Química Farmacêutica aula 01

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Química Farmacêutica.
Prof: Esp. Rodrigo Oliveira de Carvalho
farmaceutico
O que é a química farmacêutica? 
É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design), identificar, novos compostos químicos que possam ser úteis como novos medicamentos. 
Podem envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e atividade biológica, podendo elucidar a interação entre o composto e o sítio alvo.
Ultiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia. 
OBJETIVO: descoberta de novos compostos que sejam adequados ao uso como fármaco
Origem dos fármacos 
Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exerce efeitos biológicos variados.
Estrutura química dos fármacos 
Os fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificações químicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptídeos). Mas, na química farmacêutica esta classificação apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de atividade farmacológica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que são muito diferentes: a testosterona é um hormônio sexual, a espironolactona, é um diurético e o ácido fusídico é um agente bactericida.
Fontes de Fármacos 
Essencialmente há três tipos de fontes: 
1. Naturais: 
Inorgânicos:enxofre,iodo,fosfato,cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. 
 Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides, hormônios sexuais. 
2. Vegetais:Alcaloides (café), glicosídio cardiotónicos (digoxina), algumas drogas anticancerígenos, taxol. 
 Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. 
Protótipo: Composto farmacologicamente ativo original a partir do
qual esses análogos eram desenvolvidos. 
Fontes antigas do medicamento 
. A maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal.
Fontes modernas de medicamentos 
Com a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética.
 
Protótipos 
Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.
Conceitos importantes. 
Grupo farmacofórico.
Grupo farmacofórico é o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado. 
Relação estrutura – atividade (REA).
Relação Estrutura-Atividade, estuda as alterações estruturais moleculares que podem ser realizadas para ampliar a utilidade dos fármacos. Geralmente são determinadas realizando pequenas alterações na estrutura de um protótipo, seguidas de teste em que se observa os efeitos biológicos de tais modificações.
Interação fármaco – receptor. 
A interação entre uma micromolécula com seu sítio de ação no sistema biológico (receptor) ocorre durante a fase farmacodinâmica e é determinada por forças intermoleculares, como interações hidrofóbicas, eletrostáticas, covalentes e estéricas. 
Grupo farmacofórico 
É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos, cristalográficos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.
Fármacos estruturalmente específicos 
Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico teve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sitio receptor). 
Modelo chave-fechadura?
Classificação dos medicamentos 
Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos, anti-psicóticos, anti-hipertensivo, antiasmático, antibióticos, etc.
Por extrutura química: tem em comum a mesma estrutura, ex: penicilina, barbituricos, opiácios, esteroides, catecolaminas, etc.
Por sítio alvo: compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro químico: ex: anti-histamínico, colinergico, etc.
Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com o qual interagem. (enzima, PTN-G)
Forma dos fármacos 
Como posso alterar a forma de um fármaco?
Modificação das propriedades físicas-químicas (aspetos farmacocinéticos)
Melhoramento da biodisponibilidade
Redução da toxicidade 
Ex: Captopril (prototipo). Fármaco melhorado: Enalapril. 
Emprego
Onde posso empregar fármacos com essas alterações?
Fornecimento de elementos carentes ao organismo
Prevenção de uma doença ou infecção
Bloqueio temporário de uma função normal
Destoxificação Destoxificação é qualquer processo biológico que busque a redução dos impactos negativos das toxinas ao metabolismo corporal. O grande objetivo é fazer com que essas toxinas sejam transformadas em substâncias mais solúveis para serem eliminadas principalmente pela urina ou bile.
Agentes auxiliares de diagnóstico (contraste). 
 
Posso criar um novo receptor?
Fármaco disponível para absorção (Disponibilidade farmacêutica)
DOSE
I – FASE FARMACÊUTICA
Desintegração da forma farmacêutica
Dissolução da substância ativa
II – FASE 
FARMACOCINÉTICA
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Fármaco disponível para ação (Disponibilidade biológica)
III – FASE 
FARMACODINÂMICA
EFEITOS
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR
Figura 1 – Fases importantes da ação dos fármacos.
Fonte – Korolkovas, Burckhalter, 1988.
Fatores relacionados as propriedades físicos-químicos dos fármacos
Hidrossolubilidade
 Solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante para a sua absorção e consequentemente, para sua atividade. Ex: Acrescentar uma hidroxila aumenta a hidrossolubilidade. 
 
digitalico
Cloridrato de morfina
Sulfato de atropina
Lipofilicidade
Relacionado com a passagem através de membranas plasmáticas .
Figura esquemática da Membrana Celular
Coeficiente de partição
É definido pela: concentração da substância na fase orgânica/ concentração da substância na fase aquosa (Corg/ Caq).
Normalmente o teste é realizado a 25°C ou 37° C. 
A fase orgânica pode ser: n-octanol (o mais usado), outros: metano, cloroformio, butanol, óleo de oliva.
Fase aquosa: água ou um tampão forfato ph 7,4.
Lipofilicidade.
É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre fase orgânica e fase aquosa. 
K> 1 = maior fase org que aq 
K< 1 = maior fase aq que org
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.
Prof: Ueliton S. Santos
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Lipofilicidade
Prof:
Ueliton S. Santos
Coeficiente de partição
(Qnto > k > fase org +absorvido)
Fatores relacionados as propriedades físicos químicas
Grau de ionização:
FATORES RELACIONADOS AS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
4) GRAU DE IONIZAÇÃO
(Fármaco Ácido) (Fármaco Básico)
HA H+ + A- B + H+ BH+ 
HA H+ + A- B + H+ BH+ 
MEIO EXTRACELULAR
MEIO INTRACELULAR
Droga ácida + meio acido
Droga basica + meio basico
<ionização; >lipossolub.; <eliminação >reabsorção 
Droga acida + meio basico
Droga basica + meio acido
>ionização; <lipossolub.; >eliminação <reabsorção
 Exemplos de PKa
GENESE DOS FARMACOS
GÊNESE DE FÁRMACOS
Os Fármacos são introduzidos na terapêutica por um dos seguintes processos:
 Acaso; - farmacos descobertos por mero acidente
 Triagem empírica; (1 planta= 500 compostos)
 Extração de princípios ativos de fontes naturais;
Modificação Molecular;
Planejamento racional de fármacos;
O CASO (ACASO) DA 
PENICILINA
EM 1928, Alexander Fleming, microbiologista escocês, que trabalhava no hospital Saint Mary, no Bairro de King Cross, em Londres, retorna de férias e observa, numa primeira ronda pelo seu laboratório, que algumas placas de cultura que haviam sido semeadas com estafilococos, apresentavam-se contaminadas por fungos e que haviam se desenvolvidos que demonstravam a inibição do crescimento das colônias proximas. Imediatamente mostrou a seu assistente a cultura contaminada por Penicillium Notatum, de onde Batiza a Penicilina. Os resultados desta observação fortuita de fleming, foram publicadas no JOURNAL OF EXPERIMENTAL PATHOLOGY, em 1929, mais somente em 1945, foi lançada a penicilina para uso terapêutico.
Fleming não patenteou sua descoberta, pois achava que assim seria mais fácil a difusão de um produto necessário para o tratamento das numerosas infecções que castigavam a população.
Em meados de 1980 os laboratórios Pfizer da Inglaterra, e Sandwich, investigavam um agente para o tratamento de Cardiopatias, por efeito vasodilatador, inibindo as enzimas Fosfodiasterase – o Sildenafil.
O Sildenafil só entrou em uso clínico em 1991, tendo apresentado resultados inferiores ao esperado. contudo, inúmeros relatos de ereções provocados pelo uso continuado deste fármaco em diversos pacientes do sexo masculino foram, posteriormente relacionados, pelo efeito envolvendo Oxido Nítrico e pela Constatação da Presença de Fosfodiasterase no Músculo Cavernoso. 
O CASO (ACASO) 
DO VIAGRA