Aula 6 e 7_Farmacocinética_Metab e Ex Fisioterapia

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18/03/2015
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Metabolismo e Excreção
de Fármacos
Professora: Geórgia SoaresProfessora: Geórgia Soares
Serra Talhada,PE
Metabolismo de Fármacos
�Introdução
� Definição:
� Metabolismo – transformações enzimáticas de 
substâncias endógenas (e.g., neurotransmissores);
� Metabolismo de fármacos: processos enzimaticamente 
catalisados capazes de produzir modificações estruturais no 
fármaco a fim de eliminá-lo do organismo.
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� Considerações iniciais
� Muitos fármacos precisam ser transformados
dentro do organismo para ter ação ou para serem
eliminados.
� A biotransformação submete o fármaco a reações
químicas, geralmente mediadas por enzimas, que
o convertem em um composto diferente do
originalmente administrado.
Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
2
��MetabolismoMetabolismo
�� ÉÉ aa transformaçãotransformação dodo fármacofármaco emem outraoutra
substância,substância, porpor meiomeio dede alteraçõesalterações
químicas,químicas, geralmentegeralmente sobsob açãoação dede enzimasenzimas..
�� AA maioriamaioria dosdos fármacosfármacos sofresofre transformaçãotransformação
metabólicametabólica nono fígadofígado e,e, emem menormenor extensãoextensão
emem outrosoutros tecidostecidos..
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
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� Sítios e atividade de biotransformação
� Fígado (elevada);
� Pulmões e rins (moderada);
� Intestino, pele, testículos, placenta e adrenal 
(baixa).
Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
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�� MetabolismoMetabolismo
�� AsAs modificaçõesmodificações nasnas moléculasmoléculas dosdos
fármacosfármacos temtem comocomo objetivoobjetivo tornátorná--loslos maismais
solúveissolúveis emem águaágua,, parapara seremserem rapidamenterapidamente
excretadosexcretados pelospelos rinsrins..
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
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��MetabolismoMetabolismo
�� MuitosMuitos fármacosfármacos (bases(bases ouou ácidosácidos fracos)fracos)
sãosão lipossolúveislipossolúveis ee porpor issoisso NÃONÃO sãosão
rapidamenterapidamente eliminadoseliminados pelospelos rinsrins..
�� PorPor isso,isso, devemdevem serser conjugadosconjugados ouou
metabolizadosmetabolizados aa compostoscompostos maismais polarespolares ee
menosmenos lipossolúveislipossolúveis parapara seremserem excretadosexcretados..
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
As reações 
metabólicas que 
ocorre no fígado
Fase I: São 
catabólicas
Fase II: 
Sintéticas ou 
anabólicas
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
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�� ReaçõesReações dede FaseFase II
�� TambémTambém sãosão chamadaschamadas dede reaçõesreações nãonão
sintéticassintéticas ouou dede funcionalizaçãofuncionalização;;
�� ModificamModificam asas drogasdrogas porpor introduçãointrodução ouou
exposiçãoexposição dede radicaisradicais emem suassuas estruturasestruturas;;
�� AsAs maismais importantesimportantes sãosão:: oxidação,oxidação, reduçãoredução
ee hidrólisehidrólise queque preparampreparam osos fármacosfármacos parapara
asas reaçõesreações dede fasefase IIII..
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
A fase I ocorre principalmente no
fígado.
Muitas enzimas hepáticas que metabolizam
fármacos, estão inseridas no 
REL
Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
�� ReaçõesReações dede FaseFase II
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�Oxidação (mais importante)
� São as reações de biotransformação mais
frequentes;
� Na maioria das vezes, envolvem enzimas
microssomais (especialmente citocromo P450).
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
�� ReaçõesReações dede FaseFase II
�Hidrólise 
� Não envolvem enzimas microssomais hepáticas; 
� Ocorrem no plasma e na fração solúvel de muitos 
tecidos; 
� São responsáveis pela degradação de muitas drogas
que possuem ligação éster ou amida em sua
estrutura.
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� Reações de Fase I
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Farmacocinética: Metabolismo
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�� EssasEssas reaçõesreações ocorremocorrem nono citoplasmacitoplasma dosdos
hepatócitoshepatócitos pelapela açãoação dede váriasvárias enzimasenzimas que,que, nono
seuseu conjunto,conjunto, recebemrecebem oo nomenome dede complexocomplexo
enzimáticoenzimático citocromocitocromo PP--450450 (CIT(CIT--PP450450))..
�� AsAs enzimasenzimas dodo citocromocitocromo PP450450 sãosão hemeproteínashemeproteínas
abrangendoabrangendo umauma grandegrande famíliafamília dede enzimasenzimas
relacionadas,relacionadas, masmas distintasdistintas (cada(cada umauma chamadachamada dede
CYPCYP seguidoseguido porpor umum conjuntoconjunto dede númerosnúmeros ee umauma
letra)letra)..
�Sistema mono-oxigenase P450
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
Citocromo P450 Oxidase (CYP2C9)
�Por quê citocromo P450?
Farmacocinética: Biotransformação
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Farmacocinética: Biotransformação
�Citocromo P450
� Para chegarem a essas enzimas, os fármacos
devem atravessar a membrana plasmática.
� Moléculas polares o fazem mais lentamente do que
as moléculas lipossolúveis, exceto onde existem
mecanismos específicos de transporte e, por isso,
o metabolismo intracelular é importante para
fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos polares
são pelo menos parcialmente eliminados na forma
inalterada na urina.
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Farmacocinética 
Na fase I ocorre conversão do
fármaco original em um metabólito
mais polar por meio de oxidação,
redução ou hidrólise.
�Resumindo....
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�� ReaçõesReações dede FaseFase IIII
�� TambémTambém sãosão chamadaschamadas dede reaçõesreações sintéticassintéticas
ouou reaçõesreações dede conjugaçãoconjugação..
�� EnvolveEnvolve aa conjugação,conjugação, oo que,que, viavia dede regra,regra,
resultaresulta emem produtosprodutos inativos,inativos, emboraembora existamexistam
exceçõesexceções..
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Farmacocinética: Metabolismo
Farmacocinética 
�� ReaçõesReações dede FaseFase IIII
�� ModificamModificam asas drogasdrogas ouou seusseus metabólitosmetabólitos porpor
conjugaremconjugarem seusseus gruposgrupos funcionaisfuncionais (OH,(OH, COOH,COOH,
NHNH22,, etcetc..)) comcom grupamentosgrupamentos dede substânciassubstâncias
endógenasendógenas (metila,(metila, ácidoácido.. acético,acético, ácidoácido.. sulfúrico,sulfúrico,
ácidoácido.. glicurônicoglicurônico,, etcetc..));;
�� AcontecemAcontecem principalmenteprincipalmente nono fígadofígado ee quasequase
sempresempre geramgeram metabólitosmetabólitos inativosinativos ee menosmenos
lipossolúveislipossolúveis queque seusseus precursoresprecursores..
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��ConjugaçãoConjugação
�� RefereRefere--sese aoao acoplamentoacoplamento dede umum fármacofármaco ouou dodo
seuseu metabólitometabólito comcom umum substratosubstrato endógenoendógeno..
�� OO conjugadoconjugado éé umauma substânciasubstância polarpolar facilmentefacilmente
excretadaexcretada..
�� TiposTipos dede substratossubstratos endógenosendógenos::
�� sulfatosulfato inorgânicoinorgânico
�� grupogrupo metila,metila,
�� ácidoácido acéticoacético
�� CarboidratoCarboidrato (ácido(ácido glicurônicoglicurônico))
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
� As substâncias que possuem grupos funcionais
hidrofílicos sofrem conjugação direta, com
formação de produtos facilmente excretáveis.
� Entretanto, para os compostos lipossolúveis,
pouco polares, tem-se sempre as reações pré-
sintéticas como condição para posterior
conjugação. Portanto, a velocidade de excreção
do agente tóxico está relacionada com sua
estrutura química.
Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
�� ReaçõesReações dede FaseFase IIII
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As reações de fase II envolve a
conjugação (por exemplo, a
glicuronidação) de um grupo reativo
(geralmente inserido durante a reação de
fase I) e normalmente levam à formação
de produtos inativos e polares que são
eliminados facilmente.
Farmacocinética: Biotransformação
�Resumindo....
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Farmacocinética: Metabolismo
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Após as reações de 
metabolização, todos os 
compostos formados tendem a ser 
mais hidrossolúveis e com menor 
atividade biológica. 
�Em síntese...
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Metabolismo
��ExcreçãoExcreção
�� ÉÉ aa retiradaretirada dodo fármacofármaco dodo organismoorganismo,, sejaseja
nana formaforma inalteradainalterada ouou nana dede metabólitosmetabólitos
ativosativos e/oue/ou inativosinativos..
�� AA excreçãoexcreção ocorreocorre porpor diferentesdiferentes viasvias ee variavaria
conformeconforme asas característicascaracterísticas físicofísico--químicasquímicas
dodo fármacofármaco..
Farmacocinética: Excreção
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��ExcreçãoExcreção
�� AsAs principaisprincipais viasvias pelaspelas quaisquais osos fármacosfármacos ee
seusseus metabólitosmetabólitos deixamdeixam oo organismoorganismo sãosão::
�� OsOs rinsrins (o(o maismais importanteimportante órgãoórgão dede
excreção)excreção);;
�� OO sistemasistema hepatobiliarhepatobiliar;;
�� OsOs pulmõespulmões (importante(importante parapara anestésicosanestésicos
voláteis/gasosos)voláteis/gasosos)..
Farmacocinética: Excreção
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Farmacocinética 
� Estrutura do Rim: Macroestrutura
Farmacocinética: Excreção
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� O rim é geralmente dividido em córtex renal e medula
renal.
� O córtex renal é constituído pela porção externa do
rim que contém o glomérulo, túbulos proximal e distal,
a porção externa da alça de Henle, e ductos coletores.
O córtex renal também contém muitas enzimas
biotransformadoras de porção interna do rim e contém
a alça de Henle e os ductos coletores.
� Os fármacos penetram nos rins por meio das
artérias renais.
Farmacocinética: Excreção
� Estrutura do Rim: Macroestrutura
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Farmacocinética 
Diferentes componentes do néfron
Farmacocinética: Excreção
Estrutura do
Rim:
Microestrutura
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Farmacocinética 
�Néfron
� Estrutura microscópica, porém multicelular que produz 
a urina. Possui como partes:
Parte Definição e/ou função
Arteríola aferente Traz o sangue para o glomérulo (conduz para dentro)
Glomérulo Rede de vasos capilares enovelados
Arteríola eferente Leva o sangue que passa pelo glomérulo (conduz para fora)
Cápsula Dilatação que contém o glomérulo
Túbulo renal Reabsorção do filtrado
Farmacocinética: Excreção
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� O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os 
capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. 
� O fluido que atravessa as membranas glomerular e
entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do
plasma; contém quase todas as substâncias que
existem no plasma, EXCETO a maioria das proteínas
e substâncias que se encontram ligadas a estas.
� A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo
distal, que por sua vez se conecta aos ductos
coletores, que então levam o filtrado renal para a
bexiga.
Farmacocinética: Excreção
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Farmacocinética 
Na excreção renal 
ocorrem 3 processos 
básicos
Filtração 
glomerular 
(FG) 
Secreção 
tubular ativa 
(ST) 
Reabsorção 
tubular* 
(RT) 
*Difusão passiva por meio do epitélio tubular.
Farmacocinética: Excreção
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Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética 
Fonte: Golan (2009).. 46
� Excreção renal de fármacos
� Os dois primeiros, filtração glomerular e a
secreção tubular, atuam no sentido de remover os
fármacos do organismo, enquanto o outro
mecanismo, reabsorção tubular, é um mecanismo
de redistribuição agindo no sentido de manter o
fármaco no organismo.
� A taxa de excreção renal (TER) pode ser expressa
matematicamente como: TER = (FG + ST) – RT.
Farmacocinética: Excreção
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Farmacocinética: Excreção
�Filtração glomerular
� Os capilares glomerulares permitem que moléculas de
fármacos com peso molecular (PM) abaixo de 20.000
(20 KDa) se difundam para o filtrado glomerular (FG).
� Contudo, estes capilares são quase completamente
impermeáveis à albumina plasmática (que tem PM de
cerca de 68.000 [68 KDa]).
� Mas a maioria dos fármacos (com exceção de
macromoléculas como a heparina ou produtos
biológicos) cruza a barreira livremente.
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Excreção
�Filtração glomerular
� Cerca de apenas 20% do fluxo plasmático renal são
filtrados através do glomérulo.
� Se um fármaco se liga à albumina plasmática,
apenas o fármaco livre (fração não ligada) é filtrado.
A lipossolubilidade, a ionização, a não-
ionização, inclusive o pH não influenciam a 
passagem dos fármacos para o filtrado 
glomerular.
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Farmacocinética: Excreção
� Secreção tubular ativa
� Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado no
glomérulo, de modo que pelo menos 80% do
fármaco que chega ao rim passa para os capilares
peritubulares do túbulo proximal.
� Aqui, as moléculas dos fármacos são transferidas
para a luz do túbulo proximal por 2 sistemas de
transportadores independentes e relativamente não
seletivos.
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Farmacocinética 
Farmacocinética: Excreção
�Secreção tubular ativa
� Um desses transportadores, o OAT, transporta
fármacos ácidos (assim como diversos ácidos
endógenos, como o ácido úrico), enquanto o outro, o
OCT, veicula as bases orgânicas.
� Os transportadores OAT podem mover moléculas de
fármacos contra gradiente eletroquímico e,
consequentemente, reduzir a concentração
plasmática praticamente a zero, enquanto os OCTs
facilitam o transporte a favor do gradiente
eletroquímico.
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Farmacocinética 
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�Transportadores nas células do túbulo
proximal
� São proteínas transmembranares pertencentes a
superfamília do carreador ligado a solutos (SLC,
do inglês Solute Linked Carrier) que inclui 43
famílias de proteínas.
Farmacocinética: Excreção
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�Família do OAT e OCT
� OAT (Transportador de Ânions Orgânicos):
do inglês (Organic Anion Transporter)
� OCT (Transportador de Cátions Orgânicos):
do inglês (Organic Cation Transporter)
� Estes transportadores permitem a passagem de
fármacos e moléculas polares por meio da
membrana dos túbulos.
Farmacocinética: Excreção
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Model of organic anion secretory transporters in the proximal 
tubule. OA, organic anion; -KG, -ketoglutarate.
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
OBS: verifiquem que:
para que ocorra o
fluxo transepitelial, o
composto precisa
atravessar
sequencialmente 2
membranas, a
membrana basolateral
voltada para o lado do
sangue circulante e a
membrana apical
voltada para o lúmen
tubular.
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Model of organic cation secretory transporters in the proximal
tubule. OC + , organic cation.
Farmacocinética e interações com alimentos
Farmacocinética: Excreção
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Como pelo menos 80% do fármaco que 
chega aos rins é apresentado ao 
transportador, a secreção tubular é 
potencialmente o mecanismo mais eficaz 
de eliminação renal de fármacos.
�Secreção tubular ativa
� O transporte ativo também leva de volta ao
plasma muitas substâncias que sofreram a FG,
como a glicose e aminoácidos.
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinéticae interações com alimentos
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�Reabsorção tubular passiva*
� Normalmente, 180 litros de líquido são filtrados por dia,
pelos glomérulos, enquanto o volume diário de urina
geralmente varia de 1 a 2 litros, ou seja, somente cerca
de 1% do FG é excretado, O RESTANTE É
REABSORVIDO.
� À medida que o filtrado glomerular passa através do
túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, o
que aumenta a concentração dos fármacos presentes
no filtrado, criando portanto, um gradiente de
concentração favorável à reabsorção destes fármacos.
*Ou difusão passiva por meio do epitélio tubular.
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
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�Reabsorção tubular passiva
� Se o túbulo (proximal e distal) for livremente permeável
às moléculas do fármaco, cerca de 99% do fármaco
filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente de
forma passiva a favor do gradiente de concentração
resultante.
� Consequentemente, a eliminação de fármacos
lipossolúveis (que têm alta permeabilidade tubular) é
mínima, enquanto fármacos polares, cuja
permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do
túbulo, tornando-se progressivamente mais
concentrados à medida que a água é reabsorvida.
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
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Os compostos hidrossolúveis
e polares são incapazes de sofrer
difusão retrógrada para a circulação (ou
seja, passar do epitélio tubular para os
capilares peritubulares) e são
excretados, a não ser que exista algum
transporte específico para a sua
reabsorção.
�Reabsorção tubular passiva
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
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� O epitélio tubular tem constituição lipoprotéica,
portanto, os fármacos lipossolúveis têm maior
facilidade de serem reabsorvidos pelo túbulo,
diminuindo a excreção renal, inclusive as formas não-
ionizadas são mais lipossolúveis e menos
hidrossolúveis.
� Os fármacos polares são mais facilmente
excretados porque estes possuem baixa
permeabilidade tubular, não são lipossolúveis.
Assim, não são reabsorvidos, sendo facilmente
eliminados pela urina.
�Reabsorção tubular passiva: resumindo...
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
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� Uma substância para ser secretada deverá
passar pelo endotélio do capilar, difundir no meio
intersticial e transpor a célula epitelial tubular para
atingir o lúmen do túbulo.
� Uma substância para ser reabsorvida deverá
passar por meio da célula tubular, difundir-se no
meio intersticial e transpor o endotélio capilar
para atingir o seu lúmen.
�Secreção e reabsorção tubular : resumindo...
Farmacocinética: Excreção
Farmacocinética e interações com alimentos
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Farmacocinética e interações com alimentos
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Bons estudos!
Eu confio em vocês…
Metabolismo e Excreção
de Fármacos
Professora: Geórgia SoaresProfessora: Geórgia Soares
19 de outubro de 2014
Serra Talhada,PE