Ciclo celular e oncogenese

Prévia do material em texto

CICLO CELULAR, ONCOGÊNESE E DIFERENÇA ENTRE CÉLULAS 
NORMAIS E CANCEROSAS 
 
INTRODUÇÃO 
Do Total de 58 milhões de mortes no mundo no ano de 2005, o câncer foi 
responsável por 13% de todas as mortes. A estimativa mundial é de que esse 
número aumente ainda mais, principalmente nos países desenvolvidos. 1 
No Brasil as estimativas não são diferentes, e indicam que para o ano de 2009 
ocorrerá 466.720 novos casos de câncer. 1 
A oncogênese na maioria dos casos é causado por mutação ou por alguma outra 
ativação anormal de genes que controlem a atividade celular (crescimento e 
mitose).2 Para a compreensão do desenvolvimento do câncer inicialmente se faz 
necessário conhecer o ciclo celular normal. 
Oncogênese designa o processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde 
as alterações mais precoces no DNA até a formação de uma neoplasia que pode por 
em risco a vida do hospedeiro 
O termo neoplasia significa literalmente “novo crescimento”. Uma neoplasia, 
segundo Wiils2 é:”uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não 
é coordenado com os tecidos normais e persiste de maneira excessiva após o 
término do estímulo que induziu a mudança”. Essa massa anormal é chamada por 
muitos de autônoma, porém talvez não seja indicado, uma vez que ela é 
completamente dependente de seu hospedeiro para nutrição e aporte sanguíneo2. 
Esse crescimento desordenado ocorre devido aos oncogenes, que são genes 
promotores do crescimento celular autônomo, por vezes mediados por suas 
oncoproteínas2. Seus equivalentes normais são chamados protooncogenes. 
As principais classes de protooncogenes reguladores do crescimento normal 
são: os genes promotores do crescimento, os inibidores do crescimento dos 
supressores do tumor, os genes da morte celular programada (apoptose) e os genes 
envolvidos no reparo de DNA2. 
 As alterações essenciais que levam à oncogênese são2: 
 auto-suficiência nos sinais de crescimento 
 insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento 
 evasão da apoptose 
 defeitos no reparo do DNA 
 2 
 potencial infinito de replicação 
 angiogênese mantida 
 capacidade de invadir e metastatizar 
 Os estímulos para que essas alterações ocorram são diversos, estando 
mutações hereditárias como agentes ambientais. Agentes carcinogênicos ou 
oncogênicos ambientais são aqueles capazes de promover dano genético não letal, 
eles podem ser agrupados de acordo com sua natureza, sendo: 
 Biológicos3: Schistossoma mansoni, Helicobacter pylori, Schistossoma 
haematobium, Opistorchis sinensis, Taenia multiloculari, vírus do papiloma 
humano, vírus da hepatite C e B, vírus Epstein Barr, vírus do Sarcoma de 
Kapossi, vírus linfotrópico T humano. 
 Físicos: radiação (UVB, Raio X). 
 Químicos: tabaco, álcool, hidrocarbonetos polibezênicos, gás mostarda, 
ciclofosfamida, clorambucil, aminas aromáticas, corantes azo, aflatoxia B1, 
asbestos, arsênico, cloreto de vinil. 
CICLO CELULAR 
 O ciclo celular é a base para a reprodução de todos os organismos e sua 
função não está apenas relacionada com a formação de novas células, e sim 
assegurar que o processo se realize de forma devida e com o controle adequado. O 
ciclo celular basicamente se divide em duas fases: (1) a intérfase, que é subdividida 
em G1, S e G2 e (2) a mitose subdividida em prófase, metáfase, anáfase, telófase e 
citocinese. 4 
Figura 1: Ciclo celular e suas divisões 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 3 
Intérfase 
 A fase G1 é considerada o início de um novo ciclo, período anterior da 
replicação, período este que se acumula ATP necessário para a intensa atividade 
bioquímica. Ocorre aumento da quantidade de enzimas, replicação das organelas, 
causando um aumento celular. As células nesta fase podem entrar em uma fase de 
repouso e ausência de crescimento, conhecida como G0, que pode durar dias, 
semanas ou anos antes de proliferarem-se ou nunca mais dividirem-se, como é o 
caso de neurônios maduros, fibras musculares esqueléticas. 5,6 
 Adquirindo um tamanho suficiente, as proteínas sintetizadas e o ATP 
necessário, a célula começa a replicação do DNA através da fase S (síntese). 5 O 
código genético de cada indivíduo está disperso no núcleo celular e associado a 
histonas formando a cromatina, ele é composto de moléculas extremamente longas 
de DNA, com estrutura de dupla hélice. O DNA é a combinação de uma molécula de 
ácido fosfórico, uma molécula de desoxirribose e uma das quatro bases para formar 
um nucleotídeo acídico (adenina, guanina, citosina e timina). 4,5 
O ácido fosfórico e a desoxirribose formam as duas fitas helicoidais que são a 
estrutura da molécula de DNA; as bases nitrogenadas ficam entre as duas fitas, 
ligando-as através de ligações cruzadas fracas (pontes de hidrogênio). Tal ligação 
segue uma regra onde, a base purínica adenina se liga ao filamento oposto com a 
base pirimidínica timina, e a base purínica guanina se une à base pirimidínica 
citosina. 4 
A maioria das funções da célula acontecem no citoplasma, no entanto o DNA fica 
localizado no núcleo, e para produzir as proteínas é necessário um intermediário que 
atue no citoplasma. O código genético se transferido para esse meio sofre uma 
transcrição, formando o RNA mensageiro. Para isso a molécula de DNA é separada, 
as bases purinas e pirimidina se projetam para cada lado da fita e uma das fitas é 
usada como molde para a síntese de uma molécula de RNA. 6 
Os tripletos de código de DNA (cada três bases sucessivas é uma palavra do 
código – controlam a seqüência de aminoácidos em uma molécula de proteína que é 
sintetizada na célula) chamados de códons controlarão a seqüência de aminoácidos 
em uma proteína a ser sintetizada no citoplasma celular. 
Quando as duas fitas de DNA se separam temporariamente identifica-se no início 
de cada gene uma seqüência de nucleotídeos chamada de promotor. A RNA 
polimerase reconhece esse promotor através de uma estrutura complementar 
 4 
ligando-se a ele. Ligada, a RNA polimerase causa o desenrolamento de cerca de 
duas voltas da hélice de DNA e a separação das duas fitas. Conforme cada estágio 
do movimento ocorre adição de um novo nucleotídeo ativado ao final da cadeia de 
RNA em formação. 4,7 
Para ficarem ligadas, é estabelecida uma ponte de hidrogênio entre a base 
seguinte no filamento de DNA e a base de um nucleotídeo de RNA. Assim, a 
polimerase cliva dois dos três fosfatos de cada um dos nucleotídeos de DNA, a 
energia liberado nessa clivagem é usada para formar a ligação covalente entre o 
fosfato restante, no nucleotídeo, e a ribose no final da cadeia de RNA em 
formação.4,7 
Terminada a seqüência do gene a RNA polimerase encontra a seqüência de 
terminação de cadeia, esta faz com que a cadeia de recém formada e a polimerasse 
se separem da fita de DNA. Conforme o novo filamento de RNA é formado, as fracas 
pontes de hidrogênio com a fita de DNA se rompem, pois o DNA tem uma grande 
afinidade para se religar à fita complementar de DNA. Assim a cadeia de RNA se 
solta e se direciona para o citoplasma passando através dos poros do núcleo. 4,7 
Esse RNA mensageiro é traduzido de sua extremidade 5’ para a sua extremidade 
3’ produzindo uma proteína, para isso deve ocorrer a montagem dos componentes 
do sistema de tradução. O RNAm entra em contato com um ribossomo, e o primeiro 
desliza sobre o ribossomo, começando por uma seqüência de bases chamada de 
códon de “iniciação de cadeia”, promovendo a leitura e produzindo moléculas de 
aminoácidos. 4,7 
RNA transportador age como carreador para transportar um tipo específico de 
aminoácido para os ribossomos, onde as moléculas de proteína estão se formando. 
Nos ribossomos, cada tipo específicode RNAt reconhece um determinado códon no 
RNAm através do anticódon (as bases do anticódon combinam-se frouxamente por 
pontes de hidrogênio com as bases do códon do RNAm) e entrega o aminoácido no 
local adequado da cadeia da molécula de proteína em formação. 4,7 
Da mesma forma, para que ocorra a replicação de toda a molécula de DNA dos 
cromossomos, a dupla hélice deve ser separada, permitindo o pareamento de 
bases, através da DNA polimerase, que se adere a um filamento da molécula, e se 
move ao longo da fita molde, enquanto outra enzima, a DNA ligase, catalisa a 
ligação dos sucessivos nucleotídeos de DNA uns aos outros, usando ligações 
fosfato de alta energia para energizarem essa ligações. 4 
 5 
A formação de cada nova fita de DNA ocorre simultaneamente em centenas de 
segmentos ao longo da cadeia de cada uma das fitas da hélice, até que toda ela 
seja replicada. Então, as extremidades das subunidades são unidas pela DNA 
ligase. 4 
Cada fita de DNA recém formada permanece aderida por pontes de hidrogênio 
ao filamento de DNA original, que serviu como molde. As duas fitas então, se 
enrolam em hélice. 4 
Uma vez duplicado os cromossomos para formar as duas cromátides a mitose 
segue em questão de 1 a duas horas. 4 Porém antes da mitose se iniciar ainda a 
célula passa pela fase G2, uma preparação, ocorre divisão eqüitativa do material 
genético, onde todas as organelas e toda a maquinaria necessária para a sobrevida 
das duas células filhas. A cromatina que foi recém duplicada começa a condensar 
lentamente em uma forma compacta chamada de cromossomo. 4,5 
Figura 2: Relação de quantidade de DNA ao longo do ciclo celular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mitose 
Com a cromatina condensada a membrana nuclear se rompe, marcando o início 
da prófase (Figura 3) e o citoesqueleto se organiza para formar o fuso mitótico 
através da polimerização dos microtúbulos, os centríolos deslizam e se separam um 
do outro pela formação do fuso mitótico.4,5 
 
 6 
Figura 3: Prófase 
 
 
Durante a metáfase (Figura 4)outros microtúbulos crescem radialmente de cada 
par de centríolos, denominado áster, em cada extremidade da célula. Alguns dos 
microtúbulos penetram na membrana nuclear e ajudam a separar os dois conjuntos 
de cromátides, acredita-se que isso ocorra porque os espinhos microtubulares das 
duas ásteres, onde eles se interdigitam para formar o fuso mitótico, se empurram e 
se separam. Existem motivos para se acreditar que minúsculas moléculas de 
proteína contráteis, chamadas de “moléculas motoras”, talvez compostas da 
proteína actina, se estendam entre os respectivos fusos e, em uma ação de “passos” 
semelhante à que ocorre no músculo, fazem os espinhos deslizarem um sobre o 
outro em direções opostas. Simultaneamente, as cromátides são firmemente 
puxadas pelos microtúbulos a elas aderidos para o próprio centro da célula, 
alinhando-se para formar a placa equatorial do fuso mitótico. 4,5 
 
Figura 4: Metáfase 
 
 
Na anáfase (Figura 5), as duas cromátides de cada cromossomo são separadas 
no centrômero. Um desses conjuntos de cromátides é puxado em direção a uma 
áster mitótica e o outro é puxado em direção a outra áster, enquanto os dois pólos 
da célula em divisão são empurrados, separando-se. 4,5 
 7 
Figura 5: Anáfase 
 
 
Por fim, os dois conjuntos de cromossomos filhos estão completamente 
separados, dando origem a telófase (Figura 6) Então, o aparelho mitótico se 
dissolve, e nova membrana nuclear se desenvolve ao redor de cada conjunto de 
cromossomos. Esta membrana é formada de partes do retículo endoplasmático que 
já estão presentes no citoplasma. Logo após, a célula sofre uma constrição no 
centro dividindo entre os dos núcleos, chamado de citocineses mediante ao 
movimento de contração da actina e miosina.4,5 
 
Figura 6: Telófase e citocinese 
 
 
ONCOGÊNESE 
A transformação começa com uma célula sofrendo uma lesão genética não-letal 
(adquirida ou herdada) e tendo uma expansão clonal. Quatro grupos de genes 
reguladores normais constituem o principal alvo de lesão genética. São eles: os 
protooncogenes reguladores do crescimento, os genes reguladores da apoptose, 
os genes envolvidos no reparo do DNA e os genes inibidores do crescimento dos 
supressores do tumor. 2 
Os oncogenes derivam de protooncogenes, que são responsáveis pelo 
crescimento e diferenciação normais da célula. A descoberta dos oncogenes foram 
descobertos em sua foram indireta, dentro do genoma de retrovírus de 
 8 
transformação aguda, pelos ganhadores do Nobel de 1989, Harold Varnus e Michael 
Bishop. 2 
A transformação de protooncogene em oncogene se dá por dois mecanismos: 
alteração na estrutura do gene, resultando na síntese de uma oncoproteína, que 
exerce uma função aberrante; ou por alteração na regulação da expressão gênica, 
resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do 
crescimento celular normal. Algumas lesões específicas causadas no protooncogene 
são: mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (inversões e translocações) e 
amplificação gênica. Essas mutações podem decorrer de vários fatores 
oncogênicos, como radiação, tabaco, álcool, vírus e outros. 3 
A partir do momento da lesão gênica, inicia-se a codificação de oncoproteínas, 
que são semelhantes às proteínas normais, mas destituídas de elementos 
reguladores importantes e sua produção é independente de fatores de crescimento 
ou sinais externos. Essas proteínas produzem conseqüências celulares, como 
excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a célula libere grande 
quantidade desses fatores; além de promover alteração nos receptores dos fatores 
de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua 
expressão na membrana celular sem a ligação com o fator de crescimento. Outra 
ação importante das oncoproteínas é a sinalização mitogênica, através de proteínas 
transdutoras de sinais, estimulando a passagem da célula da fase G0 para a fase S, 
como por exemplo o gene RAS que apresenta versões modificadas em 15 a 20% 
dos tumores humanos. Uma esperança futura é a incapacitação desse gene, que 
ainda não foi atingida. 8 
Muitas células neoplásicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus próprios 
fatores de crescimento, sem a necessidade de estímulos externos, tornando-se 
capazes de um crescimento autócrino. Apesar de extensa documentação sobre esse 
quesito, ele sozinho não é suficiente para a transformação neoplásica, necessitando 
estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento. 
Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento também já foram 
descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina 
quinase, presente nas células parafoliculares C da tireóide. Quando o RET 
apresenta-se alterado ocorre dimerização e ativação contínua da célula, levando a 
um carcinoma medular familial da tireóide. 2 
 9 
As proteínas transdutoras de sinal normais, quando substituídas por 
oncoproteinas com a mesma função também podem induzir a diferenciação 
neoplásica. A melhor proteína dessa classe descrita é a RAS, que inclusive 
apresenta diversas mutações e está associada a diversos tumores, estando 
localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmática. 8 
Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a função destes é 
regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor Os sinais inibidores 
utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns 
desses genes são: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que 
localizam-se no núcleo; NF-2 nocitoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da 
membrana plasmática; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfície celuar; e 
APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleção de 
algum desses genes, ou mesmo de mutações que estes venham a sofrer, inicia-se 
um crescimento desenfreado das células, originando um tumor. 
Sendo o primeiro gene supressor do tumor descoberto o gene RB é bem 
descrito na literatura médica9. A proteína RB produzida por esse gene exerce função 
chave na regulação do ciclo celular. O oncogene RB está em constante estado 
hiperfosforilado fazendo livre e constante a passagem da fase G1 para S do cilco 
celular. 
Os genes que regulam a apoptose têm papel importante na oncogênese, a 
exemplo do p53 que é chamado de “guardião do genoma”, pois uma alteração em 
determinados genes supressores pode inibir sua ação, tanto impedindo que a célula 
tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do início do processo. Além de 
prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as células 
esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas lesões e 
induzam a mesma ao processo de apoptose. 
O gene p53 está localizado no cromossoma 17p13.1 e é o alvo mais comum das 
alterações genéticas em tumores humanos, estando alterado em pouco mais de 
50% dos casos10. A perda homozigotica deste gene é notável porque pode ocorrer 
virtualmente em todos os tipos de câncer, parte explicada por suas atividades 
funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o início d apoptose em resposta 
a lesão do DNA. 
Enfim, os genes que reparam o DNA também estão envolvidos no processo. Se 
por alguma razão, esses genes não atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA, 
 10 
quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicação, poderá se desenvolver 
uma nova via de transformação neoplásica. Sabe-se que existe um maior risco de 
desenvolvimento de câncer em indivíduos que nascem com uma mutação nesses 
genes, pois já são heterozigotos para a alteração, vale lembrar que para algumas 
alterações isso já é suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do 
crescimento. 
 
Em resumo: 
A transformação começa com uma célula sofrendo uma lesão genética não-letal 
(adquirida ou herdada) e tendo uma expansão clonal. Quatro grupos de genes 
reguladores normais constituem o principal alvo de lesão genética. 
Os oncogenes derivam de protooncogenes, que são responsáveis pelo 
crescimento e diferenciação normais da célula. 
• Auto- suficiência nos sinais de crescimento 
 Fatores de Crescimento 
 Receptores do fator de crescimento 
 Proteínas Transdutoras de Sinal4 
 Fatores de Transcrição 
 Ciclinas e Quinases Ciclinas-dependentes 
A transformação de protooncogene em oncogene se dá por dois mecanismos: 
alteração na estrutura do gene, resultando na síntese de uma oncoproteína, que 
exerce uma função aberrante; ou por alteração na regulação da expressão gênica, 
resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do 
crescimento celular normal. Algumas lesões específicas causadas no protooncogene 
são: mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (inversões e translocações) e 
amplificação gênica. 
A partir do momento da lesão gênica, inicia-se a codificação de oncoproteínas, 
que são semelhantes às proteínas normais, mas destituídas de elementos 
reguladores importantes e sua produção é independente de fatores de crescimento 
ou sinais externos. Essas proteínas produzem conseqüências celulares, como 
excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a célula libere grande 
quantidade desses fatores; além de promover alteração nos receptores dos fatores 
de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua 
expressão na membrana celular sem a ligação com o fator de crescimento. Outra 
 11 
ação importante das oncoproteínas é a sinalização mitogênica, através de proteínas 
transdutoras de sinais, estimulando a passagem da célula da fase G0 para a fase S, 
como por exemplo o gene RAS que apresenta versões modificadas em 15 a 20% 
dos tumores humanos. 
Muitas células neoplásicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus próprios 
fatores de crescimento, sem a necessidade de estímulos externos, tornando-se 
capazes de um crescimento autócrino. Apesar de extensa documentação sobre esse 
quesito, ele sozinho não é suficiente para a transformação neoplásica, necessitando 
estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento. 
Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento também já foram 
descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina 
quinase, presente nas células parafoliculares C da tireóide. Quando o RET 
apresenta-se alterado ocorre dimerização e ativação contínua da célula, levando a 
um carcinoma medular familial da tireóide. 2 
As proteínas transdutoras de sinal normais, quando substituídas por 
oncoproteinas com a mesma função também podem induzir a diferenciação 
neoplásica. A melhor proteína dessa classe descrita é a RAS, que inclusive 
apresenta diversas mutações e está associada a diversos tumores, estando 
localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmática. 8 
• Genes Supressores do tumor 
 Gene RB 
 Gene P535 
 Via da APC/Beta Catenina 
Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a função destes é 
regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor Os sinais inibidores 
utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns 
desses genes são: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que 
localizam-se no núcleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da 
membrana plasmática; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfície celuar; e 
APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleção de 
algum desses genes, ou mesmo de mutações que estes venham a sofrer, inicia-se 
um crescimento desenfreado das células, originando um tumor. 
Os genes que regulam a apoptose têm papel importante na oncogênese, a 
exemplo do p53 que é chamado de “guardião do genoma”, pois uma alteração em 
 12 
determinados genes supressores pode inibir sua ação, tanto impedindo que a célula 
tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do início do processo. Além de 
prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as células 
esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas lesões e 
induzam a mesma ao processo de apoptose. O gene p53 é o alvo mais comum das 
alterações genéticas em tumores humanos. A perda homozigotica deste gene é 
notável porque pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, parte 
explicada por suas atividades funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o 
início d apoptose em resposta a lesão do DNA. 
Enfim, os genes que reparam o DNA também estão envolvidos no processo. Se 
por alguma razão, esses genes não atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA, 
quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicação, poderá se desenvolver 
uma nova via de transformação neoplásica. Sabe-se que existe um maior risco de 
desenvolvimento de câncer em indivíduos que nascem com uma mutação nesses 
genes, pois já são heterozigotos para a alteração, vale lembrar que para algumas 
alterações isso já é suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do 
crescimento. 
 
 
 13 
DIFERENÇA ENTRE CÉLULA NORMAL E CÉLULA CANCEROSA 
 
O ser humano apresenta cerca de 100 trilhões de células. Cada uma com um 
tamanho de célula típico é o de 10 µm; uma massa típica da célula é 1 nanograma. 
 
Célula normal 
Uma célula típicaapresenta uma membrana envoltória, o núcleo e o citoplasma. 
O núcleo fica imerso no citoplasma e este é formado por um material semi-flúido 
(citossol) e as organelas. As estruturas podem estar presentes ou ausentes 
dependendo de cada tipo de célula. 11 
A membrana envoltória, também chamada de membrana plasmática é formada 
por uma bicamada lipídica, formada por moléculas de fosfolipídeos. Apresenta uma 
parte hidrofílica (fosfato) e outra hidrofóbica (acido graxo). Porém, em sua 
composição há também proteínas (55%), colesterol (13%), carboidratos (3%), além 
de outros lipídeos. 11 
O núcleo é o centro de controle da célula, pois contém o material genético, os 
cromosomos. Os genes são pedaços do cromossomo e são capazes de determinar 
as características da proteínas, além da divisão celular. Ele é envolto por uma 
membrana nuclear porosa. Há também o nucléolo, estrutura que contém grande 
quantidade de RNA e proteína. 9 
O citossol contém água (70-85%), íons, proteínas, lipídeos e carboidratos. Os 
íons presentes são potássio, magnésio, fosfato, sulfato, bicarbonato, sódio, cloreto e 
cálcio; e permitem uma série de reações que levam ao metabolismo celular. As 
proteínas constituem cerca de 10 a 20% da massa celular, podem ser classificadas 
em proteinas estruturais (citoesqueleto das organelas, filamentos contráteis dos 
musculos, entre outros) e proteinas globulares (enzimas). Os lipideos constituem 
cerca de 2% da massa celular, sendo sua maioria fosfolipídeos e colesterol. Os 
carboidratos tem o papel de nutrição da celula, a maior parte compoe as moleculas 
de glicoproteina, variando de 1 a 6% da massa celular, dependendo do tipo de 
célula. 11 
As organelas presentes na célula humana são: reticulo endoplasmatico, 
aparelho de Golgi, lisossomos, peroxissomos, mitocôndrias, centriolos e 
microtúbulos. O reticulo endoplasmatico pode ser rugoso, com ribossomos aderidos 
à superfície externa, ou liso, sem os ribossomos. Ele tem como função a sintese de 
 14 
lipídeos e processos enzimáticos. O aparelho de Golgi tem aspecto sacular e é 
responsável por enviar vesiculas com substancias a serem secretadas ao citossol. 
Os lisossomos são vesiculas com enzimas digestivas, formadas a partir do Aparelho 
de Golgi. Os peroxissomos também são vesiculas, porém provêm do reticulo 
endoplasmático e apresentam enzimas responsaveis pela degradação do peróxido 
de hidrogênio, além de outras substancias tóxicas. As mitocôndrias é responsavel 
pelo metabolismo energético, através da respiração. Os centríolos e microtúbulos 
são estruturas filamentares e são responsaveis pela estrutura da célula.11 
 
Figura 7: Célula padronizada normal 
 
 
Célula cancerosa 
A célula cancerosa apresenta tanto alterações nucleares quanto 
citoplasmáticas. No núcleo, as mutações podem causar alterações em apenas um 
único gene assim como pode haver perda de um cromossomo inteiro. Há 
 15 
hipercromasia. No citoplasma, há alteração nas proteínas produzidas, assim, leva a 
alteração em receptores, enzimas, proteínas estruturais, entre outros tipos de 
proteínas, que aumenta a eletronegatividade da membrana. Há alteração no 
tamanho celular, assim, a relação núcleo citoplasma também é alterada.9 
Os microtúbulos e centríolos sofrem grandes modificações levando a 
alteração na estrutura da célula, mudando de forma (pleomorfismo). O número de 
ribossomos aumenta, porém ocorre diminuição de retículos e aparelho de Golgi. 
Geralmente há redução de lisossomos.9 
As alterações bioquimicas presentes são a diminuição de enzimas, pH, cálcio, 
ferro, glicose e aminoácidos. Porém também há aumento de algumas substancias, 
como do colesterol e do potássio.12 
Num estudo com células do epitelio mamário de ratas,13 sendo um grupo de 
células normais e outro estimulado com um oncogene, foram observadas as 
diferentes características entre os dois tipos celulares. A célula normal apresentou 
núcleo volumoso, de aspecto regular, contendo eucromatina e pequenos acúmulos 
de heterocromatina. No citoplasma havia mitocondrias fusiformes, retículo 
endoplasmático rugoroso dilatados contendo material intracisternal, poucos 
lisossomos e grande quantidade de ribossomos livres, como ilustrado na figura 
abaixo.9 
Figura 8: Célula normal 
 
 
A célula cancerosa apresentou o núcleo volumoso porém com contorno 
irregular, contendo heterocromatina e um ou mais nucléolos. No citoplasma, 
estavam presentes mitocôndrias elípticas, ribossomos livres, retículo endoplasmático 
 16 
rugoso e aparelho de Golgi. A principal característica é a grande quantidade de 
lisossomos secundários e corpos multi-vesiculares dispersos por todo seu 
citoplasma, como ilustrado na figura abaixo.9 
 
Figura 9: Célula Cancerosa 
 
 
 
O gráfico abaixo representa frações volumétricas, em porcentagem, 
correspondentes às organelas das células normais (HC II) e as cancerosas (HC II 
ras) associadas à síntese protéica.9 
 
Gráfico 1: Proporções volumétricas de células normais X cancerosas 
 
 
 
A quantidade duplicada da fração volumétrica de nucléolo da célula 
cancerosa, argumenta fortemente a favor da síntese dos ribossomos livres. A fração 
volumétrica do aparelho de Golgi na célula cancerosa explica a grande quantidade 
de lisossomos secundários.9 
 17 
A partir das características morfológicas e bioquímicas apresentadas, pode-se 
entender as alterações funcionais das células cancerosas. 
O metabolismo da célula é voltado para obtenção rápida de energia pra 
manter alta taxa de divisão celular. As células são menos diferenciadas: alterações 
na expressão gênica durante a oncogênese promovem a síntese de enzimas 
predominantes na fase embrionária, que catalisam vias metabólicas menos 
complexas. Assim, capta-se aminiácidos em maior velocidade e realiza-se glicólise 
com mais eficiência. A indiferenciação permite a perda das funções específicas da 
célula.9 
Apresentam adesividade reduzida. Isso é causado por: irregularidades da 
membrana, redução ou ausência de estruturas juncionais, redução de moléculas de 
adesão (caderinas) e de fibronectinas (molécula que liga a célula ao interstício), 
eletronegatividade na face externa repelindo estaticamente outras células (devido à 
redução de Ca+2, que neutralizam as cargas negativas), liberação de enzimas 
proteolíticas que alteram o glicocálice, irregularidade nas microvilosidades (o que 
diminui contato entre as células), aumento do ácido siálico nas proteínas da 
membrana (que diminui a adesividade da célula ao colágeno e fibronectina). Alguns 
desses fatores também causam a perda da inibição por contato, permitindo que tais 
células não parem de se dividir.9 
Uma célula normal realiza aproximadamente 50 a 60 divisões celulares, 
reduzindo de acordo com o envelhecimento. São reguladas pelos telômeros dos 
cromossomos, que possuem genes que permitem a síntese da telomerase, que é 
um tipo de transcriptase reversa. Assim, quanto mais curto, menor o numero de 
divisões sofrerá. A célula maligna possui maior atividade da telomerase, pois os 
telômeros não se encurtam.9 
A motilidade da célula cancerosa é elevada devido a menor adesividade, a 
perda da inibição por contato, ao maior desenvolvimento e modificação de seu 
citoesqueleto. Isso permite que se desloquem facilmente e infiltrem tecidos 
adjacentes, caracterizando a capacidade de invasão e de produzir metástases. 12 
 Principais alterações funcionais:6 
 Redução da adesividade 
 Perda da inibição por contato 
 Aumento do número de divisões celulares 
 Maior mobilidade 
 
 18 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
1. Noronha CP, Ferreira JMO, Souza MM, Santos MO, Rebelo MS, Reis RS, etal. Estimas 2008: Incidência de prevenção e vigilância de câncer no 
Brasil[monografia na Internet]. Rio de Janeiro: INCA; 2007[acesso em 2009 
Mar 7]. Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2008/versaofinal.pdf 
2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Neoplasia. “In”: Kumar V, Abbas AK, Fausto 
N. Robbins e Cotran. Patologia – Bases patológicas das doenças. 7a ed. Rio 
de Janeiro: Elsevier; 2005. 281-356. 
3. Hjalgrim, H. The New England Journal of Medicine. Oct. 2, 2003; 349: 1324-
1332. 
4. Guyton AC, Hall JE. Controle genético da síntese de proteínas, função celular 
e reprodução celular. “In”:Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia 
Médica.11ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006. 27-42. 
5. Díaz LDL, Cala ÓLO, Pinto COB, Lizcano ÁIG, Cornejo VMM. El ciclo 
celular.Med Unab. 2003 Maio; 6(16):21-29. 
6. Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Armazenamento e expressão da 
informação genética. “In”:Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Bioquímica 
Ilustrada. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. 393-412. 
7. Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Estrutura e síntese do RNA “In”:Champe 
PC, Harvey RA, Ferrier DR. Bioquímica Ilustrada. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed; 
2006. 413-428. 
8. Cox Ad, Der CJ. Ras family signaling: therapeutic targeting. Cancer Biol Ther. 
2002; 1 :599. 
9. Murphy M, Levine AJ. Tumorsuppressor genes. In Mendelsohn J, et al(eds) 
The molecular Basis of cancer, 2ªed. Philadelphia: WS Saunders, 2001.p 95-
114. 
10. Liu MC, Gelmann EP. P53 gene mutations: case study of a clinical marker for 
solid tumors. Semin Oncol. 2002; 29: 246. 
11. Guyton AC, Hall JE. A célula e seu funcionamento. “In”:Guyton AC, Hall JE. 
Tratado de Fisiologia Médica. 11ªed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006.11-26. 
12. Brasileiro Filho G, Pereira FEL, Guimaraes RC. Disturbios do crescimento e 
da diferenciação celular. In: Brasileiro Filho G .Bogliolo, patologia. 7ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan; 2006.175 – 236.