Histologia das Neoplasias malignas do Pulmão

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Histologia das Lesões Neoplásicas do Pulmão
Principais características: 
É importante destacar algumas particularidades no perfil do câncer pulmonar no gênero feminnio. Em mulheres, além do aumento notável da sua incidência nos últimos anos, a taxa de mortalidade por carcinoma do pulmão continua crescendo, ao contrário de outros cânceres, nos quais a taxa de mortalidade vem diminuindo ou mantendo-se estável, como acontece com o câncer da mama. Carcinoma broncopulmonar:
O câncer pulmonar constitui um importante problema de saúde, colocando-se entre as causas mais comuns de morte por neoplasias malignas. Sua inc idência vem crescendo nos últimos 60 anos, coincidindo com um aumento paralelo na produção de tabaco e no consumo de cigarros. No Brasil, a prevalência e mortalidade do câncer do pulmão são altas. Independentemente do tipo histológico e em ambos os gêneros, o carcinoma pulmonar predomina entre 35 e 75 anos, com pico aos 55 a 65 anos. A taxa de sobrevida em 5 anos varia de 7,0% a 15%, dependendo da região analisada, sendo maior nos países em desenvolvimento.
Existe grande heterogeneidade citológica e histológica das neoplasias pulmonares. Visando a simplificação didática da questão e segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer do pulmão pode ser dividido em quatro tipos histológicos principais: 
Carcinoma epidermoide (ou de células escamosas);
Adenocarcinoma;
Carcinoma de células grandes;
Carcinoma de células pequenas; 
O Quadro 12.6 mostra a classificação histológica das neoplasias epiteliais pulmonares. 
A frequência de cada tipo histológico e a distribuição entre os gêneros varia de país para país. Em muitos locais, o carcinoma epidermoide é o mais frequente em homens. Em geral, a incidência varia de acordo com a série de pacientes estudados; a média fica em torno de 30 a 40% dos tumores pulmonares, sendo 44% dos casos em homens e 25% em mulheres. Os adenocarcinomas incidem mais em mulheres ( 42% dos casos, contra 28% em homens). No entanto, alguns estudos mostram que os adenocarcinomas estão se tornando a neoplasia pulmonar mais frequente em ambos os gêneros. É aceito que os carcinomas do pulmão derivam de uma célula epitelial multipotente capaz de expressar fenótipos variados. Somente células capazes de se dividir são potencialmente suscetíveis de sofrer alterações proliferativas que podem resultar em lesões pré-neoplásicas, como displasia, carcinoma in situ, hiperplasia adenomatosa atípica precursora do adenocarcinoma e hiperplasia difusa de células neuroendócrinas, que dão origem aos tumores carcinoides.
Etiopatogênese:
Assim como ocorre com muitas outras neoplasias, a gênese do câncer pulmonar resulta da interação de fatores ambientais com alterações genômicas múltiplas. 
De longe, o fumo, em associação com outras substâncias, como asbestos, radônio e radicais livres, é responsável por cerca de 90% dos casos do câncer do pulmão em homens e 70% em mulheres. 
O risco de um indivíduo fumante desenvolver câncer pulmonar depende de vários aspectos, como carga tabágica, tipo de cigarro e forma de inalar. A cada inalação, o indivíduo que fuma entra em contato com mais de 4.000 substâncias químicas, muitas delas carcinogênicas, sobretudo hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, compostos orgânicos (benzeno, cloreto de vinil) e inorgânicos (arsênico, cromo, radônio, chumbo e polónio). Os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e as nitrosaminas são os carcinógenos mais potentes contidos na fumaça do cigarro. 
O primeiro associa-se mais ao carcinoma epidermoide, provavelmente pelo fato de o tamanho da partícula facilitar a deposição em brônquios proximais, enquanto as nitrosaminas se depositam preferencialmente em bronquíolos terminais, favorecendo o aparecimento de adenocarcinoma. 
Além de dados clínicos e epidemiológicos, outra evidência do papel do fumo na carcinogênese pulmonar é o fato de que indivíduos fumantes muitas vezes apresentam alterações celulares que antecedem o surgimento do tumor invasivo, como metaplasia escamosa, displasias e carcinoma in situ. Embora seja assunto controverso, estima-se que 25% dos cânceres do pulmão em indivíduos não fumantes resultem de fumo passivo. Segundo outros estudos, porém, parte desses casos em "fumantes passivos" estaria associada a fatores do meio ambiente, como inalação de gás radônio proveniente do solo que penetra no ambiente domiciliar por ser um gás nobre derivado do urânio 238.
Fumantes e não fumantes apresentam variações na apresentação dos tipos histológicos. Carcinoma epidermoide e carcinoma de células pequenas, por exemplo, têm alta associação com o tabagismo. Parece que as mulheres são mais suscetíveis do que os homens aos efeitos dos carcinógenos do fumo. Além do tabagismo, que é a principal causa de câncer do pulmão, a poluição atmosférica (indoor e outdoor), que contém inúmeras substâncias carcinogênicas, como arsênico, cobre, cádmio e ácido súlfurico, além de hidrocarbonetos policíclicos aromáticos derivados da queima de fósseis, parece ser responsável por cerca de 1 a 2% das neoplasias pulmonares malignas. 
Uma observação relativamente recente de associação entre doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e câncer pulmonar em não fumantes sugere uma possível relação entre DPOC e neoplasias do pulmão independentemente de tabagismo, provavelmente por meio direto da inflamação crônica na gênese dos tumores. Muitos estudos associam anormalidades em oncogenes e genes supressores de tumor ao aparecimento do câncer pulmonar. Nesse sentido, o oncogene RAS tem grande interesse. Em fumantes, transversões de guanina para timina são atribuídas a carcinógenos contidos no tabaco, como o benzopireno; tais mudanças são suficientes para transformar o proto-oncogene em oncogene RAS. 
Como foi discutido no Capítulo 8, o oncogene RAS causa transformação celular, é um dos principais oncogenes em tumores humanos e está associado a numerosas neoplasias malignas. 
Outros oncogenes envolvidos no aparecimento do carcinoma pulmonar são o MYC e o HER-2/NEU. 
O gene supressor de tumor mais comum em cânceres humanos é o p53, cuja expressão anormal, por mutação ou deleção, favorece a proliferação celular descontrolada por falha em bloquear a divisão celular e reparar danos ao DNA. Mutações no gene p53 são também causadas pelo benzopireno, que provoca transversões do tipo G:C para T:A. 
Cerca de 20% dos fumantes desenvolvem câncer pulmonar; indivíduos com história familiar apresentam risco 2,5 vezes maior do que a população geral. Estudos de suscetibilidade genética em certos grupos relacionam polimorfismos genéticos com o desenvolvimento do câncer pulmonar. 
Genes cujos produtos são responsáveis pelo metabolismo de xenobióticos podem sofrer modificações, como é o 
caso da família do citocromo P-450; o gene CYP1A1, cujo produto ativa os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (benwpireno ), pode favorecer o aparecimento da neoplasia; nidivíduos com certos alelos desse gene são mais suscetíveis de desenvolver câncer pulmonar.
	
Carcinoma epidermóide: 
Dos quatro tipos principais de câncer do pulmão, o carcinoma epidermoide (ou de células escamosas):
- é o mais frequente;
- é o mais associado ao tabagismo;
- é o menos heterogêneo do ponto de vista morfológico;
- é mais comum em homens;
- o tumor tem localização em geral central, isto é, tende a aparecer nos grandes brônquios;
- crescimento mais lento do que os demais; 
- dá metástases para os linfonodos regionais, mas a disseminação hematogênica é tardia;
- é o tumor pulmonar de melhor prognóstico;
- tumor formado por 
células epiteliais que contêm pontes intercelulares
 e 
ceratinização individual
 ou 
em forma de pérolas córneas.
- Outro sinal de 
diferenciação escamosa
 é a 
presença de ninhos sólidos de células tumorais com núcleo hipercromático e escasso citoplasma na periferia
 e 
células poligonais com citoplasma amplo e eosinofílico no centro. 
- possuem 
núcleos com cromatina grosseiramentegranular e nucléolos inconspícuos ou irregulares
, ao
 
contrário do núcleo vesicular e nucléolo proeminente dos adenocarcinomas.
-
 Muitas vezes, 
a mucosa adjacente exibe áreas de metaplasia escamosa, displasia ou
 
carcinoma in si tu
, processos que fornecem evidências da natureza broncogênica da neoplasia. 
A lesão é em geral envolvida por estroma, às vezes desmo
plásico
, ... 
O tumor apresenta-se como lesão que varia de:
- 
pequena tumoração
 endobrônquica obstrutiva até 
grandes massas que sofrem cavitação e hemorragia
, por causa de 
necrose frequente
;
- alguns tumores mostram-se 
firmes e esbranquiçados devido a reação desmoplásica
. A neoplasia tende a 
invadir a parede brônquica
 e o parênquima pulmonar adjacente;
O tumor 
é facilmente visível à endoscopia e pode ser diagnosticado por exames citológicos
 mais comumente
 
do que as demais neoplasias pulmonares
.Aspecto macroscópico: 					Aspecto microscópico:
linfoplasmocitário variável.
 Quanto ao grau de diferenciação, o tumor pode ser: 
(1) bem diferenciado, quando mostra características cito-e histológicas das células escamosas, que incluem estratificação ordenada, pontes intercelulares evidentes e ceratinização com formação de pérolas córneas (Figura 12.86); 
(2) moderadamente diferenciado, se apresentar características intermediárias
 
entre o bem e o pouco diferenciado;
 (3) pouco diferenciado, aquele em que a produção de ceratina e/ou a presença de pontes
 
intercelulares são discerníveis com dificuldade ou as células são indiferenciadas. 
Na maioria dos casos, à imuno-histoquímica a neoplasia é positiva para p63
 
e
 
negativa para
 
TIF-1 (thyroid transcription factor 1).
 Adenocarcinoma:
Adenocarcinoma é mais frequente em mulheres e o tipo tumoral cuja associação com o tabagismo é menos importante. 
- A neoplasia localiza-se predominantemente na periferia dos pulmões, envolve muitas vezes a pleura visceral e, em muitos casos, associa-se a lesões destrutivas e cicatrizes no parênquima pulmonar (fibrose, espaços aéreos não funcionantes etc.) ou a hiperplasia de pneumócitos, que são os locais de origem de focos adenomatosos.
- A maioria dos adenocarcinomas origina-se nas vias respiratórias periféricas, a partir das células de Clara (células epiteliais colunares não ciliadas) ou de pneumócitos do tipo II.
Aspecto macroscópico: trata-se de lesão com superfície de corte homogênea, sólida e de coloração marfim, às vezes com aspecto translúcido devido à produção de muco. 						
Aspecto microscópico:
- neoplasia apresenta diferenciação glandular e produção de mucina, podendo ser dividido nos seguintes padrões: (a) acinar (Figura 12.87); 
(b) papilífero (Figura 12.88); 
(c) carcinoma sólido com formação de muco; 
(d) carcinoma bronquioloalveolar;
Da mesma forma que o carcinoma epidermoide, o adenocarcinoma pode ser dividido em bem, moderadamente e pouco diferenciado. Na maioria dos casos, à imuno-histoquímica o tumor é positivo para TTF-1 e negativo para p63.
Carcinoma bronquioloaveolar:
- O tumor origina-se em bronquíolos ou alvéolos;
- Aparece tanto em indivíduos jovens como em idosos, com preferência para o gênero feminino;
-Historicamente considerado um adenocarcinoma bem diferenciado com crescimento ao longo dos septos alveolares e disseminação aérea, atualmente a OMS considera como sendo carcinoma bronquioloalveolar puro o tumor que não invade o estroma, vasos ou pleura. 
Com essas características, o carcinoma bronquioloalveolar representa não mais que 5% das neoplasias pulmonares. Um quarto dos pacientes com o tumor não é fumante e tem evolução mais lenta em relação aos adenocarcinomas em geral.
O tumor apresenta-se em três formas: 
(a) localizada, formada por nódulo solitário periférico, de crescimento lento e com melhor prognóstico; 
(b) difusa, de aspecto pneumônico; 
(c) micronodular e multifocal, caracterizada por pequenos nódulos esbranquiçados distribuídos difusamente nos lobos pulmonares, às vezes bilateralmente. O prognóstico deste é pior, e o paciente falece por insuficiência respiratória. 
- Nas três formas, o tumor é formado por células cúbicas ou prismáticas dispostas ao longo da parede de alvéolos e bronquíolos, com os seguintes subtipos: 
(a) não mucinoso, o mais frequente (células cuboides ou colunares uniformes, com atipia discreta ou moderada); 
(b) mucinoso (citoplasma claro com mucina); 
(c) misto (Figura 12.89). 
Carcinoma de células grandes:
Nas diversas estatísticas, o carcinoma de células grandes é o tipo menos frequente de carcinoma broncopulmonar. 
- O tumor é indiferenciado;
- Tem comportamento altamente agressivo, evoluindo rapidamente para óbito.
Aspectos morfológicos:
- Localização predominantemente periférica, subpleural, não se associa a segmento brônquico e caracteriza-se pela tendência a formar grandes massas com áreas de necrose e hemorragia. 
A OMS define o tumor como neoplasia maligna composta de:
- grandes células contendo grandes núcleos centrais com forma que varia de oval a poligonal;
- com nucléolo evidente, citoplasma abundante e membrana celular em geral bem definida; 
- a relação núcleo-citoplasma é a mais alta entre as neoplasias pulmonares;
Ao microscópio de luz, não há sinais de diferenciação escamosa ou formação de estruturas semelhantes a glândulas (Figura 12.90). 
À microscopia eletrônica, no entanto, as células apresentam muitas vezes diferenciação escamosa ou glandular. Tumores com crescimento sólido tendem a ser uniformes, formando ninhos de células separadas por escasso tecido conjuntivo; tumores com perda da estrutura são na maioria das vezes pleomórficos. 
O carcinoma de células grandes pode apresentar as seguintes variantes: carcinoma de células claras e carcinoma de células grandes com diferenciação neuroendócrina. 
Na mais recente classificação da OMS (1999), um outro tipo histológico foi incluído, o carcinoma sarcomatoide, constituído por células fusiformes, células gigantes ou ambas (pleomórfico).
Carcinoma de células pequenas:
- Predomina na 6ª ou 7ª décadas de vida;
- É mais comum no gênero masculino;
- Constitui cerca de 20% dos tumores malignos do pulmão;
 Assim como o carcinoma epidermoide, o carcinoma de células pequenas também tem forte associação com o tabagismo.
- A neoplasia é altamente maligna e a que tem o pior prognóstico entre os tumores pulmonares;
Ao diagnóstico, frequentemente já apresenta metástases linfonodais e na medula óssea. 
Além disso, pode produzir e secretar ACTH, serotonina, hormônio antidiurético, calcitonina, estrógenos e hormônio do crescimento, resultando em diversas manifestações paraneoplásicas (ver adiante).
Aspectos morfológicos:
- é neoplasia de localização central (Figura 12.91);
- células pequenas e uniformes, geralmente pouco maiores que um linfócito, apresentando núcleo denso, redondo ou oval, cromatina difusa, nucléolo inconspícuo e citoplasma escasso (Figura 12.92);
À microscopia eletrônica, podem-se encontrar:
- grânulos eletrondensos de neurossecreção em algumas células e desmossomos pouco desenvolvidos;
- as células tumorais tendem a apresentar-se separadas ou levemente coesas, com pequena quantidade de estroma, por vezes formando pseudorrosetas;
- em tumores com necrose, grande quantidade de massas hematoxilínicas correspondentes a ácidos nucleicos são vistas na parede dos vasos;
 À imuno-histoquímica, as células são positivas para cromogranina, sinaptofisina, CD56 e TIF-1. 
Tumor carcinóide:
Derivado de células neuroendócrinas do pulmão, o tumor carcinoide constitui menos de 5% dos tumores pulmonares. A lesão é mais comum até os 40 anos de idade e não tem preferência por gênero, nem guarda relação com tabagismo. 
Aspectos morfológicos:
- Localização central ou periférica;
- Apresenta-se como lesão submucosa que se projeta na luz brônquica, em geral com até 4 cm de diâmetro;
Histologicamente, a lesão é formada por:
- Células uniformes e pequenas, com núcleos pequenos e regulares, dispostas em padrãoorganoide, trabecular, insular ou em paliçada, às vezes com formação de pseudorrosetas, sugerindo diferenciação neuroendócrinas;
- As células têm aspecto uniforme, quantidade moderada de citoplasma eosinofílico e finamente granular e núcleo com cromatina granular, às vezes com nucléolo. 
- Pode ser típico (Figura 12.93) ou atípico; a distinção entre esses tipos é importante em termos de prognóstico, pois o típico tem melhor prognóstico, sendo curado com ressecção cirúrgica. 
No carcinoide atípico, há focos de necrose e mais de 2 mitoses em 10 campos de grande aumento. 
À imuno-histoquímica, o carcinoide pulmonar é também positivo para cromogranina, sinaptofisina, CD56, mas costuma ser negativo para TIF-1.
Clinicamente, pode haver manifestações de obstrução brônquica pelo tumor (bronquiectasia, hiperinsuflação local izada, colapso, infecções etc.); quando há ulceração da mucosa, surge hemoptise. Embora pouco frequentemente, pode haver secreção de serotonina e de outras aminas vasoativas, resultando em síndrome carcinoide (diarreia, vasodilatação cutânea, broncospasmo etc.).
Outros tumores:
Além dos tumores já descritos, outras neoplasias pulmonares são raras e responsáveis por 2% de todos os tumores primários do pulmão. Tais lesões podem ser benignas ou malignas. Algumas originam-se de glândulas submucosas, como carcinoma mucoepidermoide e carcinoma adenoide cístico, ou de células mesenquimais (fibroma, fibrossarcoma, leiomioma, leiomiossarcoma, lipoma, hemangioma, hemangiopericitoma e condroma) ou de natureza linfoide (linfomas de Hodgkin e não Hodgkin). 
O tumor benigno mais comum do pulmão é o hamartoma do tipo adulto, encontrado em 0,25% das autópsias, no qual cartilagem é o componente predominante. 
Aspectos clínicos:
Evolução – Os tumores pulmonares centrais iniciam-se com espessamento da mucosa, que se torna brancacenta, verrucosa e friável a lesão cresce para a luz ou para fora do brônquio (Figura 12.82). Na fase avançada, sempre há crescimento para fora do brônquio invasão do parênquima e dos vasos linfáticos peribrônquicos.
Antes de provocar obstrução brônquica, os tumores centrais são oligossintomáticos; manifestam-se apenas por tosse seca por irritação da mucosa. 
Quando há obstrução incompleta, surge hiperinsuflação pulmonar por mecanismo valvular (nem todo o ar que penetra consegue sair); 
Com obstrução completa, ocorre colapso pulmonar.
Ulceração e necrose do tumor, aliadas a dificuldade na drenagem de secreções em virtude da obstrução brônquica, favorecem infecções. Bronquite, bronquiectasia, broncopneumonia, abscesso pulmonar e pleurite são frequentes e podem até mascarar o próprio tumor. 
Mais tarde, a neoplasia invade o mediastino, pericárdio, vasos (cava superior, ázigo etc.) e nervos (frênico) e atinge o esôfago (estenose e/ou fístula). 
Os tumores periféricos causam sintomatologia quando atingem a pleura (dor, derrame pleural) (Figura 12.94) ou um brônquio. Podem também invadir costelas e a coluna vertebral. Tumores do ápice podem infiltrar-se no tecido conjuntivo do pescoço, vasos linfáticos, ramos do plexo braquial e cadeia simpática cervical, causando a síndrome de Horner, que se caracteriza por dor no ombro e no braço, paralisia no território dos nervos ulnar e mediano, ptose palpebral, miose e anidrose no lado da lesão. As metástases ocorrem primeiramente nos linfonodos do hilo pulmonar; mais tarde, atingem linfonodos cervicais e abdominais, pleura e pericárdio. Metástases hematogênicas ocorrem sobretudo nas suprarrenais, no fígado, nos ossos e no cérebro. 
O diagnóstico de câncer broncopulmonar é feito com base em manifestações clínicas (tosse, perda de peso, dor torácica, dispneia) e em exames complementares, sobretudo os métodos de imagem (raio-X, tomografia computadorizada etc.), broncoscopia com biópsia e/ ou lavado broncoalveolar e exame citológico do escarro ou de material obtido por punção aspirativa. 
Síndromes paraneoplásicas:
Síndromes paraneoplásicas são frequentemente encontradas em pacientes com câncer do pulmão, sobretudo do tipo de pequenas células, e associam-se à produção ectópica de hormônios, com altos níveis séricos de L-dopa descarboxilase (DDC), gastrina, enolase específica de neurônio, creatinocinase-BB (CK-BB) e cromogranina A. 
As síndromes paraneoplásicas caracterizam-se por manifestações extrapulmonares não relacionadas com metástases e ocorrem em 15 a 20% dos casos de câncer do pulmão; as manifestações clínicas podem preceder ou coincidir com o diagnóstico da neoplasia. 
As principais síndromes são a de Cushing, secreção aumentada do hormônio antidiurético (hiponatremia), hipercalcemia e manifestações neuromusculares, cutâneas (acantose nigricante) e hematológicas (síndrome de Trousseau).
Estadiamento:
O estadiamento do câncer de qualquer localização anatômica consiste em um procedimento destinado a avaliar a extensão da lesão neoplásica e obter informações quanto ao prognóstico e à sobrevida. 
Nesse sentido, o estadiamento do câncer pulmonar consiste em saber a extensão anatômica do tumor. Além desta, alguns elementos biológicos inerentes ao próprio tumor podem contribuir, em maior ou menor grau, para seu comportamento e sua evolução.
 Indivíduos com tumores ressecáveis e sem metástases, por exemplo, podem evoluir com recidivas em considerável porcentagem dos casos. O câncer pulmonar é estadiado de acordo com o sistema TNM (Quadros 12.7 e 12.8), onde:
 T corresponde ao tamanho do tumor;
 N, à ausência ou presença de metástases em linfonodos regionais ou distantes; 
 M, a metástases a distância;
De todos os fatores avaliados para se estimar a sobrevida, o estadiamento do tumor é o mais importante. Recentemente, houve modificação nas categorias do TNM do câncer de pulmão pela IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer). 
A principal mudança ocorreu em relação ao tamanho do tumor.
Os tumores pulmonares eram previamente separados entre menores ou maiores que 3 cm; atualmente, são subdivididos em menores que 2 cm (Tla), entre 2 e 3 cm (Tlb), de 3 a 5 cm (T2a), de 5 a 7 cm (T2b) e maiores que 7 cm (T3).
 Também houve modificação em relação à presença de nódulo-satélite no mesmo lobo do tumor primário (neste caso passando de T4 para T3) e metástase em lobo diferente e ipsolateral (passando de Ml para T4); a presença de células neoplásicas no líquido pleural, que era classificada como T4, passou a ser Ml. 
O tipo histológico e o estadiamento são os principais elementos que orientam a escolha do tratamento e o prognóstico dos pacientes. Aspectos clínicos e achados laboratoriais também influenciam no prognóstico, como:
 o performance status, que leva em conta de maneira objetiva o comprometimento da doença;
 a capacidade do paciente de exercer suas atividades habituais;
 o peso do paciente à época da cirurgia;
 idade, gênero;
 atividade sérica da fosfatase alcalina;
 dosagem sérica do antígeno carcinoembrionário (CEA);
 presença de doença residual;
 invasão vascular;
 grau de diferenciação histológica;
 resposta inflamatória peritumoral;
 número de mitoses;
Para finalidade terapêutica e de prognóstico, as neoplasias pulmonares são divididas em dois grupos: 
carcinoma de células não pequenas (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes); 
carcinoma de células pequenas;
Tumores do primeiro grupo, que constituem neoplasias heterogêneas tanto biológica quanto histologicamente, têm como primeira opção de tratamento a ressecção cirúrgica. À época do diagnóstico, em 50 a 70% dos pacientes a doença já se disseminou em linfonodos regionais ou sítios distantes, resultando em sobrevida de 5 anos em torno de 10% dos casos. Mesmo quando se consideram apenas os pacientes com doença localizada (estádios I e II), que correspondem a um terço dos pacientes com carcinoma de células não pequenas tratados com ressecção cirúrgica, há recorrência do tumor em mais de 50% dos casos dentro de 5 anos após a cirurgia. A complementação com radio ou quimioterapia, dependendo da disseminaçãodo tumor na época da cirurgia, oferece oportunidade de maior sobrevida para alguns pacientes. 
O carcinoma de células pequenas é o de pior prognóstico. Apesar de ser o mais sensível à quimioterapia, a resposta é temporária; seu curso clínico é agressivo, com sobrevida média de cerca de 1 ano após o diagnóstico. 
Marcadores de prognóstico:
Diferentes grupos de pesquisadores têm feito um grande esforço para estabelecer um conjunto confiável de marcadores prognósticos e preditivos para as neoplasias pulmonares e identificar subgrupos de pacientes que possam beneficiar-se de tratamentos específicos. Tais marcadores incluem expressão de oncogenes, antígenos associados a tumor, enzimas, fatores de crescimento, índice de proliferação celular e resposta imunitária; até o momento, porém, não existe um fator aceito mundialmente para tornar-se rotina na prática clínica. 
Como foi descrito no Capítulo 8, os oncogenes resultam de modificações qualitativas ou quantitativas em genes celulares normais (proto-oncogenes), cuja expressão alterada (oncogenes) resulta em descontrole da proliferação celular. Alterações em proto-oncogenes ocorrem por uma grande variedade de mecanismos, como mutações diversas, expressão aumentada ou amplificação gênica. Os oncogenes geralmente são dominantes, isto é, uma anormalidade em um único alelo é suficiente para resultar em sua ação. 
Os principais oncogenes associados ao câncer do pulmão incluem os das famílias MYC, K-RAS e HER-2/NEU.
 Os oncogenes da família RAS (H-RAS, K-RAS e N-RAS) associam-se aos carcinomas de células não pequenas, mas não são ativados ou não sofrem mutações no carcinoma de células pequenas. As mutações mais frequentes são no K-RAS, sendo encontradas em um terço dos casos de adenocarcinoma; tais mutações são pouco comuns no carcinoma epidermoide e não existem no carcinoma de células pequenas. 
Estudos retrospectivos relacionando esses oncogenes a sobrevida mostraram mutações no oncogene K-RAS em 36% dos casos que tiveram evolução mais rápida. Desse modo, e embora não sejam comumente encontradas nos estádios precoces do câncer, mutações no RAS estão associadas a pior prognóstico. 
Os oncogenes da família MYC, cuja ativação ocorre por amplificação do gene, relacionam-se sobretudo com o carcinoma de células pequenas. O significado desse fenômeno, contudo, ainda não é bem conhecido. Vários estudos associam amplificação do MYC ao potencial metastático do tumor e, por siso, colocam-no como um evento tardio na carcinogênese pulmonar. A propósito, a alta imunorreatividade para MYC em metástases linfonodais não é observada no tumor primário. O gene p53, localizado na banda 13p do cromossomo 17 e reconhecido como importante gene supressor de tumor, codifica uma proteína com peso molecular de 53 kD que tem meiavida de 15 a 20 min. Devido à sua curta meia-vida e à baixa concentração em células normais, a proteína p53 normal ou nativa não é detectável por imuno-histoquímica. Mutações no gene p53 são descritas em uma grande variedade de tumores; mutação do tipo missense é a forma mais comum de inativação do p53. A proteína p53 mutada perde sua capacidade de regular o ciclo celular (normalmente ela tem miportante papel antiproliferativo) e permite que erros na replicação do DNA passem "despercebidos" pela célula. Com isso, alterações genéticas deixam de ser corrigidas, o que aumenta a possibilidade de surgir uma neoplasia. Como a p53 mutante tem meia-vida mais longa do que o tipo nativo, ela se acumula na célula e pode ser detectada por imuno-histoquímica. Anormalidades no gene p53 estão presentes em quase 100% dos carcinomas de células pequenas e em 55% dos carcinomas de células não pequenas do pulmão, sobretudo em indivíduos jovens e com carcinoma epidermoide. 
Relação entre sobrevida e expressão anormal do gene p53 ainda não está totalmente estabelecida. Vários estudos indicam que expressão anormal ou mutação gênica em adenocarcinomas tem relação com pior prognóstico. 
Há evidências de que mutações no gene ocorrem precocemente na progressão da neoplasia e que sua prevalência aumenta a partir do estádio de carcinoma in situ até carcinoma invasor com metástases. Vários fatores de crescimento da família tirosinocinase e seus receptores são expressos em neoplasais pulmonares. Entre eles, destaca-se o receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). Contudo, existem controvérsias quanto ao valor preditivo de marcadores moleculares na resposta ao tratamento com anti-EGFR, principalmente por variações no método de avaliação da expressão desse receptor: reação miuno-histoquímica, amplificação pela técnica de FISH ou identificação de mutações por PCR. 
Os melhores resultados desse tratamento ocorrem em mulheres, não fumantes, asiáticas, com adenocarcinoma com componente bronquioloalveolar, adenocarcinoma papilífero ou carcinoma bronquioloalveolar puro. Há evidências de que mutações em EGFR e K-RAS são mutuamente excludentes e que pacientes com mutação no K-RAS não têm benefício com a terapia anti-EGFR. Esses achados sugerem que podem existir duas vias distintas de carcinogênese pulmonar, em que o fumo estaria relacionado com mutação no gene K-RAS e a exposição a outras substâncias cancerígenas causaria alteração no EGFR.
Tumores metastáticos:
Os pulmões são sede comum de metástases, sobretudo de carcinomas de estômago, cólon, mama e próstata, tumores ósseos, sarcomas, melanoma e coriocarcinoma. Em geral, as metástases formam massas arredondadas múltiplas e de tamanhos variados, desde minúsculas até lesões com vários centímetros de diâmetro (ver Figura 8.25). Outras vezes, as células formam infiltração intersticial por invasão dos linfáticos peribrônquicos ou dos septos conjuntivos (linfangite carcinomatosa) (Figura 12.95).