Atualização no tratamento das infecções por bactérias multirresistentes Clóvis da Cunha

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Atualização no tratamento das 
infecções por bactérias 
multirresistentes 
 
Dr. Clóvis Arns da Cunha 
Professor de Infectologia da UFPR 
Chefe do Serviço de Infectologia do Hosp. N. Sra. das Graças, Curitiba-PR 
Especialista em Infectologia pela Universidade de Minnesota, EUA 
 
 Tópicos 
 Impacto das bactérias multirresistentes (MDR) 
 Impacto da escolha do antibiótico correto no 
paciente com infecção grave, incluindo novos 
critérios de sepse 
 Como tratar as bactérias multirresistentes ? 
 Stewardship program é o melhor caminho para 
enfrentar as bactérias MDRs 
 
 
 
 Tópicos 
 Impacto das bactérias multirresistentes (MDR) 
 Impacto da escolha do antibiótico correto no 
paciente com infecção grave, incluindo novos 
critérios de sepse 
 Como tratar as bactérias multirresistentes 
 Stewardship program é o melhor caminho para 
enfrentar as bactérias MDRs 
 
 
 
 Consequências da Resistência 
 Antimicrobiana (AMR = Antimicrobial Resistance) 
• Atraso na terapia apropriada 
• Aumento da morbidade e mortalidade 
• Aumento do tempo de hospitalização (LOS = 
length of stay 
• Hospital, UTI 
• Aumento dos custos de saúde (health care costs) 
• Aumento do uso de antibióticos de amplo 
espectro 
 • Interferência em outros tratamentos médicos 
O’Neill J. (Wellcome Trust, UK Government) 
Em 2050 as infecções por 
patógenos MDR serão a 
principal causa de morte no 
mundo com 10 milhões de 
óbitos 
O’Neill J. (Wellcome Trust, UK Government) 
Em 2050 ocorrerá uma 
infecção por patógeno MDR 
a cada 3 segundos ! 
O’Neill J. (Wellcome Trust, UK Government) 
 United Nations Responds to MDROs 
 UN has met only 4 times in 
its 70-y history re: health 
crisis1 
2001: AIDS virus 
2011: Noncommunicable 
diseases 
2014: Ebola virus 
2016: MDROs 
“It is not that it may happen in the 
future. It is a very present reality— 
in all parts of the world...”2 
UN Secretary-General, Ban 
Ki-moon 
 
 Tópicos 
 Impacto das bactérias multirresistentes (MDR) 
 Impacto da escolha do antibiótico correto no 
paciente com infecção grave, incluindo novos 
critérios de sepse 
 Como tratar as bactérias multirresistentes 
 Stewardship program é o melhor caminho para 
enfrentar as bactérias MDRs 
 
 
 
 “Everyone prescribing antibiotics should 
consider both their clinical and public 
health responsibilities.”1 
1Dryden M et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:2441-2443 
 “The only dose of an antimicrobial proven 
to save a patient’s life is the first one.”2 
 (“golden dose”) 
 
2Martin CA et al. Am J Health-Syst Pharm 2011;68:109-110 
Wisdom for a Paradigm Change 
1Kumar A et al. Crit Care Med 2006;34:1589-1596 
2Ferrer R et al. Crit Care Med 2014;42:1749-1755 
3Sterling SA et al. Crit Care Med 2015;43:1907-1915 
Time To Appropriate Antimicrobial Therapy Following Onset of Hypotension (Hours) 
 Retrospective analysis in 165 global ICUs with a total of 28,150 patients with 
severe sepsis or septic shock2 
• Survival benefit demonstrated with prompt antibiotics even in patients 
with only severe sepsis without shock 
 Systematic review and meta-analysis questioning the above-stated benefits3 
 Survival in 2,731 patients with septic shock1 
82% 
77% 
70% 
61% 
57% 
50% 
43% 
32% 
26% 
19% 
9% 
5% 
 
Impact of Timing of Antimicrobial Agents on 
Survival in Sepsis 
 
Mortalidade de 7,6% POR 
HORA, se a escolha do 
antibiótico for errada no 
choque séptico 
Sepsis-3: New Criteria for Sepsis 
Sepsis = life-threatening disease 
qSOFA: melhor critério de SÉPSIS fora da UTI 
 “SEPSIS = Life-threatening disease !” 
 Novos critérios de Sepse: 
 qSOFA = quick SOFA 
The Third International ConsensusDefinitions for 
sepsis (SEPSIS-3) 
 Pelo menos 2 dos 3 seguintes  maior risco de 
morte por infecção: 
1. Altered mental status (Glasgow coma scale < 15); 
2. Fast respiratory rate (RR > 22); 
3. Low blood pressure (SBP < 100mmHg) 
 
 
 
Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International 
 Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) 
JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288. 
Sepsis 3 , 2016 
SOFA: melhor critério de SÉPSIS na UTI 
 
Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International 
 Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) 
JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288 
SOFA: melhor critério de SÉPSIS na UTI 
 
 Tópicos 
 Impacto das bactérias multirresistentes (MDR) 
 Impacto da escolha do antibiótico correto no 
paciente com infecção grave, incluindo novos 
critérios de sepse 
 Como tratar as bactérias multirresistentes ? 
 Stewardship program é o melhor caminho para 
enfrentar as bactérias MDRs 
 
 
 
 Redefining ESKAPE…as ESCAPE 
• Proposed revisions capture additional pathogens 
 
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992. 
E Enterococcus faecium 
S Staphylococcus aureus 
C Clostridium difficile 
A Acinetobacter baumannii 
P Pseudomonas aeruginosa 
E Enterobacteriaceae 
Acknowledges the growing virulence of C. 
difficile 
 
 
 
 
 
 
Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and 
other resistant species including E. coli and Proteus 
sp. 
Lance R. Peterson , Clin Infect Dis (2009) 49 (6): 992-993 
 
 “E.S.C.A.P.E.” Bugs: Novos antibióticos no 
início dos anos 2000 
• Enterococcus faecium (VRE) 
• Staph. aureus (MRSA) 
• Clostridium difficile 
 
• Acinetobacter baumanii (MDR) 
• Pseudomonas (MDR) 
• Enterobacteriaciae (MDR) 
 
New drugs 
Few drugs 
Comparação das porcentagens de resistência entre os bacilos 
Gram-negativos mais frequentemente notificados como agentes 
etiológicos de IPCSL em pacientes adultos hospitalizados em 
UTIs (Brasil, 2012-2015) 
GVIMS/GGTES/ANVISA, 2016. 
KPC 
Carb-R 
Acineto 
Carb-R 
Pseudo 
“E.S.C.A.P.E.” Bugs: Novos antibióticos 
chegando no Brasil em 2017 
• Enterococcus faecium (VRE) 
• Staph. aureus (MRSA) 
• Clostridium difficile 
 
• Acinetobacter baumanii (MDR) 
• Pseudomonas (MDR) 
• Enterobacteriaciae (MDR) 
 
New drugs 
New Drugs!!! 
Antibiótico empírico para neutropenia febril na 
realidade brasileira (HC-UFPR) 
 Cefepima 2g IV 8/8h OUs 
 Piperacilina-tazobactam 4,5g IV 6/6h OU 
 Meropenem 1g IV 8/8h 
 
 Quando acrescentar cobertura empírica para estafilococos 
resistentes à oxacilina ? Vanco ou dapto? 
 Quando acrescentar polimixina B empírico ? 
maioria dos pacientes, monoterapia com: 
 
Antibioticoterapia Empírica: quando acrescentar 
antibiótico contra Gram-positivos multiR ? 
 Vancomicina em situações 
específicas A-I 
 Suspeita de Resistência: 
a) MRSA – Vancomicina, 
Linezolida, Daptomicina B-III 
b) VRE - Daptomicina( 
c)ESBL – Carbapenêmico B-III 
d) Acinetobacter: poli B 
e) KPC – Polimixina-colistina, 
aminoglicosídeo, tigeciclina 
B-III 
 
 
 
 
 
 
 
CID 2011;52(4) 56-e93 
• Hemocultura + CGP 
• Choque séptico 
• Foco pele/tecidos moles 
• Inf no local de inserção do 
CVC 
• Paciente colonizado por MRSA 
ou VRE 
 
 Redefining ESKAPE…as ESCAPE 
• Proposed revisions capture additional pathogens 
 
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992. 
E 
Enterococcus faecium 
(VRE)S Staphylococcus aureus 
C Clostridium difficile 
A Acinetobacter baumannii 
P Pseudomonas aeruginosa 
E Enterobacteriaceae 
Acknowledges the growing virulence of C. 
difficile 
 
 
 
 
 
 
Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and 
other resistant species including E. coli and Proteus 
sp. 
Lance R. Peterson , Clin Infect Dis (2009) 49 (6): 992-993 
 
Como tratar VRE (enterococo R à 
vancomicina) ? 
 
Enterococcus faecalis  ampicilina/amoxicilina/piperacilina-
tazobactam 
 
 Entererococcus faecium: a maioria é R a ampi e vanco 
 
 Urinário, Sítio cirúrgico (intra-abdominal), Sangue 
(Bacteremia) 
 
 Escolha do antibiótico depende do sítio de infecção: 
 daptomicina (bacteremia), tigeciclina (intra-abdominal), 
 linezolida ou daptomicina (pele e tecidos moles) 
 
 Redefining ESKAPE…as ESCAPE 
• Proposed revisions capture additional pathogens 
 
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992. 
E 
Enterococcus faecium 
(VRE) 
S 
Staphylococcus aureus 
(MRSA) 
C Clostridium difficile 
A Acinetobacter baumannii 
P Pseudomonas aeruginosa 
E Enterobacteriaceae 
Acknowledges the growing virulence of C. 
difficile 
 
 
 
 
 
 
Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and 
other resistant species including E. coli and Proteus 
sp. 
Lance R. Peterson , Clin Infect Dis (2009) 49 (6): 992-993 
 
 Opções terapêuticas para MRSA: 
IDSA guidelines (2014) 
 Vancomicina 
 Daptomicina 
 Linezolida 
 Ceftarolina 
 
 Obs. Telavancina (N/D no Brasil); tigeciclina e 
teicoplanina não são citadas 
IDSA guidelines Clin Infect Dis 2014 Jul 15;59(2):e10-52 
Como tratar infecções por S. aureus 
resistente à oxacilina (MRSA) ? 
 Vancomicina tem sido a referência há quase 6 
décadas. 
 Continua útil; tem algumas limitações. 
 
 Usar 15mg/kg (e não dose fixa de 1g) IV 
12/12h (dose de ataque 25mg/kg ?) 
 
 Vancocinemia: “trough level” de 15-20mg/l 
(µg/mL) é o “alvo” 
IDSA Guidelines for the treatment of MRSA infections Clin Inf Dis 2011;52:13 
 
 Vancomicina: quase 6 décadas depois 
 Discrepância dos resultados in vitro e in vivo, 
particularmente com falhas em bacteriemia por MRSA 
com MIC > 1 µg/ml (NÃO USAR VANCO) 
 
 Nefrotoxicidade da vancomicina: aprox. 10% 
 
 Se MIC = 2 µg/ml, aumentando a dose (para 1g IV 8/8h 
ou 2g IV 12/12h)  aumenta a toxicidade e não atinge 
¨target farmacológico¨ (total AUC ⁄ MIC > 345) 
 
 Infusão prolongada ou contínua também não parece 
ser útil 
Kuti et al Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116–123 
Clin Infect Dis 2006:42 (Suppl 1);S3-57 
 
Indicações da daptomicina (Cubicin): EUA, 
Europa e Brasil 
 Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de 
IPPMc (4mg/kg IV 1x/dia) causadas por Gram-
positivos, bacteriemia com ou sem endocardite 
infecciosa direita(6mg/kg IV 1x/dia) por S.aureus 
 
 Daptomicina (cubicin) não está indicado para o 
tratamento de pneumonia1,2 
 
Tendência atual de usar dose maiores para 
endocardite ( > 8mg/Kg IV 1x ao dia) 
 
* Posologias aprovadas: IPPM 4 mg/kg; BSA/EID 6 mg/kg 
1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information 2007 
2. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007 
 
33 
22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 
Eficácia da daptomicina 
para pacientes com 
malignidades 
hematológicas 
END POINT PRIMÁRIO 
Resposta Clínica TOC 
(população ITT) 
 p=0,057 p=0,033 p=0,023 p=0,022 
92,2% 
88,5% 
92,9% 
88% 
94,4% 
90,4% 
94,5% 
89,7% 
ITT MITT CE ME 
Zyvox 
Vanco 
Weigelt J et al AAC 2005; 49(6):2260-2266 
 
 Linezolida (Zyvox) x vancomicina em Infecções 
complicadas de Pele e Tecidos moles 
Vancomicina x Linezolida (Zyvox) em pneumonia 
hospitalar por MRSA (Zephyr 2012) 
Linezolida mostrou maior eficácia e menor 
nefrotoxicidade do que a vancomicina no tratamento 
de pneumonia hospitalar por MRSA 
 sem as limitações dos estudos anteriores: 
 vanco 15mg/kg IV q12h, ajustado pela função 
renal e nível sérico ; 
 estudo e análise ambas prospectivas (e não 
análise retrospectiva de subgrupo): 1º estudo 
randomizado (evidência A1) 
 
 
 
 
 
 
 
CID 2012:54 (1 March) R G Wunderink et al 
 Redefining ESKAPE…as ESCAPE 
• Proposed revisions capture additional pathogens 
 
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992. 
E 
Enterococcus faecium 
(VRE) 
S 
Staphylococcus aureus 
(MRSA) 
C Clostridium difficile 
A Acinetobacter baumannii 
P Pseudomonas aeruginosa 
E Enterobacteriaceae 
Acknowledges the growing virulence of C. 
difficile 
 
 
 
 
 
 
Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and 
other resistant species including E. coli and Proteus 
sp. 
Lance R. Peterson , Clin Infect Dis (2009) 49 (6): 992-993 
 
Dicas práticas sobre Clostridium difficile 
 Todo paciente com diarreia e uso recente ou atual de 
antibióticos  pense em C. diff (C antibiotics: clindamicina, 
ciprofloxacino, cefalosporinas, carbapenêmicos) 
 Melhor método laboratorial: PCR para C. diff nas fezes 
 Tratamento: metronidazol oral (casos leves e moderados) e 
vancomicina oral (formas graves). Vanco IV não tem ação, 
metronidazol IV pode ser usado concomitante com VO. 
 Transplante de fezes ou transferência de microbiota fecal 
ou fezes em cápsulas 
 
 
 
• Verumgruppe 
Early termination 
Van Nood 2013 NEJM 
 Redefining ESKAPE…as ESCAPE 
• Proposed revisions capture additional pathogens 
 
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992. 
E Enterococcus faecium 
S Staphylococcus aureus 
C Clostridium difficile 
A Acinetobacter baumannii 
P Pseudomonas aeruginosa 
E Enterobacteriaceae 
Acknowledges the growing virulence of C. 
difficile 
 
 
 
 
 
 
Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and 
other resistant species including E. coli and Proteus 
sp. 
“Bad bugs, no drugs: no ESCAPE¨ ! 
 Acinetobacter spp. na UTI 
 Patógeno frequente em PAV  bacteriemia 
 A maioria das cepas é R a ampicilina-sulbactam e 
carbapenêmicos 
 Polimixina B IV + por via “aerossolizada” ? 
 Polimixina B + tigeciclina ? 
 Tige em dose dobrada ? 100mg IV 12/12h ? 
 
 
 
Zavascki AP, et al. Expert Ver Anti Infect Ther 2010;8(1):71-93 
Berger PJ, et al. Curr Opin Infect Dis 2012; 25(6):626-633. 
Boucher HW, et al. Clin Infect Dis 2013; 56(12): 1685-1694 
Tratamento de Pseudomonas aeruginosa: 
2 antibióticos é melhor que 1 ? 
 No tratamento direcionado (patógeno identificado), vale a 
regra: “one bug  one drug” ! 
 Terapia combinada só foi melhor que monoterapia, quando 
aminoglicosídeo foi usado como único antibiótico (72% vs. 
29%; P < 0,001). Com β-lactâmico, não houve diferença 
(72% vs. 71%). 
 Se Pseudomonas S a β-lactâmico, use-o em monoterapia ! 
 
Pranita DT, Cosgrove SE, Maragakis LS. Combinationation Therapy for Treatment 
of Infections with Gram-Negative Bacteria. Clin Microb Reviews 2012;25:450-470. 
Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:357-63. 
APACHE II < 17 
N=115 
Mortality in 14 days: 5.2% 
Median hospitalization: 18 days 
APACHE II ≥ 17 
N=79 
Mortality in 14 days: 21.5% 
Median hospitalization: 22.5 days 
INFUSION 4H 
N=51 
Mortality in 14 days 
6.6% 
Median hospitalization 
18 days 
INFUSION 30 MIN 
N=54 
Mortality in 14 days 
3.7% 
Median hospitalization 
18 days 
INFUSION 4H 
N=41 
Mortalityin 14 days 
12.2% 
Median hospitalization 
21 days 
INFUSION 30 MIN 
N=36 
Mortality in 14 days 
31.6% 
Median hospitalization 
38 days 
p=0.5 for mortality 
p=0.5 for hospitalization 
p=0.04 for mortality 14 days 
p=0.02 for duration of hospitalization 
Tratamento de Pseudomonas: infusão 30min x 4h 
 Enterobactérias multirresistentes 
1. Enterobactérias produtoras de -lactamase amp C ou 
cromossômico-induzíveis (grupo “CESP”: Enterobacter 
é a mais comum) 
2. Enterobactérias produtoras de -lactamase de espectro 
estendido (“ESBL ou BLEE”): Klebsiella spp., E. coli e 
Enterobacter spp. são as principais 
3. Enterobactérias produtoras de carbapenemase: KPC e 
NDM Klebsiella pneumoniae é a principal 
 
BGNs multiR: amp C = grupo CESP ou “SPiCE 
bugs” 
 Enterobactérias produtoras de β-lactamase 
(Cefalosporinases) amp C (portadoras do gen amp C) ou 
cromossômico-induzíveis 
 
 
 “SPiCE bugs x SPICE girls” 
 NÃO USAR CEFALOPORINA DE 3A GERAÇÃO, MESMO QUE 
SENSÍVEL IN VITRO 
 Cefepima ou piperacilina-tazobactam são os mais usados 
 
oC 
oE 
oS 
oP 
 
itrobacter 
nterobacter 
erratia 
roteus indol + (Proteus vulgaris) 
 
Extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-
producing organisms ou BGNs produtores de BLEE 
(β-lactamase de espectro estendido) 
 ESBLs são enzimas que conferem resistência a todas 
penicilinas, cefalosporinas e aztreonam. 
 São vistos principalmente em Klebsiella pneumoniae, 
Klebsiella oxytoca, E. coli e Proteus mirabilis. 
 Fatores de risco: hospitalização em instituições com alta 
incidência de ESBL e uso de antibióticos recentemente 
(últimos 3 meses) 
 Aumentando a prevalência em ITUs comunitárias 
 Carbapenêmicos: meropenem ou ertapenem são os 
antibióticos de 1ª linha 
Bacilos Gram-negativos Produtores de 
CARBAPENEMASES 
Classificação Enzima Bactéria mais comum 
Classe A KPC, SME, 
IMI, NMC, 
GES 
Enterobacteriaceae 
(relatos também em P. 
aeruginosa) 
Classe B 
(metalo-β-
lactamase) 
IMP, VIM, 
GIM, SPM, 
NDM 
P. aeruginosa 
Enterobacteriacea 
Acinetobacter spp. 
Classe D OXA(48) Acinetobacter spp. 
Dicas práticas para tratamento de KPC 
MICs para meropenem, gentamicina, polimixina e 
tigeciclina são cruciais 
 Uso de meropenem em altas dose (2g 8/8h em infusão 
prolongada de 3 a 4h) desde que MIC ≤ 8mg/l 
 + 
 polimixina B 25.000-30.000 UI/kg dose ataque, 
seguida por 12.500-15.000 UI/kg 12/12h), sem ajuste 
pela função renal 
 
Evitar polimixina B em 
monoterapia 
Expert Ver Anti Infect Ther. 2013;11(2):159-177. 
Efeito “suicida” do ertapenem 
 
Terapia com duplo-carbapenêmico para KPC 
resistente a polimixinas 
CPE, carbapenemase-producing Enterobacteriaceae 
Relatos de casos de sucesso com duplo 
carbapenêmico para KPC 
Reference Source Infection Drugs and MICs (μg/ml)b Days of Therapy & 
Outcome 
Giamarellou et 
al. Greece 
Blood, urine, CVC 
ERT (1 g q24h IV) + DOR 
(2 g q8h IV) 
20-d 
Recovered 10 m 
Blood, urine 
ERT (1 g q24h IV) + MER 
(1 g q8h IV) 
14-d 
Recovered 3-wk 
Urine 
ERT (1 g q24h IV) + MER 
(2 g q8h IV) 
10 d 
Recovered 6 m 
Ceccarelli et al. 
Italy 
Blood, 
endotracheal 
aspirate 
ERT (0.5–1 g q24h IV) + 
DOR (0.25–1 g q8h) 
21-d 
Recovered 1 m 
Oliva et al. 
Italy 
Blood 
ERT (1 g q24h IV) + MER 
(2 g q8h IV) 
21-d 
Recovered 
Blood 
ERT (0.5 g q24h IV) + MER 
(1 g q12h IV) 
48 h Death heart failure 
4-d 
Blood 
ERT (1 g q24h IV) + MER 
(2 g q8h IV) 
24-d 
Recovered 
CVC, central venous catheter; DOR, doripenem; ERT, ertapenem; IV, intravenous; MER, meropenem 
Camargo JF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:5903-8. 
Giamarellou H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:2388-90. 
 Spectrum of New Antibiotics 
Falagas et al. Expert Rev Antimicrob Ther. 2016 
Ceftolozana/Tazobactam (Brazil) 
= ceftotolozane/tazobactam (USA and Europe) 
 Novel cephalosporin and beta-lactamase inhibitor with 
broad-spectrum activity 
 Ceftolozane stable in the presence of the 3 chromosomal mechanisms 
of resistance in P aeruginosa 
 
1. Solomkin J et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-1471. 
2. Zerbaxa (ceftolozane and tazobactam) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck Sharp & Dohme Corp; 
2015. 
Clinical Cure Rates per Pathogen (cIAI)1 Clinical Cure Rates per Pathogen (cUTI)2 
Ceftazidime/Avibactam 
Phase 3 RECLAIM1 and RECAPTURE2 Trials 
(Ceftazidima/avibactam, Brasil) 
Indication Design Regimen Outcome 
cIAI1 2 identical, randomized, 
double-blind, trials 
 
N=1066 patients 
hospitalized with cIAI 
Ceftazidime/avibactam 
2000 mg/500 mg + 
metronidazole 500 mg, 
each IV q8h for 5 to 14 d 
vs meropenem 1000 mg 
IV q8h for 5 to 14 d 
 Noninferior clinical cure rate at 
TOC visit 
 Effective in treating 
ceftazidimenonsusceptible 
pathogens 
 Similar AEs: diarrhea, nausea, 
vomiting, fever 
cUTI2 Randomized, multicenter, 
double-blind, doubledummy, 
parallel-group, comparative 
trials 
 
N=1033 patients 
hospitalized with cUTI/ 
acute pyelonephritis 
Ceftazidime/avibactam 
2000 mg/500 mg IV q8h 
vs doripenem 500 mg IV 
Q8h 
 
Possible antibiotic switch 
after ≥5 d 
 Noninferior to doripenem for 
patientreported 
 symptom resolution at Day 5 
and combined symptom 
resolution/ microbiological 
eradication at TOC 
 Highly effective empiric 
treatment, cUTI 
 Similar AEs: headache, nausea, 
constipation, diarrhea) 
TOC, test of cure 
1. Mazuski JE et al. Clin Infect Dis. 2016; 62(11):1380-1389. 2. Wagenlehner FM et al. Clin Infect Dis. 2016;63(6):754-762.. 
REPROVE study (CFZ-AVI vs. MEROPENEM in HAP) 
Primary efficacy endpoint* 
Ceftazidima-avibactam para Pneumonia Hospitalar 
Patients, n/N (%) 
Ceftazidime–avibactam Meropenem 
Difference, % 
(95% CI) 
Clinical cure at TOC 
cMITT population 245/356 (68.8) 270/370 (73.0) –4.2 (–10.76,2.46) 
VAP 83/118 (70.3) 95/128 (74.2) –3.9 (–15.11,7.31) 
Non-VAP 162/238 (68.1) 175/242 (72.3) –4.2 (–12.41,3.95) 
CE population 199/257 (77.4) 211/270 (78.1) –0.7 (–7.86,6.39) 
VAP 62/80 (77.5) 63/83 (75.9) 1.6 (–11.55,14.63) 
Non-VAP 131/177 (77.4) 148/187 (79.1) –1.7 (–10.30,6.75) 
*No formal statistical analysis was performed on subgroups or secondary endpoints 
CE, clinically evaluable; CI, confidence interval; cMITT, clinically modified intention to treat; TOC, test of cure; 
VAP, ventilator-associated pneumonia. 
Torres A, et al. OS0603: abstract presented at ECCMID 2017. Vienna, Austria. 22–25 April 2017. 
PP-ZVA-GLB-0101 
Date of preparation: June 2017 
Ceftazidime–avibactam was non-inferior to meropenem for the primary 
 endpoint of clinical cure at test-of-cure in the cMITT (p=0.007) and 
CE (p<0.001) populations 
 
 What Can We Do ? 
 Tópicos 
 Impacto das bactérias multirresistentes (MDR) 
 Impacto da escolha do antibiótico correto no 
paciente com infecção grave, incluindo novos 
critérios de sepse 
 Como tratar as bactérias multirresistentes ? 
 Stewardship program é o melhor caminho para 
enfrentar as bactérias MDRs 
 
 
 
Como tratar e prevenir bactérias 
multirresistentes ? 
 Antimicrobial Stewardship (AMS) 
 Higienização das mãos  Álcool 70% 
 
 Stewardship program (uso racional de 
antimicrobianos): 
 Tratamento empírico, baseado na epidemiologia local; 
 Isolado o patógeno, de-escalonar (step down), switch IV-PO, alta hospitalar (Homecare), reduzir duração de 
tratamento 
“4 Ds”: Right drug, right dose, right duration, de-escalation 
 Take home messages 
As bactérias multiR (= MDR, ESCAPE bugs) 
representam grande desafio quanto ao diagnóstico, 
tratamento e prevenção. 
 
BGNs produtores de carbapenemase são 
atualmente a MAIOR AMEAÇA 
 
 NOVOS ANTIBIÓTICOS ESTÃO CHEGANDO 
(2017 !!) 
 Temos que usá-los adequadamente 
OBRIGADO ! 
 HNSG 
Curitiba - PR 
 HC - UFPR 
Curitiba - PR