causadoras sejam muito diferentes, a
resposta inflamatória exagerada e sistêmica é relativamente
uniforme e não depende, necessariamente, da participação de
microrganismos (ver também Capo7). Quando causada por infec-
ção, a SIRS é desencadeada por moléculas encontradas tanto em
bactérias patogênicas quanto em não-patogênicas que recebem
o nome de PAMPs (pathogen-associated molecular pattems).
PAMPs são moléculas da superfície de bactérias (p. ex., lipopo-
lissacarídeos, lipoproteínas,jimbriae) ou liberadas após lise do
microrganismos (p. ex., fragmentos de DNA, proteínas do choque
térmico etc.). As PAMPs são reconhecidas pelo organismo como
"sinais de perigo" por receptores especializados existentes nas
células de defesa do hospedeiro (PRRs, de pattern recognition
receptors). Após ativação desses receptores, macrófagos e neu-
trófilos iniciam uma resposta inflamatória, liberando citocinas,
metabólitos do ácido araquidônico, fator ativador de plaquetas
e NO. Esse processo é inespecífico, ocorre em poucos minutos e
tenta eliminar os microrganismos. Os PRRs podem ser ativados
também por moléculas não oriundas de microrganismos, mas
que estão presentes em tecidos lesados (fragmentos de células
necróticas, RNA, cristais de ácido úrico etc.). Nesse caso, as
células de defesa também atuam como na resposta inflamatória.
Quando a quantidade de tecido lesado é considerável ou quando
os microrganismos estão em grande número, a resposta inflama-
tória é mais intensa e sistêmica (SIRS). Nesse caso, há produção
excessiva de fatores pró-inflamatórios, usualmente acompanhada
de febre e leucocitose. A concentração de IL-6 e de pró-ca1citoni-
na no sangue é considerada marcador de gravidade da SIRS. Há
também aumento de catecolaminas, que estimula o catabolismo
e provoca lipólise e perda da massa muscular por proteólise.
NO em excesso causa vasodilatação e redução da resposta a
agonistas l3-adrenérgicos na microcirculação, além de diminuir
a função contrátil do miocárdio. A liberação de citocinas e de
TNFa ativa as células endoteliais e a geração de radicais livres,
enquanto a liberação de proteases lesa o endotélio (Fig. 6.36).
Por essa razão, podem ocorrer edema intersticial e coagulação
intravascular disseminada. Em uma segunda fase, a SIRS pode
deprimir o sistema imunitário, causando redução da expressão
de moléculas HLA-DR em monócitos e apoptose em células de
defesa. Com isso, bactérias do tubo gastrintestinal podem, por
translocação, penetrar na circulação e agravar o quadro.
O choque anafilático resulta de uma reação antígeno-anti-
corpo mediada por IgE na superfície de mastócitos e basófilos
(reação de hipersensibilidade do tipo I, ver Capo 9), provocando
liberação de várias substâncias. A fisiopatologia e as rryanifes-
tações clínicas da anafilaxia podem ser compreendidas pela
localização dos mastócitos e basófilos nos diferentes órgãos e
territórios (Quadro 6.11). O efeito mais grave das substâncias
Quadro {10 Mediadores gerais do choque
Distúrbios da Circulação 181
Mediado~es Fontes Efeitos
TNFa e!) Macrófagos estimulados por
lipopolissacárideos bacterianos (LPS)
Interleucina-l (IL- J) Macrófagos e endotélio estimulados por
TNFa
Linfócitos e endotélio estimulados por
IL-I e TNFa
Endotélio e monócitos estimulados por
TNFa e IL-I
Neutrófilos e endotélio estimulados por
LPS, TNFa e IL-l
Interleucina-6 (IL-6)
Interleucina-8 (IL-8) (= fator de
ativação de neutrófilos)
Fator ativador de plaquetas (PAF)
Óxido nítrico (NO)
Prostaglandina E2
Endotélio, macrófagos
Macrófagos estimulados por PAF, TNFa
e IL-I
Mastócitos
Endotélio estimulado por PAF, TNFa,
IL-I, IL-2, LTC
4
Neutrófilos estimulados por PAF, TNFa,
IL-I
Monócitos e eosinófilos estimulados por
PAF, TNFa, IL-I
Mastócitos
Prostaglandina D2
Prostaglandina 12 (PGI2 = prosta-
ciclina)
Leucotrieno B4 (LTB4)
Leucotrieno C4 (LTC4)
Leucotrieno D4 (LTD4)
Sistema complemento
C3a
C5a
Radicais livres de O2
Plasma
Ativado por complexos Ag-Ac, LPS ou
superfície de microrganismos
Leucócitos, endotélio no início da
reperfusão
Basófilos e mastócitosHistamina
Induz síntese de IL-I, IL-6, IL-8, leucotrienos, TXA2, PAF,
NO, prostaglandinas, febre, anorexia, ativação de leucócitos,
aumenta moléculas de adesão, aumenta fator VIla
Induz síntese de TNFa, IL-6, IL-8, leucotrienos,
prostaglandinas, TXA2, febre, liberação de ACTH
Maturação de plasmócitos, induz síntese de proteínas de fase
aguda
Quimiotaxia de neutrófilos, aumenta moléculas de adesão
Agrega plaquetas, ativa leucócitos, broncoespasmo, aumenta
permeabilidade capilar, induz produção de sintases de NO e
PGI2, vasodilatação
Vasodilatação
Vasodilatação, febre
Broncoes pasmo
Vasodilatação
Quimiotaxia, ativação de granulócitos
Vasodilatação, broncoespasmo, aumenta permeabilidade
capilar
Vasodilatação, broncoespasmo, aumenta permeabilidade
capilar
Aumenta permeabilidade capilar
Idem, adesão e ativação de leucócitos, quimiotaxia
Lesão do endotélio e células parenquimatosas, inativam
antiproteases
Aumenta permeabilidade capilar, broncoespasmo,
vaso dilatação
liberadas é a dilatação de grande número de vasos na microcir-
culação, o que resulta em queda da pressão arterial e do retorno
venoso ao coração. Choque anafilático pode surgir poucos mi-
nutos após contato com o antígeno desencadeante.
o choque neurogênico é menos freqüente e caracteriza-se
por desregulação neurogênica que resulta em redução do tônus
das artérias e veias, queda na resistência vascular periférica e
diminuição do retorno venoso ao coração. Suas causas principais
Topografia Reação
Quadro 6.11 Topografia das células efetoras e sintomatologia do choque anafilático
Sintomatologia
Mastócitos
Pele Urticária, angioedema
Tubo digestivo
Sistema respiratório Edema da mucos a nasal, edema da laringe,
broncoespasmo
Diminuição da contratilidade, redução da
perfusão coronariana
Dilatação sistêmica de vênulas
Coração
Perivenular
Basófilos
Sangue Dilatação da microcirculação, aumento da
permeabilidade capilar
Hipotensão, choque, síncope
Prurido, urticária, edema de extremidades, perioral e/ou
periorbitário
Náuseas, vômitos, diarréia, dor
Rinite, congestão nasal, estridor, dispnéia, tosse, taquipnéia,
"aperto no peito"
Choque
Arritmias
Hipotensão, choque e aumento da permeabilidade
SibllUFG
182 Patologia Geral
VASODILATAÇÁO
Lesão endolelial
NO,PGI,'" •••
t Permeabilidade por
PAF.LTC,. C3a. CSa.
bradicinina
Moléculos de odesão
•EDEMA INTERSTlCIAl
Fig. 6.36 Alterações da microcirculação no choque séptico. LPS =
lipopolissacarídeos bacterianos.
são afecções agudas do sistema nervoso central, sobretudo trau-
matismos, sangramento ou insolação. Excesso de medicamentos
bloqueadores de gânglios nervosos pode eventualmente provocar
vasodilatação sistêmica e, assim, choque neurogênico.
FORMAS HEMODINÂMICAS
De acordo com o comportamentohemodinâmico dos pa-
cientes, o choque pode apresentar-se sob as formas descritas a
seguir.
Forma Hiperdinâmica. É encontrada no início do choque
séptico-tóxico, no qual inicialmente não há transtorno na ma-
crocirculação. Em resposta à vasodilatação inicial, o organismo
procura se adaptar mediante ativação dos sistemas adrenérgico
e renina-angiotensina-aldosterona. Com isso, há taquicardia e
retenção de líquidos pelos rins, tudo na tentativa de manter o
equilíbrio hemodinâmico e de garantir o fluxo sanguíneo ao
cérebro e coração. No início, a pressão arterial não está muito
alterada. Na microcirculação, os shunts arteriovenosos estão
abertos (Fig. 6.37). Se a causa do choque não é eliminada, esses
mecanismos adaptativos se esgotam e o paciente entra na forma
hipodinâmica.
Forma Hipodinâmica. Pode existir desde o início do choque
ou suceder a forma hiperdinâmica quando o débito cardíaco cai.
Pode se apresentar sob duas maneiras: (1) fase compensada
(reversível). No período inicial, exceto no choque séptico-
tóxico, há queda da pressão arterial e do débito cardíaco, por
causa da redução da volemia e/ou do retomo venoso sistêmico.
Como reação adaptativa/compensatória, ocorrem (a) ativação
do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A angiotensina
11é vasoconstritora potente e libera aldosterona, que, por sua
vez, estimula a reabsorção de sódio e água nos rins, ajudando
a manter o volume intravascular; (b) ao mesmo tempo, ocorre
estimulação simpático-adrenérgica com liberação de adrenalina
e vasopressina; com isso, há vasoconstrição por estímulo dos
receptores a, que existem nos vasos da pele, músculos, rins e
mesentérios ("órgãos periféricos"), causando, nesses órgãos,
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Fig. 6.37 Esquema da microcirculação. Em condições normais, os
capilares de uma região abrem-se e fecham-se de modo alternado,
garantindo a irrigação de todo o território (AI e A2). Na fase inicial do
estado de choque, forma-se shunt arteriovenoso (B 1); na fase seguinte,
ocorre abertura de todos os capilares (B2).
diminuição do fluxo sanguíneo e hipoperfusão, enquanto o cére-
bro e o coração (vasos com receptores [3) não sofrem redução
da perfusão (a redistribuição do sangue para órgãos vitais
- cérebro e coração - é conhecida como "centralização" da
circulação). A hipoperfusão na periferia aumenta o retorno do
líquido intersticial para os vasos, compensando assim um pouco
a hipovolemia. O suprimento de O2 e nutrientes aos órgãos
periféricos, porém, continua comprometido. Como conseqüência
de tudo isso, o metabolismo passa a ser anaeróbico, o nível de
lactato no sangue aumenta e o pH cai (acidose lática); (2) fase
descompensada (irreversível). O grau de mudança do metabo-
lismo aeróbico para anaeróbico é fundamental para o destino
do paciente. No choque séptico, a intensidade e, especialmente,
a duração da acidose lática são o indicador mais importante de
mau prognóstico. Acidose progressiva paralisa a musculatura
dos vasos arteriais; como as arteríolas previamente contraídas
se dilatam e as vênulas continuam contraídas, aumenta mais
ainda a saída de líquidos para o interstício. O hematócrito sobe,
a hipovolemia se agrava e a viscosidade sanguínea aumenta. O
processo entra em um círculo vicioso, com piora das condições
hemodinâmicas na microcirculação, aumento da acidose e dos
níveis de lactato no sangue, além de a quantidade de ATP estar
baixa (o metabolismo anaeróbico produz pouca energia). O
aumento do hematócrito e a acidose diminuem a flexibilidade
das hemácias, agravando o fluxo sanguíneo. As hemácias agru-
pam-se nos capilares maiores, enquanto nos pequenos circula
somente plasma. Agregação de hemácias ocorre sobretudo nas
vênulas pós-capilares. Aderência de leucócitos à parede dos
vasos também aumenta a resistência vascular. Independente-
mente da causa do choque, tais alterações metabólicas graves
resultam na síndrome da resposta inflamatória sistêmica, que
se acompanha de lesão endotelial e agregação plaquetária. Com
o agravamento da disfunção das células endoteliais, elas perdem
a capacidade de produzir prostaciclina, que é antliagregadora
de plaquetas. Por isso, formam-se agregados de piaquetas que
liberam um fator pró-coagulante que penetra na cirCUlação. Se
a ativação do sistema de coagulação é muito rápida, forma-se
gran1e número de microtrombos, o que reduz a quantidade de
fibrina, plaquetas e fatores da coagulação, podendo o paciente
entrar em estado de hipocoagulabilidade (por consumo exces-
sivo desses elementos) e apresentar sangramento em vários
órgãos. Na fase de descompensação, existe intensa hipoperfusão
em vários órgãos, o que, em associação com eventuais toxinas
provenientes do tubo digestivo (translocação bacteriana), lesa
células parenquimatosas e culmina com a chamada síndrome
de falência de múltiplos órgãos.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS. Nos estados de choque,
especialmente nas formas mais graves e sobretudo quando
há falência de múltiplos órgãos, surgem lesões morfológicas
de natureza hipóxica em diversos locais. Como o cérebro
recebe boa perfusão pelo fenômeno da "centralização" da
circulação, alterações isquêmicas (perda de neurônios ou
infartos) só aparecem nos casos mais graves e de longa
duração, preferencialmente nas regiões limítrofes de irriga-
ção das artérias cerebrais. Por causa da hipóxia, pode ser
encontrado edema cerebral discreto ou moderado. No fígado,
por estarem mais distantes dos espaços porta, as células
centrolobulares são as mais vulneráveis à isquemia e sofrem
degeneração ou necrose. O tubo digestivo é sede freqüente
de lesões isquêmicas no choque. Como a mucosa é a camada
mais sensível à hipóxia, muitas vezes encontram-se erosões
múltiplas e hemorragias no estômago e intestinos, que podem
eventualmente causar hemorragia grave. Nos pacientes com
choque prolongado, as lesões isquêmicas na parede podem
atingir camadas mais profundas. Lesões da mucosa permitem
a entrada de bactérias intestinais na circulação (translocação
bacteriana), as quais, por meio de suas endotoxinas, agra-
vam e disseminam a resposta inflamatória sistêmica e lesam
diretamente células de vários órgãos. Segundo a maioria dos
estudiosos, esse fenômeno prolonga o estado de choque e
contribui para a falência de múltiplos órgãos. Hipoperfusão
do pâncreas pode resultar em necrose focal do epitélio
acinar e na liberação de enzimas pancreáticas, o que pode
provocar uma pancreatite focal comum em autópsias de in-
divíduos falecidos em choque. Nas supra-renais, podem-se
encontrar hemorragias focais na cortical; em alguns casos,
a hemorragia é extensa e bilateral, constituindo a síndrome
de Waterhouse-Friedrichsen. Na hipófise, são observa-
dos infartos, especialmente em mulheres grávidas. Como a
hipófise é circundada pelo osso da sela túrcica e aumenta de
tamanho na gestação, nesse período o suprimento sanguíneo
fica reduzido, razão pela qual as mulheres são mais sensíveis
a transtornos circulatórios (hipotensão, coagulação intravas-
cular disseminada) durante a gravidez. No coração, a região
subendocárdica é a mais sensível à hipóxia e pode apresentar
infartos e focos de hemorragia. Além disso, os distúrbios da
coagulação podem provocar agregação de plaquetas nas
valvas cardíacas ("endocardite" verrucosa). Nos pulmões,
inicialmente há vasoconstrição e abertura de shunts arterio-
venosos. Com a liberação de mediadores químicos e a res-
posta inflamatória sistêmica, neutrófilos e macrófagos causam
agressão ao epitélio alveolar e ao endotélio dos capilares. Com
isso, surgem edema intersticial, microtrombos nos capilares
e exsudação de fibrina nos alvéolos, a qual, junto com restos
de alveolócitos necróticos, forma membranas hialinas. Tudo
isso caracteriza o quadro do chamado dano alveolar difuso.
Alguns dias depois, inicia-se a conjuntivização do exsudato
fibrinoso no interstício, alvéolos e espaços peribronquio-
lares, resultando em focos de fibrose intersticiale alveolar;
ao mesmo tempo, surge hiperplasia de pneumócitos do tipo
11, que substituem as células alveolares destruídas. Fibrose
intersticial e alveolar reduz a difusão de gases e a perfusão
Distúrbios da Circulação 183
capilar. A mortalidade associada ao dano alveolar difuso gira
em torno de 50%. Os rins têm sua perfusão reduzida por
causa da vasoconstrição inicial e pelos transtornos gerais
da microcirculação que ocorrem na fase mais avançada do
choque. Quando há endotoxemia, a situação é mais grave,
pois a liberação de citocinas e do fator ativador de plaquetas
e a ativação de leucócitos agridem as células endoteliais.
Como o epitélio tubular é muito sensível à isquemia, muitas
vezes aparecem focos de necrose tubular aguda associados
a cilindros, edema intersticial e infiltrado de mononucleares.
Os rins são edemaciados, pesados, aumentados de volume,
com cortical pálida e hiperemia na transição corticomedular.
Pela constrição das arteríolas, caem a pressão de filtração glo-
merular e a produção de urina; o paciente apresenta oligúria,
podendo chegar até a anúria. Se o paciente se recupera, há
regeneração das células tubulares, com restituição da função.
No choque grave e prolongado, surge necrose cortical, sem
possibilidade de regeneração.
Clinicamente, na fase compensada o paciente apresenta
hipotensão discreta, taquicardia, palidez e sensação de frio; no
choque séptico, contudo, a vasodilatação periférica pode resultar
em face e extremidades quentes e coradas. Se a insuficiência
circulatória persiste, os mecanismos compensatórios se esgotam
e aparece a fase de descompensação. A pressão arterial cai mais
ainda, o pulso aumenta e surgem dificuldade respiratória, acidose
metabólica e diminuição da função renal (oligúria ou anúria).
Na fase irreversível da descompensação, o quadro se agrava
num círculo vicioso, com falência de múltiplos órgãos, perda
da consciência e morte.
Mediante controle adequado da sua causa (p. ex., septicemia)
e dos transtornos circulatórios e metabólicos, o choque pode ser
revertido até em fase aparentemente terminal. A letalidade é alta
no choque cardiogênico (80-90%) e no séptico (cerca de 50%),
por causa da dificuldade em reverter a doença básica: falência
cardíaca por destruição do miocárdio (a perda de miocardiócitos
por necrose é irreversível), infecções que não respondem ao
tratamento etc.
EDEMA
Edema (do grego oídema = inchaço, tumefação) é o acúmulo
de líquido no interstício ou em cavidades do organismo. Edema
pode ser localizado ou sistêmico e, de acordo com sua compo-
sição, transudato ou exsudato. Transudato é um líquido com
baixo conteúdo de proteínas e com densidade < 1.020 g/rnL. A
existência de um transudato indica que a permeabilidade vascular
continua preservada, permitindo a passagem de água, mas não
a de macromoléculas de proteínas. Macroscopicamente, o tran-
sudato é um líquido claro e seroso. Exsudato é um líquido rico
em proteínas e com densidade> 1.020 g/rnL. Exsudato indica
aumento da permeabilidade vascular, o que decorre caracteristi-
camente da ação de substâncias químicas liberadas nos processos
inflamatórios. Macroscopicamente, o líquido é turvo e, devido ao
conteúdo de fibrinogênio, pode mostrar precipitado de proteínas
("coágulos" transparentes). O exame citológico desse líquido
revela ainda a presença de células inflamatórias.
O edema de cavidades recebe nomes particulares, formados
pelo prefixo hidro seguido do local do edema (p. ex., hidrotórax,
hidropericárdio, hidroperitônio, este último mais conhecido
184 Patologia Geral
como ascite). Quando o edema é generalizado, fala-se em
anasarca.
ETIOPATOGÊNESE
O volume de líquido extracelular corresponde a cerca de 20%
do peso corporal (4% corresponde ao volume sanguíneo e 16%
ao líquido intersticial). A homeostase dos líquidos no organismo
é regulada por: (1) receptores de pressão intraluminal (átrios,
ventrículos, vasos pulmonares, veia porta, seio carotídeo, arco
aórtico, artérias periféricas); (2) receptores para volume (artérias
periféricas, aparelho justaglomerular); (3) concentração de sódio
no plasma (artérias carótidas, cérebro). Essa regulação é feita pela
liberação do fator natriurético atrial e pela renina. Além disso, o
sistema nervoso também participa de modo importante do pro-
cesso mediante controle da ingestão (pelo mecanismo da sede) e
da excreção de líquidos (pela liberação de hormônios e inervação,
sudorese). A principal via de excreção de líquidos é feita pelos rins.
Nas membranas celulares existem canais cuja função principal
é o transporte de água. São as chamadas aquaporinas, que têm
papel importante na gênese de diversas formas de edema, pois
indivíduos com deficiência desses canais têm menor propensão
para desenvolver certos tipos de edema (ver adiante).
A pato gênese dos edemas pode ser compreendida a partir do
conhecimento dos fatores que regulam o transporte dos líquidos
na microcirculação. A diferença das pressões hidrostática e coloi-
dosmótica (ou oncótica, que depende da concentração de macro-
moléculas, principalmente proteínas) movimenta os líquidos entre
os vasos e o interstício (forças de Starling). Quando a diferença
entre as pressões hidrostáticas intra e extravascular é maior do
que a diferença entre as pressões oncóticas intra e extravascular,
ocorre saída de líquidos dos vasos; quando a situação se inverte,
ocorre reabsorção de líquidos. Duas teorias procuram explicar a
troca contínua de líquidos na microcirculação: (1) filtração do
lado arterial e reabsorção no lado venoso de um mesmo capilar.
No lado arterial, a diferença de pressões hidrostáticas ultrapassa
a diferença de pressão oncótica, levando à saída de líquidos para
o interstício. Com isso, a pressão hidrostática no lado venoso di-
minui, enquanto a pressão oncótica aumenta (pela perda de água
sem perda significante de proteínas), favorecendo a entrada de
líquidos; (2) filtração e reabsorção em um vaso com motilidade
rítmica. Durante a contração do vaso, a pressão hidrostática se
eleva, o que promove a filtração ao longo de todo o capilar; com
a dilatação subseqüente, a pressão hidrostática cai e há reabsorção
no mesmo vaso. Normalmente, os capilares e vênulas conseguem
reabsorver apenas 85% do filtrado para o interstício, e os 15%
restantes são drenados pelo sistema linfático.
De acordo com esses princípios, o edema se forma pelos
seguintes mecanismos (Quadro 6.12, Fig. 6.38): (1) aumento
da pressão hidrostática intravascular; (2) redução da pressão
oncótica do plasma; (3) aumento da permeabilidade capilar, com
saída de líquidos e proteínas para o interstício; (4) aumento da
pressão oncótica intersticial; (5) obstrução da drenagem linfática.
No edema generalizado, além desses fatores, contribui também
a retenção de líquidos no organismo. Quando há edema genera-
lizado, a perda de líquidos para o interstício reduz o volume de
líquido circulante. Além disso, em algumas doenças causadoras
de edema generalizado há também queda na resistência vascular
periférica ou no débito cardíaco, diminuindo o enchimento das
artérias. O sistema arterial é um compartimento pequeno « 2%
do volume de líquidos corporais) mas muito sensível a alterações
de volume. Redução no enchimento arterial estimula o sistema
Quadro 6.12 Etiopatogênese dos edemas
Aumento da pressão hidrostática intravascular
Insuficiência cardíaca congestiva
Cirrose hepática (hipertensão porta)
Obstrução do retorno venoso
Trombos
Compressão externa dos vasos (neoplasias etc.)
Imobilização (falta da "bomba" muscular)
Força da gravidade (posição ortostática)
Alterações da pressão oncótica
Diminuição da pressão oncótica plasmática
Perda de proteínas
Glomerulopatias (síndrome nefrótica)
Gastroenteropatias
Redução na síntese protéica
Desnutrição
Cirrose hepática
Aumento da pressão oncótica intersticial
Aumento da permeabilidade capilar
Toxinas bacterianas
Reaçãoimunitária (p. ex., anafilaxia)
Aminas vasogênicas (picadas de insetos)
Toxinas (armas químicas tipo gás mostarda)
Alterações metabólicas (uremia, hipóxia, choque)
Aumento de substâncias hidrofílicas no interstício
Hipotireoidismo
Mucopolissacaridoses
Obstrução linfática
Inflamações
Parasitas (filariose)
Neoplasias em linfonodos
Retirada cirúrgica de linfonodos (p. ex., no câncer da mama)
Radioterapia
renina-angiotensina-aldosterona, o que resulta em retenção de
sódio e água, expansão do volume circulante e agravamento do
edema (retroalimentação do edema, Fig. 6.39).
EDEMA GENERALIZADO
Caracteriza-se pelo aumento de líquido intersticial em mui-
tos (ou todos os) órgãos. Manifesta-se predominantemente no
subcutâneo, sendo mais evidente nos pés, tornozelos e pernas
em pacientes não-acamados e na área sacral em indivíduos dei-
tados; a face e a região periorbitária são também freqüentemente
atingidas, além da presença de transudato nas cavidades (pleura,
peritônio, pericárdio). O edema generalizado é provocado por
fatores que atuam de forma sistêmica e se forma em infmeras
situações, descritas a seguir.
Redução da Pressão Oncótica. Desnutrição, lesões gastrintesti-
nais com perda de proteínas e doenças do fígado ou rins podem
Lado arterial Lado venoso
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Distúrbios da Circulação 185
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Fig. 6.38 Etiopatogênese do edema. A. Em condições normais, o líquido
filtrado na microcirculação é quase totalmente reabsorvido no lado
venoso; o restante (cerca de 15%) é drenado pelos vasos linfáticos. B.
Quando existe aumento da pressão hidrostática no lado venoso (redução
do retorno venoso), há diminuição da reabsorção do líquido filtrado; o
sistema linfático não consegue drenar todo o líquido não-reabsorvido,
surgindo o edema. C. Se há redução da pressão oncótica intravascular, a
reabsorção de líquidos é reduzida, provocando edema. D. Com obstrução
do sistema linfático (neoplasias, retirada de linfonodos etc.), o líquido
não-reabsorvido pelos vasos sanguíneos acumula-se no interstício e ori-
gina edema. E. Nas inflamações existem agressão ao endotélio e aumento
da permeabilidade vascular, com saída de líquidos e macromoléculas
para o interstício, resultando em edema. PH = pressão hidrostática.
186 Patologia Geral
Perda de líquidos
(edema)
• Resistência
periférica • Débito cardíaco
• Enchimento do
leito arterial
Ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona
Retenção de sódio e água I
Expansão do volume
circulante total
Ec::Ierna
Fig. 6.39 Retroalimentação do edema generalizado.
levar à hipoproteinemia. Redução de proteínas plasmáticas « 5 g%
de proteínas totais ou >2,5 g% de albumina) provoca diminuição
da pressão oncótica do plasma e acúmulo de água no interstício de
todos os órgãos. Com a redução do volume intravascular, o sistema
renina-angiotensina-aldosterona é ativado e promove retenção de
sódio e água pelos rins, realimentando o edema.
Insnficiência Cardíaca. É a causa mais comum de edema
generalizado. Na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento
da pressão capilar pulmonar e congestão passiva; dependendo
da intensidade da congestão e, especialmente, se o aumento
da pressão capilar é súbito, surge edema pulmonar. Quando a
insuficiência é do coração direito, aparece edema nos membros
inferiores, na região sacral (em pacientes acamados) e nas
cavidades pleural, pericárdica ou peritoneal (ascite). Somente
o aumento da pressão venosa, no entanto, não explica o edema
na insuficiência cardíaca. Quando o débito cardíaco cai, há es-
tímulo do sistema adrenérgico com vasoconstrição e diminuição
da filtração renal, causando retenção de sódio e água, agravada
pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A
importância desse fenômeno pode ser constatada pela eficácia
dos diuréticos no tratamento desses pacientes. Recentemente foi
levantada a hipótese de que aquaporinas renais (AQP2) possam
ser mais numerosas em pacientes com insuficiência cardíaca,
resultando em maior retenção de líquido pelos rins e maior
tendência a provocar edema.
Edema Renal. Em muitas doenças renais, há diminuição da
excreção de sódio e água, o que pode resultar em edema gene-
ralizado. Além disso, muitas glomerulopatias se acompanham
de perda de albumina na urina (proteinúria), que é uma causa
muito importante e freqüente de anasarca.
Outras Causas. Cirrose hepática leva a edema generalizado
por vários motivos: (1) redução da síntese protéica no fígado;
(2) dilatação arterial periférica, que estimula o sistema renina-
angiotensina-aldosterona; (3) reflexo hepatorrenal, que promove
retenção de sódio pelos rins. A pré-eclâmpsia é uma condição
patológica de etiologia desconhecida caracterizada por pro-
teinúria, edema e hipertensão arterial durante a gravidez. O
mecanismo patogenético é uma disfunção endotelial generalizada
com redução na síntese de substâncias vasodilatadoras (óxido
nítrico, prostaglandinas), passando a haver predomínio de TXA2 e
endotelina; há também aumento da sensibilidade para substâncias
vasoconstritoras, o que, em conjunto, resulta em diminuição da
circulação, retenção de sódio e água e edema.
EDEMA LOCALIZADO
É provocado por um fator que atua localmente, podendo às
vezes ser a manifestação inicial de um edema generalizado. As
principais sedes e causas de edema localizado estão descritas a
seguir.
Edema dos Membros Inferiores. Pode ser provocado por
insuficiência cardíaca (muitas vezes é o primeiro sinal de um
edema que depois se torna generalizado) ou por causas locais:
(1) obstrução da veia cava inferior (trombose, compressão por
neoplasia, útero grávido, ascite etc.); (2) obstrução linfática,
como acontece na filariose (elefantíase), retirada de linfonodos
etc.; (3) insuficiência valvular venosa. Em condições normais,
a contração dos músculos esqueléticos e o sistema de válvulas
venosas nas veias profundas contribuem para manter o fluxo
sanguíneo em direção ao átrio direito. Em indivíduos com varizes
e insuficiência das válvulas venosas, a "bomba" muscular não
é mais capaz de impulsionar o sangue e a pressão hidrostática
sobe, causando edema. Ao exame clínico, nota-se aumento da
circunferência das pernas e dos pés, bem como tumefação na
região do tornozelo; além disso, a compressão digital na região
pré-tibial deixa uma depressão local (Fig. 6.40). Além da água, o
aumento da permeabilidade vascular permite a saída de albumina
e fibrinogênio para o interstício. O fibrinogênio transforma-se
em fibrina em torno dos vasos, formando uma barreira à difusão
de oxigênio e nutrientes. Há ainda "seqüestro" de leucócitos
ativados nessa região. O conjunto dessas alterações causa lesões
tróficas nos membros, com hiper ou despigmentação da epiderme,
hipotrofia da pele e úlceras cutâneas.
Edema Pulmonar. O leito capilar pulmonar é algo particular.
A parede capilar e o revestimento epitelial dos alvéolos formam
uma "membrana" de trocas de gases entre os espaços aéreos e a
circulação. Como essa "membrana" é muito fina para permitir as
trocas gasosas, ela é bastante vulnerável a agressões físicas. Em
condições normais, no entanto, essa agressão-é pequena devido
à baixa pressão hidrostática nas artérias pulmonàr,~ Os pulmões
dispõem de drenagem linfática com pressão negativa nos vasos
e capacidade de acomodação até dez vezes o fluxo linfático nor-
mal. Aumento da pressão capilar, redução da pressão oncótica
intravascular ou agressão aos capilares podem, sozinhos ou em
conjunto, provocar edema pulmonar (Quadro 6.13). Quando isso
Fig. 6.40 Edema pré-tibial. A compressão digital do tecido subcutâneo
edemaciado provoca depressãona superfície (sinal de cacifo).
acontece, o líquido se acumula inicialmente nos septos interal-
veolares (onde não existem vasos linfáticos); se a causa persiste,
o líquido passa para os alvéolos. O acúmulo de líquidos no inters-
tício causa redução da distensibilidade pulmonar, prejudicando a
aeração; além disso, causa prejuízo nas trocas gasosas por causa
do espessamento dos septos (da membrana de trocas); as trocas
gasosas ficam mais prejudicadas ainda quando há inundação dos
alvéolos pelo líquido extravasado. Em muitas situações (p. ex.,
inflamações, traumatismos etc.) há também agressão endotelial,
o que provoca perda de proteínas, causando aumento da pressão
oncótica intersticial e intensificação do edema. Se a lesão capilar
é grave, há saída de fibrinogênio e ativação de leucócitos, trans-
formando o quadro no chamado pulmão do choque. Na fase
inicial, o edema pulmonar é assintomático; com seu agravamento,
o paciente tem dispnéia e tosse progressivas, expectora escarro
espumoso e cor-de-rosa e apresenta cianose.
Quadro 6.13 Etiopatogênese do edema pulmonar
Mecanismo patogenético Causa
Aumento da pressão capilar Insuficiência cardíaca esquerda,
estenose mitral, hiperidratação
Redução da pressão
oncótica
Síndrome nefrótica, insuficiência
hepática, síndrome de má-absorção
intestinal, desnutrição,
hiperidratação
Linfangite carcinomatosa
pulmonar, neoplasias nos
linfonodos do medias tino
Edema cerebral, hemorragia
intracraniana, traumatismo
cranioencefálico
Choque, inalação de gases tóxicos,
picada de animais peçonhentos,
coagulação intravascular
disseminada, uremia, transfusão
maciça de sangue, aspiração de
água no afogamento
Distúrbio da drenagem
linfática
Ativação do sistema
nervoso simpático
Lesão endotelial
Distúrbios da Circulação 187
Sugere-se também papel importante das aquaporinas na gêne-
se do edema pulmonar, pois indivíduos com falta da expressão
de aquaporinas nos pulmões (AQPl nul!) têm maior resistência
contra a formação de edema pulmonar após infusão de solução
salina fisiológica.
Edema Cerebral. Consiste no aumento de líquido intersticial
e/ou intracelular no tecido nervoso (nos demais órgãos ou estru-
turas, o edema é entendido somente como aumento do líquido in-
tersticial). O edema cerebral é muito importante na prática por sua
freqüência e gravidade. Como o cérebro não dispõe de drenagem
linfática e como a calota craniana é rígida, pequenos aumentos do
volume cerebral por edema são suficientes para causar aumento
da pressão intracraniana e, assim, vários transtornos funcionais,
inclusive comprometimento da perfusão sanguínea. Patogeneti-
camente, o edema cerebral é dividido em quatro tipos: (1) edema
vasogênico. Decorre de aumento da barreira hematoencefálica
por ruptura das junções entre células endoteliais (traumatismos,
infecções, intoxicações, neoplasias); (2) edema citotóxico, que
surge nos casos de hipóxia ou em outros distúrbios metabólicos
que resultam em aumento da água intracelular por retenção de
sódio nas células; (3) edema intersticial periventricular, nos casos
de hidrocefalia; (4) edema por desequilíbrio osmótico, quando
a osmolaridade plasmática é muito inferior à osmolaridade in-
tracelular, favorecendo a movimentação de água dos vasos para
as células. Ao exame macroscópico, o cérebro com edema tem
peso aumentado, giros achatados, sulcos estreitados, ventrículos
reduzidos e superfície de corte brilhante e úmida. O paciente com
edema cerebral apresenta cefaléia, vômitos, tontura e, nos casos
mais graves, perda da consciência e óbito.
Aquaporinas têm papel importante na formação do liquor,
na homeostasia hídrica e na regulação da pressão osmótica no
cérebro. Estudos recentes demonstram a participação da aqua-
porina-4 na gênese de diferentes formas de edema cerebral.
Aquaporina-4, presente em astrócitos, controla o fluxo de água
entre vasos, parênquima cerebral e liquor. Camundongos que
não expressam aquaporina-4 são protegidos contra o edema
citotóxico (nessa situação, a aquaporina-4 facilita a entrada
de água nas células). Nesses animais, porém, quando se indua
edema vasogênico ou periventricular por hidroceflia, o edema é
muito mais grave. Pode-se deduzir, portanto, que a aquaporina-4
é também responsável pela drenagem da água em casos de seu
acúmulo no parênquima cerebral.
Distúrbios da Osmolaridade
Alterações da osmolaridade do plasma (equivalente à osmo-
laridade do meio extracelular) provocam movimentação de água
através das membranas celulares. Hiposmolaridade do plasma
provoca aumento de água no interior das células, enquanto na
hiperosmolaridade plasmática as células perdem água e redu-
zem seu volume. A saída imediata de água por distúrbio iônico
é compensada por um mecanismo de aumento regulatório do
volume, mediado por sistemas de transporte iônico na membrana
celular que aumentam rapidamente a concentração intracelular
de K+, Na+ e Cl e, assim, promovem a entrada de água nas
células. Numa segunda fase, as células sintetizam substâncias
(aminoácidos, poliolos, trimetilamina, taurina etc.) osmotica-
mente ativas (osmolitos) e proteínas do choque térmico (p. ex.,
HSP 70) que protegem as macromoléculas contra alterações da
conformação.
188 Patologia Geral
Quando a osmolaridade se altera lentamente, a produção
dessas substâncias pode evitar danos funcionais ou estruturais às
células. Há relato na literatura de indivíduo com hiperglicemia
de até l.500 mg/dL sem manifestações clínicas! No caso, tudo
indica que as células se adaptaram ao aumento lento da osmo-
laridade plasmática mediante ativação desses mecanismos de
osmoproteção. Quando essa alteração ocorre em pouco tempo,
a ativação da osmoproteção não é feita prontamente, surgindo
desidratação, danos ao DNA e apoptose.
Hiperosmolaridade causa alterações em vários órgãos, e as do
sistema nervoso central são as mais importantes. Os pacientes
apresentam adinamia, distúrbios neuropsiquiátricos, convulsões
e perda da consciência. Ao lado disso, a saída rápida de água das
células provoca retração do tecido nervoso e dilatação das veias
que cruzam os espaços subaracnóide e subdural, com ruptura
eventual desses vasos e hemorragias locais. Como a hiperos-
molaridade se acompanha de desidratação, os pacientes podem
apresentar ainda hipovolemia e, ocasionalmente, choque.
Nos casos de queda rápida da osmolaridade plasmática (hi-
ponatremia, secreção inadequada do hormônio antidiurético),
surge edema intracelular, principalmente no cérebro. Este ocorre
também em indivíduos com altas taxas plasmáticas de uréia, nos
quais a uréia difunde-se lentamente para o interior das células;
se ocorre queda abrupta da uréia plasmática, forma-se edema
celular, que pode ser fatal.
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