DISTÚRBIOS DE HIPERSSENSIBILIDADE

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Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia 
DISTÚRBIOS DE 
HIPERSENSIBILIDADE 
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS IMUNOMEDIADAS 
Os distúrbios de hipersensibilidade ocorrem 
quando o sistema imune reage de maneira 
exacerbada a algo que deveria ser inócuo, ou 
seja, que não deveria provocar reação. 
As causas dos distúrbios de hipersensibilidade 
são a autoimunidade (como na anemia hemolí-
tica autoimune), as reações a microrganismos 
(com uma reação exagerada à infecção) e as 
reações contra antígenos ambientes, que são 
chamados de alérgenos. 
As abordagens terapêuticas para doenças imu-
nomediadas são: agentes anti-inflamatórios, 
depleção de células T e de anticorpos, terapias 
anticitocinas, agentes que inibem interações 
entre células nas respostas imunológicas e 
aplicação de IgG intravenosa. 
 
CLASSIFICAÇÃO CLÁSSICA 
Na classificação clássica, as reações de hiper-
sensibilidade podem ser divididas em quatro 
tipos, de acordo com o tipo de resposta e com 
o mecanismo efetor. 
A hipersensibilidade do tipo I é aquela em que 
anticorpos IgE causam a degranulação de mas-
tócitos. São as reações alérgicas. 
A hipersensibilidade do tipo II é mediada por 
anticorpos que agem sobre células, tecidos ou 
receptores. 
A hipersensibilidade do tipo III está relacionada 
com a deposição de imunocomplexos. 
A hipersensibilidade do tipo IV está relaciona-
da aos linfócitos T CD4+ (helper) e CD8+ (cito-
tóxico). É a hipersensibilidade tardia. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I 
É resultante da degranulação de mastócitos 
pela ação de anticorpos IgE. 
É uma hipersensibilidade imediata, visto que a 
resposta é muito rápida. 
Ocorre devido à ligação de antígenos aos anti-
corpos IgE. 
A ligação de IgE nos receptores de superfície 
dos mastócitos gera a degranulação e a libera-
ção do conteúdo dos seus grânulos. São as 
substâncias liberadas pelos mastócitos que 
causam a cascata de sintomas envolvida em 
uma reação alérgica. 
O processo que ocorre quando um antígeno, 
que normalmente não causa uma resposta 
inata, gera uma reação imunológica no indiví-
duo, é chamado de alergia ou atopia. 
Existem fatores genéticos envolvidos nesse 
processo de alergia ou atopia. 
Essa reação é dividida em três fases: 
FASE DE SENSIBILIZAÇÃO – ocorre na pri-
meira exposição do organismo a determinado 
alérgeno. 
Um linfócito B captura o antígeno e o apresen-
ta para o linfócito T. Caso o indivíduo seja alér-
gico, o linfócito T se diferencia em linfócito 
Th2. 
O linfócito Th2 estimula o linfócito B a sofrer 
maturação e fazer a troca de classe dos anti-
corpos para IgE. 
A IgE se liga aos mastócitos, e a partir disso, 
diz-se que o mastócito está sensibilizado. 
Caso não haja nenhuma outra exposição, não 
acontecerá nenhum tipo de reação alérgica. 
FASE DE ATIVAÇÃO – ocorre em uma se-
gunda exposição do organismo ao alérgeno. 
O antígeno se liga à IgE presa na membrana 
do mastócito por meio de ligação cruzada, ou 
seja, várias moléculas de IgE se ligando a dife-
rentes porções do antígeno. 
A ligação cruzada da IgE ao alérgeno provoca 
a ativação do mastócito e a sua degranulação, 
causando a liberação das aminas vasoativas e 
dos mediadores lipídicos presentes no interior 
dos grânulos. 
FASE EFETORA – ocorre com a degranulação 
dos mastócitos. 
A liberação do conteúdo dos grânulos causa a 
reação de hipersensibilidade imediata, a qual 
acontece em até cerca de 15 minutos após a 
segunda exposição ao alérgeno. 
As aminas vasoativas (como a histamina) e os 
mediadores lipídicos (como prostaglandinas, 
leucotrienos e fator ativador de plaquetas) 
liberados irão aumentar a permeabilidade vas-
cular e causar vasodilatação, broncoconstrição 
e hipermotilidade intestinal. 
A liberação de citocinas pelos mastócitos leva 
a um processo inflamatório, gerando quimio-
taxia e ativação de linfócitos, os quais irão cau-
sar a resposta do tipo tardia. 
Ocorre a liberação de enzimas que irão causar 
lesão e remodelamento tecidual, além da libe-
ração de IL-5, que irá recrutar e ativar eosinófi-
los para o local da reação. Os eosinófilos cau-
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sam lesão tecidual através da liberação de 
enzimas no local. 
A histamina liberada pelos mastócitos também 
causa reação inflamatória, havendo produção e 
liberação de TNF e recrutamento de eosinófi-
los, basófilos, neutrófilos e linfócitos Th2, que 
atuarão na resposta tardia. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II 
É a hipersensibilidade mediada por anticorpos 
ou por auto-anticorpos. 
São mediadas por IgG, a qual se liga a antíge-
nos na superfície das células e faz a ativação 
do sistema complemento, culminando em lise 
celular. 
Pode ocorrer via ativação do complemento e 
também via citotoxicidade celular mediada por 
anticorpos (ADCC). 
ANTICORPOS LIGADOS A CÉLULAS 
Quando o anticorpo se liga a uma célula pró-
pria e a opsoniza. Ocorre a ligação de um 
fagócito à célula e a fragmentos do comple-
mento que foram formados a partir da união 
do anticorpo com a célula. 
Os subprodutos do complemento causarão 
reação inflamatória e lesão tecidual por meio 
da ativação de neutrófilos. 
Essa ligação entre anticorpo e célula própria é 
a responsável pela anemia hemolítica e pela 
púrpura trombocitopênica. 
ANTICORPOS LIGADOS A TECIDOS 
FEBRE REUMÁTICA – a bactéria Streptococ-
cus pyogenes é uma comum causadora de in-
fecções de garganta. No entanto, essa bactéria 
apresenta antígenos que são muito semelhan-
tes a moléculas presentes nas válvulas cardía-
cas. 
Com a produção de anticorpos contra a bacté-
ria, é possível que eles ataquem também as 
válvulas cardíacas, causando um processo in-
flamatório que pode culminar na destruição da 
válvula. 
ANTICORPOS LIGADOS A RECEPTORES 
É possível que o anticorpo tenha afinidade ao 
receptor e ao se ligar a ele, provoque a sua 
estimulação. Isso acontece na doença de Gra-
ves, na qual a ligação de anticorpo contra re-
ceptor de TSH provoca o aumento da secreção 
dos hormônios T3 e T4 na tireoide. 
Por outro lado, o anticorpo pode inibir a liga-
ção do ligante ao seu receptor, como o que 
acontece na miastenia gravis. Nessa doença o 
anticorpo se liga ao receptor da acetilcolina no 
músculo, bloqueando a sua ligação ao neuro-
transmissor. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III 
É a hipersensibilidade mediada por imu-
nocomplexos. 
A formação de imunocomplexos pode aconte-
cer contra antígenos estranhos e contra antí-
genos próprios. 
Os imunocomplexos são formados normal-
mente no organismo. No entanto, quanto es-
ses imunocomplexos são formados em excesso 
ou quando não são removidos de forma ade-
quada, eles se depositam nos tecidos e ativam 
o sistema complemento, desencadeando res-
posta inflamatória. 
Essa reação inflamatória, com a liberação de 
enzimas pelos neutrófilos, causa destruição 
tecidual. 
Um exemplo de doença causada pela hiper-
sensibilidade mediada por imunocomplexos é 
o lúpus eritematoso sistêmico. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV 
É a hipersensibilidade mediada por linfócitos T, 
tanto CD4+ quanto CD8+. 
Pode ser chamada de hipersensibilidade tardia, 
uma vez que pode demorar até 48 horas para 
ocorrer. 
Os linfócitos T ativados reconhecem antígenos 
próprios por apresentação de APCs ou por 
apresentação da própria célula do tecido nor-
mal. 
Ocorre uma reação inflamatória pela liberação 
de citocinas que culminam em lesão tecidual. 
É a hipersensibilidade do tipo IV a responsável 
pela rejeição a enxertos (transplantes). 
ESCLEROSE MÚLTIPLA – linfócitos T CD4+passam a reconhecer antígenos presentes na 
bainha de mielina que reveste os neurônios. 
Os linfócitos recrutam macrófagos que des-
troem a bainha de mielina, causando um grave 
déficit neurológico. 
 
 
 
 
 
 
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CLASSIFICAÇÃO ATUAL 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS 
Essas doenças são correspondentes às reações 
de hipersensibilidade do tipo 2. 
Ocorre a ligação de anticorpos a antígenos da 
matriz extracelular. 
A partir disso, há ativação da via clássica do 
complemento e recrutamento de células infla-
matórias por receptores Fc. 
Além disso, neutrófilos e macrófagos são re-
crutados para fazer a lesão tecidual. 
→ Anemia hemolítica autoimune; 
→ Púrpura trombocitopênica autoimune; 
→ Pênfigo angular; 
→ Vasculite causada por ANCA; 
→ Síndrome de Goodpasture; 
→ Febre reumática aguda; 
→ Miastenia gravis; 
→ Doença de Graves; 
→ Diabetes resistente à insulina; 
→ Anemia perniciosa. 
MECANISMOS EFETORES 
Os principais mecanismos efetores das doen-
ças causadas por anticorpos são: 
• Opsonização e fagocitose: 
A célula opsonizada pode ativar o sistema 
complemento ou ser fagocitada. 
• Inflamação mediada por receptor Fc e 
pelo complemento: 
Os subprodutos do complemento C3a e C5a 
atuam como anafilotoxinas que ativam neutró-
filos e promovem a inflamação. 
• Respostas fisiológicas anormais sem 
lesão celular e tecidual: 
Na doença de Graves, anticorpos contra o re-
ceptor de TSH estimulam a produção de T3 e 
T4, havendo uma junção entre reações de hi-
persensibilidade e de autoimunidade. 
Já na miastenia gravis, anticorpos inibem a 
ligação da acetilcolina ao seu receptor. 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS 
CONTRA ANTÍGENOS CELULARES E TE-
CIDUAIS 
REAÇÕES ALOIMUNOLÓGICAS TIPO II 
São reações transfusionais que ocorrem devido 
à incompatibilidade do fator Rh ou devido a 
transplantes de órgãos. 
ERITROBLASTOSE FETAL – ocorre quando a 
mãe é Rh-, o pai é Rh+ e o filho é Rh+. 
No momento do parto, algumas hemácias do 
feto passam para a circulação materna. Com 
isso, o sistema imune da mãe passa a produzir 
anticorpos contra o fator Rh. 
Na primeira gestação há somente a sensibiliza-
ção. A partir da segunda gestação pode ocor-
rer a doença. 
Para evita-la, faz-se injeção de anticorpos anti-
Rh até 72 horas após o nascimento do primei-
ro filho, os quais destruirão as hemácias da 
criança circulantes, antes que o sistema imune 
da mãe produza anticorpos. Com isso não há a 
sensibilização nem a formação de memória 
imunológica. 
REAÇÕES AUTOIMUNOLÓGICAS TIPO II 
ANEMIA HEMOLÍTICA – o organismo passa 
a produzir anticorpos contra as próprias hemá-
cias. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁ-
TICA – o organismo passa a produzir anticor-
pos contra as próprias plaquetas. 
REAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO TIPO II 
Fármacos causam essas reações. 
ANEMIA HEMOLÍTICA – pode ser causada 
por clorpromazina e fenacetina. 
AGRANULOCITOSE – pode ser causada por 
amidopirina e quinidina. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNCIA – pode 
ser causada por sedormid. 
DOENÇAS MEDIADAS POR IMU-
NOCOMPLEXOS 
Esse tipo de lesão corresponde às reações de 
hipersensibilidade do tipo 3. 
Ocorre um excesso de complexos imunes cir-
culantes que podem se depositar. 
Há ativação do sistema complemento e pro-
moção de inflamação. 
→ Doença do soro; 
→ Lúpus eritematoso sistêmico; 
→ Poliarterite nodosa 
→ Glomerulonefrite pós-estreptocócica. 
Ocorrem por exposição a um excesso de antí-
genos durante um período prolongado. 
Pode ser causada por uma infecção persistente 
por um microrganismo, por autoimunidade a 
componentes próprios ou por contato repetido 
com componentes ambientais. 
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Esses fatores podem levar à formação de com-
plexos imunes em excesso. 
MECANISMOS EFETORES 
O complexo antígeno-anticorpo promove a 
agregação plaquetária e a ativação do sistema 
complemento. 
A agregação plaquetária leva à liberação de 
aminas vasoativas e à isquemia, a qual pode 
causar necrose e hemorragia. 
Já a ativação do sistema complemento leva à 
geração de anafilotoxinas, por meio da degra-
nulação de basófilos e mastócitos que liberam 
aminas vasoativas. Ocorre o aumento da per-
meabilidade vascular, o que causa maior depo-
sição de imunocomplexos, vasodilatação e 
edema. 
Além disso, a ativação do sistema complemen-
to também leva à formação de fatores quimio-
táticos, que geram o acúmulo de neutrófilos. 
Com isso há a liberação de enzimas lisossômi-
cas e lesão da parede vascular, o que também 
pode levar à necrose e à hemorragia. 
LESÕES INFLAMATÓRIAS DECORRENTES 
DE COMPLEXOS FORMADOS NO LOCAL 
REAÇÃO DE ARTHUS – é uma reação expe-
rimental. 
Faz-se a injeção intradérmica de um antígeno. 
Os anticorpos se ligam e ativam o sistema 
complemento. 
Há uma reação eritematosa e edematosa de-
pois de 3 a 8 horas, com intenso infiltrado de 
neutrófilos, produção de anafilotoxinas, degra-
nulação de mastócitos, ativação de macrófagos 
e agregação plaquetária. 
REAÇÃO INTRAPULMONAR DO TIPO AR-
THUS – é o chamado “pulmão de fazendeiro”. 
Ocorre de 6 a 8 horas após a exposição à poei-
ra do feno mofado com fungos patogênicos 
que são inalados. 
Ocorre a formação de imunocomplexos, a de-
granulação de mastócitos, o recrutamento de 
neutrófilos e o processo inflamatório. 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
LINFÓCITOS T 
Essas doenças são correspondentes às reações 
de hipersensibilidade do tipo IV ou tardias. 
→ Artrite reumatoide; 
→ Esclerose múltipla; 
→ Diabetes mellitus tipo 1; 
→ Doença intestinal inflamatória; 
→ Miocardite autoimune. 
REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TAR-
DIA (DTH) 
Ocorre em muitas reações alérgicas a bactérias, 
vírus e fungos. 
Essa reação leva mais de 12 horas para ser 
desencadeada. 
SENSIBILIZAÇÃO – ocorre quando há ativa-
ção de células Th1 que secretam citocinas. 
SEGUNDA EXPOSIÇÃO – ocorre a ativação 
das células Th1 de memória. 
Há a formação de granulomas causados pela 
infecção e pela ativação crônica dos macrófa-
gos. 
REAÇÃO DE MANTOUX – é um exemplo de 
reação de hipersensibilidade tardia. 
Ocorre a formação de eritema e induração 
entre 24 e 48 horas após a aplicação do antí-
geno. 
Há envolvimento perivascular de células mo-
nonucleares e exsudação intensa de células 
mono e polimorfonucleares. 
→ Tuberculose; 
→ Hanseníase; 
→ Leishmaniose; 
→ Listeriose; 
→ Esquistossomose; 
→ Sífilis; 
→ Doença intestinal inflamatória; 
→ Dermatite de contato. 
DOENÇAS ALÉRGICAS E RESPOSTAS 
IMUNES DEPENDENTES DE IMUNO-
GLOBULINA-E (IGE 
Essas doenças são correspondentes às reações 
de hipersensibilidade do tipo I. 
É uma hipersensibilidade imediata provocada 
por alérgenos. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
Ativação de células Th2 e produção de IgE. 
Sensibilização de mastócitos. 
Forte predisposição genética. 
Produção de IL-4 (estimula a produção de IgE), 
IL-5 (degranulação eosinófilos) e de IL-13. 
Reação vascular e do músculo liso. 
MECANISMO EFETOR 
Em uma primeira exposição ao antígeno, ocor-
re a ativação de células Th2 e estimulação para 
a troca de classe dos anticorpos para IgE nas 
células B. 
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Os plasmócitos secretam IgE que se liga a su-
perfície de mastócitos através de receptores da 
porção Fc. Com isso, o mastócito fica sensibili-
zado. 
Em uma segunda exposição ao antígeno, este 
se ligará às IgEs localizadas na superfície dos 
mastócitos, que sofrerão degranulação e terãoo conteúdo de seus grânulos liberados. 
Há a liberação de histamina e outras aminas 
vasoativas como prostaglandinas e leucotrie-
nos. Com isso, haverá uma resposta vascular e 
muscular lisa imediata, com vasodilatação, 
congestão e edema. 
Uma reação de fase tardia acontecerá de 2 a 4 
horas após a exposição repetida ao antígeno, 
onde passam a ser produzidas pelos mastóci-
tos citocinas com efeitos inflamatórios. 
MEDIADORES 
DERIVADOS DE MASTÓCITOS – aminas 
biogênicas (histamina) que causam vasodilata-
ção, enzimas e proteoglicanos dos grânulos 
que promovem lesão tecidual, mediadores 
lipídicos que causam broncoconstrição e hi-
permotilidade intestinal, e citocinas que cau-
sam a inflamação. 
PRÉ-FORMADOS LIBERADOS A PARTIR 
DOS GRÂNULOS DOS MASTÓCITOS – 
histamina, heparina, protease neutra, fatores 
quimiotáticos de eosinófilos e mastócitos e 
fator ativador de plaquetas. 
SINTETIZADOS DURANTE A ATIVAÇÃO – 
leucotrienos, prostaglandinas e tromboxano. 
OUTROS – IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e GM-CSF (fator 
estimulante de colônias de granulócitos e mo-
nócitos). 
ANAFILAXIA 
A anafilaxia é uma reação alérgica de apresen-
tação rapidamente progressiva, potencialmen-
te fatal, associada à reação de hipersensibilida-
de do tipo I (mediada por IgE). Há a liberação 
de potentes mediadores dos mastócitos teci-
duais e basófilos periféricos. Ocorre em paci-
entes previamente expostos a substâncias ex-
ternas. 
Pré-requisitos básicos: 
→ Deve haver uma exposição prévia a um 
imunógeno capaz de gerar produção suficiente 
de IgE em resposta ao estímulo. 
→ É preciso haver reexposição ao antíge-
no. 
→ Presença de IgE dirigidas contra o de-
terminante alergênico do alérgeno. 
→ Presença de mastócitos. 
Os sintomas clínicos da anafilaxia são pruridos, 
eritema, urticária, angioedema, hipotensão, 
taquicardia, broncoespasmo, edema de laringe 
ou dispneia, cólicas abdominais, vômito, diar-
reia, cólicas uterinas, obstrução respiratória, 
hipotensão severa e choque. 
Um reação anafilactóide é uma reação sistêmi-
ca imediata que mimetiza a reação anafilática, 
porém com liberação de diversos mediadores 
diretamente dos mastócitos, sem a participa-
ção da IgE. 
ALERGIA ATÓPICA 
As alergias atópicas são a resposta clínica a 
alérgenos extrínsecos. 
As doenças alérgicas mais comuns em seres 
humanos são a anafilaxia sistêmica, a asma 
brônquica, as alergias alimentares, a urticária e 
o eczema. 
DERMATITE ATÓPICA 
A dermatite atópica é uma doença inflamatória 
crônica da pele que causa prurido. 
É imunomediada por IgE. 
Indivíduos sensibilizados (atópicos) possuem 
células T e IgE específicas para o antígeno. 
As células Th2 de pacientes atópicos tem pro-
porção muito maior em relação às células T 
citotóxicas. 
A imunidade celular é defeituosa nesses indiví-
duos, causando maior suscetibilidade a infec-
ções graves de pele e testes de hipersensibili-
dade tarda com responsividade diminuída. 
CÉLULAS - as principais células envolvidas são 
as células Th2, os linfócitos B (e a sua produção 
de IgE), os mastócitos e os eosinófilos. 
SINTOMAS – eczema, prurido e descamação; 
baixo limiar ao prurido; pouco manto lipídico 
pelas glândulas sebáceas; alterações sudorais; 
lesões mais graves em face e mãos, áreas de 
maior vascularização e áreas de pele mais fina. 
TRATAMENTO – objetivam diminuir a falta de 
umidade na pele e reduzir a inflamação. 
Hidratantes são a primeira linha de tratamento, 
pois restauram a barreira epitelial; evitar sabo-
netes e demais substâncias que desfazem a 
camada protetora da pele; uso de corticoides 
tópicos em lesões agudas; anti-histamínicos, 
principalmente à noite, para controlar a cocei-
ra.