Genes Supressores de Tumor e Gene do Retinoblastoma GRUPO 1

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Genes Supressores de Tumor e Gene do Retinoblastoma
Paulo Henrique Cavalcante 
Rafaela Teixeira Silva
Vanessa Rodrigues Zanqueta
Genes Supressores de Tumor
É um gene que reduz a probabilidade de uma célula se tornar tumor, a mutação ou deleção desse gene irá aumentar a probabilidade de formação de um tumor, estes genes codificam proteínas que possuem um papel importante na regulação do ciclo celular e apoptose (morte celular). Por uma definição operacional, os genes supressores de tumor são elementos genéticos cuja perda ou inativação permite à célula apresentar algum dos vários fenótipos da transformação neoplásica. Neoplasias como retinoblastoma, tumor de Wilms, meningioma, neurinoma de acustico etc., podem ter uma perda genética de ambos os alelos de um dado gene. A ação recessiva de alelos mutantes de genes supressores de tumor permite que os efeitos resultantes sejam retardados por longos períodos de tempo após a concepção.
A função dessas proteínas pode ser observada em 4 exemplos.
Supressão de Genes essenciais para a ocorrência do ciclo celular; se os genes não forem ativados o ciclo é interrompido inibindo o ciclo celular.
É algum dano no DNA, se ocorrer o reparo o ciclo pode continuar se não sofrer apoptose(morte celular)
Algumas proteínas com adesão celular impede a metástase de células tumorais
Proteínas de reparo de DNA também são classificadas como supressoras de tumor, isso se deve ao fato de que mutações nos genes que as modificam aumentam o risco de câncer. No retino blastoma o gene supressor de tumor conhecido é RB1
GENE DO RETINOBLASTOMA
Retinoblastoma (Rb) é um rápido desenvolvimento de câncer que se desenvolve a partir das células imaturas de retina, e é o tumor maligno mais comum do olho em crianças. 
O acumulo de mutações em uma linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente , sendo assim um fator causador do câncer. 
CICLO CELULAR
O ciclo celular do gene do retinoblastoma (Rb), nos mostra como ele pode sofrer a mutação se tornando uma célula canceroginea ou não. A ploriferação celular é controlada pelo ciclo mitotico celular e a morte celular é controlada pela apoptose.
Sinais extracelulares, aliados a receptores proteicos, estao ligados a essas duas maquinarias regulando essas vias.
Controladores Positivos do Ciclo Celular: 
Estimulam a progressão da célula no ciclo celular, a fim de que ocorra a divisão normal em duas células-filhas. 
• CDKs (Cinases Dependentes de Ciclina) Estão presentes durante todo o ciclo celular, mas só são ativadas em determinadas fases, quando ligadas às ciclinas. Este complexo CDK-ciclina fosforila proteínas específicas
• Ciclinas São assim chamadas porque suas quantidades variam periodicamente durante o ciclo celular. São sintetizadas somente em fases específicas, de acordo com a necessidade, e destruídas após a sua utilização. Ligam-se às CDKs para que possam juntas exercer suas funções. 
Controladores Negativos do Ciclo Celular: 
Atuam inativando as funções dos controladores positivos, o que leva a célula à parada no ciclo celular e à apoptose (morte programada). 
• CKIs (Inibidores de Cinase dependente de Ciclina) São proteínas que interagem com CDKs ou complexos ciclina-CDK, bloqueando sua atividade de cinase. As cinases não mais fosforilam proteínas, o que determina parada do ciclo. 
As proteínas ajudam a regular o ciclo celular como já dito acima que são as :
CICLINAS E CDKS, são:
-Os complexos CDK-ciclina são os responsaveis pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular
-As CDKs são cinases que fosforilam proteinas envolvidas no ciclo celular
-As ciclinas prendem a proteina-alvo para que a CDK possa fosforilá-la 
CICLINAS E CDKS, tem como função:
Contém enzimas que produzem desoxirribonucleotideos;
São proteínas com papel na duplicação do cromossomo;
Subunidades do próximo complexo;
Já iniciando o ciclo celular no início de G1, ocorre a síntese de ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a CDK6, formando dois complexos. Mais tardiamente, ocorre a síntese de ciclina E, que se liga à CDK2. Estes três complexos irão atuar na fosforilação da 
proteína pRb.
Inicialmente, a proteína pRb está na forma ativa, ligada ao fator E2F. 
Fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs, torna-se inativa e libera o fator E2F (proteína de regulação gênica) que vai ativar a transcrição de vários genes cujos produtos são necessários para que a célula progrida para a fase S. 
A proteína pRb, então, não fosforilada permanece ligada ao E2F, impedindo que a célula saia do estágio G1 e entre na fase S. Já quando fosforilada, libera E2F e permite a progressão do ciclo.
Como já explicado acima no ciclo celular contém algumas proteínas que ajudam a normalizar o ciclo celular, que além da proteína pRb que são proteinas que impedem células com DNA danificado para progredir no ciclo celular e replicar seu DNA.
Contém também A P53 que reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a P21 que
 se liga a CDk-ciclina e impede sua atividade de cinase.
Checkpoint no ciclo celular
Controle do ciclo celular se resume em paradas específicas para verificação e então reparos serem executados caso necessário.
O checkpoint funcionará como mecanismo desse controle e se apresenta em 3 formas diferentes: 
- Em G1 antes da célula entrar na fase S 
- Em G2 antes da célula entrar em mitose
- E checkpoint do fuso mitótico
Ele vai atuar então tentando identificar mutações no DNA. Se detectada qualquer alteração genética, a progressão do ciclo irá se interromper até que seja feito o reparo. Se o dano for excessivo, até que a célula entre em apoptose. 
Apoptose
Apoptose, ou morte celular programada, é um processo importante para eliminar células supérfluas ou defeituosas. Durante a apoptose a célula sofre alterações morfológicas características desse tipo de morte celular
 
 fonte de imagens: www.ufrj.org.br/biologia
Câncer e tumores são resultados de uma divisão celular descontrolada. Como dito anteriormente ciclo celular é controlado por proteínas reguladoras.  
O não funcionamento de uma proteína reguladora pode ocasionar uma divisão celular contínua. Sendo assim, todas as células filhas de uma célula cancerosa também irá apresentar o mesmo padrão de crescimento celular descontrolado.
É isso o que ocorre na formação do retinoblastoma, uma sequência de mutações no gene pRb, que irão por conseqüência, originar proteínas pRb alteradas, desencadeando proliferação celular aumentada e desenvolvendo o retinoblastoma (Rb)
Tipos de retinoblastoma:
O retinoblastoma possui duas maneiras de desenvolvimento, uma de forma hereditária e outra não hereditária (ou esporádica).
No quadro abaixo verifica-se as características de cada ma dessas formas:
 Seu diagnóstico é realizado através de exame oftalmológico. Exames de imagem como tomografia de crânio e órbita ou ressonância, são indicados para confirmação diagnóstica e avaliação da extensão do tumor. 
Os sinais e sintomas do retinoblastoma dependem de seu tamanho e da sua localização. O sinal mais comum é a leucocória (semelhante ao “reflexo branco” ou “reflexo do olho de gato”). Isso decorre do descolamento de retina causada pela massa do tumor, com sua possível visualização através da pupila. Outros sinais encontrados são: estrabismo, sangramento de alguma parte do olho, perda de visão, vermelhidão dos olhos, heterocromia (um olho de cada cor) e glaucoma (doença que atinge o nervo óptico) secundário.
 Em um estado mais avançado, os sinais e sintomas dependem dos locais acometidos. Pode se manifestar como massa em órbita e proptose (globo ocular deslocado para fora), no caso de comprometimento de órbita.
Tratamento
As modalidades terapêuticas disponíveis para o tratamento deste tipo de tumor são: enucleação (retirada do globo ocular), termoterapia transpupilar (radiaçãoinfravermelha que provoca a hipertermia do tecido do tumor), crioterapia (substâncias que abaixam a temperatura do tecido), laser, braquiterapia (terapia de aproximação ou inserção da fonte de radiação no paciente), radioterapia externa e quimioterapia.