Leucemias crônicas

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Leucemias crônicas
Referências: ACL, USP e Hoffbrand
Leucemia mieloide crônica
Introdução
A leucemia mieloide crônica é uma expansão clonal da célula-tronco hematopoética. Caracteriza-se pela hiperplasia do setor mieloide na medula óssea e por achados típicos de leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. A história natural constitui por uma fase mais prolongada seguida de uma fase acelerada e, finalmente, advém a crise blástica habitualmente fatal.
Entre todos os tipos de doenças oncológicas e onco-hematológicas, a LMC foi a primeira a ser associada a uma anormalidade genética específica, conhecida como cromossomo Filadélfia (Ph). Ele resulta da troca de material genético de forma recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22. Dessa translocação sugere a fusão do proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9 com o gene BCR no cromossomo 22. A fusão desses 2 genes gera uma proteína oncogênica com atividade de tirosina quinase.
Epidemiologia
A LMC constitui 14% de todas as leucemias;
Incidência de 1,6 caso por 100.000 habitantes/ano;
Concentra-se entre a 5ª e 6ª década de vida;
Discreta predominância no sexo masculino (1,4:1)
Radiação ionizante é o único fator de risco relacionado com o desenvolvimento da LMC.
Manifestações clínicas e laboratoriais
Em muitos pacientes, a suspeita é feita através dos exames de rotina, especialmente o hemograma. Nos pacientes sintomáticos, as queixas costumam ser de cansaço, perda da sensação de bem-estar, anorexia, baixa tolerância a exercícios, desconforto abdominal, saciedade precoce, entre outros. No exame físico, a palidez e esplenomegalia são sinais importantes, sendo esta última, presente em 90% dos pacientes ao diagnóstico e podendo ser de grande monta, com o baço palpável na fossa ilíaca esquerda.
Estas manifestações variam conforme a fase e volume da doença. Inicia-se por uma fase crônica, de duração média de 4 a 5 anos, seguida por uma fase acelerada de duração mais curta e, finalmente, uma fase chamada de crise blástica.
Fase crônica: a doença costuma ser assintomática encontrando os sintomas descritos acima. No sangue periférico é característica a leucocitose, quase sempre acima de 25.000/ml, raramente atingindo valores acima de 40.000/ml. Na contagem diferencial encontra-se granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras, enquanto os mieloblastos e prómielócitos representam menos de 10%. Basofilia é um achado comum e eosinofilia pode estar presente. Anemia normocrômicas e normocíticas discretas são habituais. As plaquetas são normais ou aumentadas. A medula óssea apresenta intensa hiperplasia granulocítica, exibindo morfologia normal, exceto por ocasionais sinais displásicos. O número de blastos é inferior a 10% e pode ser encontrada monocitose absoluta. É comum também ocorrer hipeplasia dos megacariócitos com morfologia normal e predominando os de pequeno diâmetro. É imprescindível a realização de biópsia para comprovação de hiperplasia e detecção de fibrose. As concentrações de desidrogenase láctica e do ácido úrico estão elevadas.
Fase acelerada: esta e a crise blástica são as fases que caracterizam o período terminal da doença e de curta duração. A fase acelerada caracteriza-se por progressiva resistência à terapia, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal citogenética. Nessa fase, o paciente pode estar assintomático ou apresentar febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas. De acordo com os critérios da IBMTR, essa fase caracteriza-se por:
Leucocitose acima de 100.000/ml não responsiva à hidroxiureia;
Trombocitopenia (abaixo de 100.000/ml) não relacionada com a quimioterapia;
Baço palpável a mais de 10cm do rebordo e não responsivo à hidroxiureia;
Blastos e promielócitos superiores a 10% e inferiores a 20% no sangue ou na medula óssea;
Basófilos excedendo a 20% no sangue periférico;
Anormalidade citogenética clonal adicional à presença do cromossomo Ph;
Qualquer um dos achados indicados é suficiente para a caracterização da fase acelerada.
3.Crise blástica: é caracterizada quando o número de células blásticas é superior a 30% na medula óssea ou sangue periférico. Essas células imaturas são mieloblastos em 50% dos casos, linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas. Nessa fase é comum a presença de febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas. A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e SNC. A crise blástica como manifestação inicial da LMC é incomum e deve-se procurar diferenciá-la das leucemias mieloides e linfoides agudas. O ponto de quebra da translocação bcr/abl é distinto da leucemia linfoide aguda daquela encontrada na crise blástica linfoide. Alguns pacientes, quando tratados, podem reverter o quadro para a fase crônica, porém essa nova fase é de curta duração. A expectativa de sobrevida é de 3 a 6 meses após o início da crise blástica.
Diagnóstico
O diagnóstico de LMC é feito pelo cariótipo de medula óssea, que evidencia a translocação (9;22), pela hibridização in situ fluorescente (FISH) ou pela detecção da proteína BCR-ABL1 realizada por meio de técnicas moleculares em sangue periférico.
Hemograma: a contagem de leucócitos é elevada e eleva-se progressivamente em pacientes não tratados. Elementos mais imaturos da série granulocítica (promielócitos, mielócitos e metamielócitos) estão presentes no sangue periférico, caracterizando-se como desvio à esquerda e geralmente possuem morfologia normal. Células blásticas podem ser encontradas na periferia, e sua contagem é importante para a classificação da fase da doença. Os neutrófilos apresentam anormalidades funcionais que pode ser mensurada através da atividade da fosfatase alcalina leucocitária que é baixa ou ausente em mais de 90% dos pacientes, o que a diferencia de situações de infecção aguda, na qual essa atividade é elevada. Eosinofilia e basofilia são achados frequentes, sendo este último um importante critério de aceleração da doença, assim como a presença de trombocitose. As séries eritrocíticas e linfocíticas não apresentam alterações significativas.
Mielograma: a medula é intensamente hipercelular e o tecido hematopoético ocupa 75 a 90% do volume da medula óssea, com redução percentual de adipócitos. A granulopoese é predominante, enquanto a eritropoese se encontra reduzida, com relação entre 10:1 e 30:1, enquanto a relação normal está entre 2:1 e 4:1. Os megacariócitos são normais ou aumentados em número, os eosinófilos e basófilos podem também estar aumentados, usualmente na proporção encontrada no sangue periférico.
Cariótipo da medula óssea: a LMC apresenta como característica citogenética o cromossomo Ph, translocação (9;22), que é o marcador da doença. Acredita-se que 100% dos pacientes teriam esta alteração, mas sabe-se que somente 90 a 95% dos casos são detectados. Os pacientes que não apresentam Ph positivo, só são diagnosticados pela detecção da proteína BCR-ABL, através de técnicas moleculares. Outras anormalidades cromossômicas são encontradas em 10% dos casos. A este fenômeno denomina-se anormalidades citogenéticas clonais, que podem preceder a transformação da fase crônica para a fase acelerada da LMC e diminuir a sobrevida global quando se compara ao grupo que não apresentou anormalidades. As mais encontradas são a trissomia do cromossomo 8, duplicação do cromossomo Ph e o isocromossomo 17q.
A citogenética por bandeamento tem sido utilizada como padrão-ouro na resposta ao tratamento da LMC. O material a ser analisado deve ser a medula óssea e o número mínimo de metáfases analisado dever ser 20.
Hibridização in situ fluorescente: utiliza-se sondas de DNA específicas para a região do gene ABL e do gene BCR, possibilitando a visualização do cromossomo Ph. Apesar dessa vantagem, este método não substitui a citogenética já que nãoavalia de forma ampla o cariótipo, permitindo a detecção de outras anormalidades.
*Pode ser realizada em sangue periférico e apresenta resultado mais rápido e custo maior quando comparado à citogenética.
Técnica da transcriptase reversa e reação em cadeia de polimerase (RT-PCR): conhecida também como qualitativa, é utilizada para confirmar o diagnóstico, sendo a proteína BCR-ABL p210 a mais detectada na LMC. Uma outra forma do transcrito, a BCR-ABL p190 pode ser identificada em casos de LLA e é rara em LMC, exceto na crise blástica linfoide da LMC.
Transcriptase reversa e reação em cadeia da polimerase em tempo real: conhecida como quantitativa, é utilizada para avaliar a resposta ao tratamento (pois quantifica o transcrito).
Diagnóstico diferencial
O achado de leucocitose neutrofílica, associada à basofilia e inexistência de doença infecciosa ou evidência de neoplasia sistêmica, praticamente definem o diagnóstico.
Em algumas apresentações da síndrome mielodisplásica, o diagnóstico diferencial com LMC pode ser difícil, particularmente com a leucemia mielomonocítica crônica (LMNC) e com a LMC atípica. A LMNC acompanha-se de expressiva monocitose, displasia das três linhagens hematopoéticas e ausência de cromossomo Ph. A LMC atípica é uma entidade clínica mal definida que se caracteriza por quadro hematológico com alguns aspectos da LMC e também alguns sinais de displasia, associados à ausência da translocação brc/abl por métodos moleculares.
Classificação
Prognóstico
Fase crônica - sobrevida superior a 85% em 8 anos.
Fases aceleradas e crises blásticas - sobrevida inferior a 50% e 20% em 5 anos, respectivamente.
Escores de prognóstico 
Genética molecular da leucemia mieloide crônica
Translocação recíproca t(9;22) (q34;q11) na célula tronco hematopoética. Essa translocação resulta da criação de dois genes, o BRC-ABL, no cromossomo 22q, denominado cromossomo Ph, e o recíproco ABLBCR no cromossomo 9q+ e este último não parece ter influência na patogênese. O gene híbrido BCR-ABL não é homogêneo, pois o ponto de quebra do gene BCR ocorre principalmente em 3 localizações. O gene híbrido predominante na LMC é o derivado da cisão do BCR na localização denominada maior (M-bcr). A transcrição dessa molécula gera moléculas de ácido ribonucleico mensageiro quimérico. O produto final desse rearranjo é uma proteína de fusão citoplasmática de 210kDa (p210). A p210 apresenta capacidade autônoma de ser ativada, diferente daquela tirosinoquinase oriunda da ABL normal, cuja ativação é regulada pelas condições fisiológicas. A transformação maligna induzida pela proteína p210 dá-se pela interferência na transdução de sinais nos processos básicos como proliferação, aderência e apoptose.
A proteína híbrida exerce sua atividade através da acomodação de uma molécula de ATP em uma bolsa, de onde o seu fosfato será transferido para uma tirosina do substrato e assim, esta tirosina é fosforilada e ativada.
Alterações adicionais: 
Cromossomo Ph variante: são translocações que envolvem mais de um cromossomo, ex.: t(7;9;22). Não conferem pior prognóstico.
Alterações citogenéticas adicionais: quando ocorre fora do clone Ph+, não tem significado clínico. Quando surgem alterações no clone Ph+ durante o tratamento são critérios de falha e progressão da doença. A monossomia do cromossomo 7 indica pior prognóstico e transformação para a síndrome mielodisplásica e leucemia aguda.
Duplo cromossomo Ph+trissomia do 8, isocromossomo 17q e trissomia do 19: são chamados de alteração da rota maior. Quando presentes, apresentam pior resporta ao tratamento e maior chance de progressãao para as fases acelerada/crise blástica.
Tratamento
Inibidores da tirosinoquinase (ITK): o mesilato de imatinibe (na dose inicial de 400mg/dia na fase crônica, e 600mg/dia na fase acelerada e crise blástica) atingiu resultados inimagináveis para uma doença até então incurável, com sobrevida global de 85% aos 8 anos de acompanhamento, obtendo resposta molecular e toxicidades aceitáveis. As principais toxicidades observadas são rash cutâneo, hematológica, hepática, mialgia e câimbras. Os inibidores de segunda geração (nilotinibe e desatinibe) é uma opção para pacientes resistentes ou intolerantes ao imatinibe.
**A portaria do MS que rege o tratamento da LMC segue as recomendações do ELN de 2009.
As principais causas de falha são: má adesão ao tratamento, mutações do gene ABL (mutação T3151 que promove resistência aos ITK), intolerância causada pelos eventos adversos.
O transplante alogênico de medula óssea ainda tem indicação para pacientes jovens que apresentam resistência ou intolerância aos 3 inibidores disponíveis e/ou mutação T3151.
Outros tipos de tratamento
Agentes citostáticos: hidroxiureia e bussulfano. A HU é capaz de controlar facilmemte a fase crônica da LMC, mas o benefício sobre a sobrevida é mínimo ou inexistente. Atua interferindo na síntese de DNA. Efeitos adversos: raramente observam-se citopenias graves, reações alérgicas, aftas orais e distrofia das unhas. Já o bussulfano tornou-se menos recomendado devido os seus efeitos colaterais e, especialmente, em razão da influência negativa nos resultados de transplante de medula óssea.
Interferona (IFN-alfa): induz remissão hematológica em 90% dos casos e resposta citogenética em aproximadamente 30% dos casos. A redução de células Ph positivas tem influência no prolongamento da sobrevida e cerca de 70% obtém remissão por um período superior a 10 anos. No início do tratamento pode determinar sintomas similares a um quadro gripal, que melhora com uso de paracetamol e com a redução dos leucócitos. Febre, cefaleia, perda de peso, artralgia, mialgia e impotência são efeitos adversos comuns. As manifestações neuropsiquiátricas (perda de memória, depressão) são comuns em pacientes idosos. A intolerância e a citopenia intensa impedem que um número significante de pacientes receba a dose máxima recomendada. Os efeitos impedem o uso em cerca de 15 a 20% dos pacientes. Aliado a isso, a necessidade de injeção cutânea diária, tornam o tratamento menos confortável.
Monitoramento
Inicialmente, o monitoramento é feito com o hemograma seriado até a obtenção da resposta hematológica, realização da citogenética de medula óssea aos 3, 6 e 12 meses (até a obtenção de resposta citogenética completa) e da dosagem do transcrito BCR-ABL1 no sangue periférico a cada 3 meses (por biologia molecular) até a resposta molecular maior.
Após atingir a resposta molecular, o monitoramento pode ser feito a cada 3 a 4 meses com quantificação do BCR-ABL1 em sangue periférico.
Leucemia linfoide crônica
As leucemias linfocíticas crônicas constituem um grupo de neoplasias heterogêneas formado por pelo menos 12 doenças que têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), que além de infiltrar órgãos linfoides, como gÂnglios linfáticos e baço, também estão presentes na medula óssea e no sangue periférico.
A LLC-B é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. A idade média dos pacientes ao diagnóstico é aos 65 anos, sendo rara em pacientes com menos de 50 anos (10%). Nos países ocidentais representam 30% de todas as leucemias, enquanto nos orientes representa 5%. É mais frequente em homens, na proporção 2:1.
Geralmente o diagnóstico é feito pela morfologia das células neoplásicas no sangue periférico e nos esfregaços de medula óssea, Mas, muitas vezes, a análise da histologia dos gânglios linfáticos, medula óssea e baço é indispensável para o diagnóstico.
A etiologia é desconhecida. A existência de casos familiares sugere uma predisposição genética e fatores ambientais representados pela exposição a agentes químicos e derivados do petróleo estão associados a um maior risco para a doença.
Características biológicas
Derivam de uma população de células B CD5+ localizada na zona do manto dos folículos linfoides e também é encontrada no sangue periférico de pessoas normais, em quantidades mínimas. Como a maioria está no período G0, o aumento dos linfócitos resultado acúmulo dessas células e não em uma proliferação acelerada. As células apresentam sobrevida longa pela inibição da apoptose.
Os linfócitos da LLC são da linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD37+, CD79b­ e FMC7­). Caracteristicamente, expressam o CD5, um marcador de linhagem T, e a imunoglobulina de superfície de membrana (IgSm) de baixa densidade, geralmente IgM ou IgM e IgD. O CD22 está ausente ou tem expressão fraca.
Quadro clínico
A grande maioria é assintomática e diagnosticada em um exame de rotina. Nos pacientes assintomáticos, os achados mais comuns são: linfadenopatia generalizada, perda de peso e cansaço. Os gânglios geralemente são pequenos, mas podem ser volumosos. Apresentam consistência parenquimatosa e são móveis e indolores. A hepatomegalia é detectada em metade dos pacientes. A esplenomegalia geralmente não é volumoso e raramente apresenta infarto esplênico.
Além disso, a infiltração pode ocorrer em qualquer parte do corpo, incluindo tonsilas, meninges e pele. Infecções bacteriana, geralmente pneumonia, são comuns.
Em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença ocorre a síndrome de Richter, caracterizada pelo
aparecimento de um linfoma difuso de grandes células, podendo estar associada a febre, emagrecimento, sudorese, aumento da linfadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal. 
O prognóstico é muito ruim com sobrevida mediana de 6 meses.
Alterações laboratoriais
Geralmente, o número de linfócitos aumenta com a progressão da doença. Cerca de 20% dos pacientes apresentam anemia ou trombocitopenia. A medula está infiltrada por mais de 30% e linfócitos. Fenômenos de autoimunidade são bastante frequentes. Assim, a anemia hemolítica autoimune ocorre em 10% a 25% dos casos e pode ser ocasionada pelo tratamento, principalmente a fludarabina. O teste de Coombs direto é 35% dos casos positivos.
ALLC é subdividida em três grupos:
Típica ou clássica em que a maioria das células linfoides são pequenas e maduras e menor 10% das células são linfócitos atípicos ou prolinfócitos;
LLC/pL apresenta prolinfócitos no sangue entre 11 e 54%;
Mista apresenta proporção variável de células linfoides atípicas, mas os prolinfócitos constituem menor que 10%.
Estadiamento
O estadiamento é baseado nas características clínicas e hematológicas e levam em conta a história natural da doença, caracterizada pelo acúmulo de células leucêmicas nos gânglios, medula óssea, baço e fígado.
Prognóstico
A sobrevida média é de 10 anos, mas o prognóstico é bastante variável dependo do indivíduo. Alguns permanecem assintomáticos, com ótima qualidade de vida e sem necessidade de tratamento. Na outra extremidade, existem pacientes que necessitam de tratamento logo após o diagnóstico e apresentam curta sobrevida.
Quando tratar?
A LLC é uma doença incurável quando tratado por imunoquimioterapia e o transplante alogênico é a única alternativa, apesar de estar associado com alta mortalidade. Recomenda-se nunca tratar na primeira consulta. Além disso, o médico deve explicar ao paciente o que é a doença.
Indicações: depende do estádio da doença. Nos pacientes em estágios iniciais (Binet A ou baixo risco no sistema modificado de Rai), é necessário um período de observação, em intervalos de 3 a 6 meses, para definir se a doença é estável ou progressiva. Se for estável, nenhum tratamento deve ser instituído, pois o tratamento pode ser prejudicial.
Para os pacientes com estágios intermediários (Rai I e II, Binet B ou risco intermediário do sistema modificado de Rai) existem 2 tipos de evolução. Na primeira que inclui 1/3 dos pacientes, a doença é estável e os pacientes devem ser seguidos, sem tratamento. Nos demais a doença mostra progressão nos primeiros 1 a 2 anos após o diagnóstico (rápido aumento do volume do baço ou dos gânglios, rápido aumento do nº de linfócitos no sangue) ou sintomas associados à doença. Para esses pacientes deve ser indicado o tratamento, tendo o objetivo de prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida.
 Os pacientes com o estágio C de Binet, III e IV de Rai ou alto risco no sistema modificado de Rai devem ser tratados.
Como tratar?
A terapia de primeira linha, para os pacientes que necessitam tratamento e têm condições clínicas de serem tratados, é a quimioimunoterapia com três fármacos, a FCR: fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe. Consiste em 6 ciclos e está associado a uma resposta global de 95% e remissão completa de 52%. Essa combinação mostrou-se superior ao uso isolado de clorambucila ou fludarabina bem como das associações de fludarabina+ciclofosfamida, fludarabina+ rituximabe e clorambucila+rituximabe.
Nem todos os pacientes tem condições de receber este tratamento e estas condições são estabelecidas por meio de uma avaliação geriátrica e não pela idade do paciente.
Grupo Go-GO (pacientes completamente independentes, sem comorbidades e com expectativa de vida igual à de controles normais pareados pela idade): recomenda-se o FCR com objetivo de remissões mais prolongadas e eventualmente a cura.
Grupo No-Go (pacientes com estado geral muito comprometido, com várias comorbidades e com expectativa de vida reduzida): devem ser adotados cuidados paliativos.
Grupo Slow-Go (grupo intermediário entre os dois polos): o objetivo é controlar os sintomas através de uma terapia menos agressiva, como clorambucila isolada ou em associação ao rituximabe.
O que fazer nas recaídas ou nos casos refratários?
A recaída é quase inevitável. Após remissões maiores que dois anos, os pacientes quase sempre respondem à terapia inicial, mas recaem após curtas remissões.
Na doença refratária primária ou nas recaídas com menos de 2 anos, a opção é o alentuzumabe (disponível no Brasil). Nos pacientes Go-Go, uma vez obtida a remissão, deve ser considerado o transplante de células-tronco não mieloblativo.
Tratamento de pacientes com del17p-
Deve ser utilizado o estadiamento da doença e a avaliação geriátrica. O tratamento inicial é o mesmo citado anteriormente. Na recaída, utiliza-se o alentuzumabe associado ou não a doses altas de metilprednisona. O transplante de medula óssea alogênico não mieloblativo deve ser usado preferentemente nos pacientes em remissão.
O transplante não ablativo está indicado aos pacientes resistentes à imunoquimioterapia, àquelas com recaídas precoces após imunoquimioterapia, na síndrome de Richer e àqueles com del11p- com indicação de tratamento.