Biossintese de Eicosanoides

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BIOSÍNTESE DE EICOSANÓIDES
 Família de potentes moléculas de sinalização biológica que atuam como mensageiros de curta distância 
 Meia-vida extremamente curta: são produzidos em pequenas quantidades e rapidamente degradados;
Comparados a hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (ação local);
São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias;
 Agem através de receptores ligados à proteína G.
Eicosanóides (C20)
 (Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos, Leucotrienos e Lipoxinas)
Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
 Controle da pressão arterial;
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta inflamatória;
 Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanos
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da agregação plaquetária;
 Leucotrienos
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta alérgica;
 Indução da resposta inflamatória.
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
 Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos
 Inibe a agregação plaquetária;
 Vasodilatação;
 Aumenta a formação de AMPc.
Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como 
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. 
Precursores dos Eicosanóides
Eicosanóides são bioformados a partir do ácido araquidônico e outros ácidos graxos essenciais por duas vias metabólicas:
1ª - Via da cicloxigenase (ou prostaglandina H2 sintase)
Dá origem as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos
2ª - Via da lipoxigenase (leucócitos, coração, encéfalo, pulmões e baço)
Dá origem aos leucotrienos e lipoxinas
Tromboxano sintase 
(plaquetas)
Atividade de peroxidase da COX
Atividade de cicloxigenase da COX
Fosfolipase A2
(contrição de vasos sanguíneos e agregação de plaquetas)
Via da cicloxigenase (ou prostaglandina H2 sintase)
Dá origem as prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos
Via da lipoxigenase (leucócitos, macrófagos, coração, encéfalo, pulmões e baço)
Dá origem aos leucotrienos e lipoxinas
As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2
COOH
H
H
OH
Os três grupos de eicosanóides e suas origens biossíntéticas
Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico + 
Lisofosfocolina
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol. 
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
-
Mecrapina
Quinacrina
+
Cálcio
PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que liberam o ácido araquidônico. 
Lipases
Ácido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
Estrutura de algumas das principais prostaglandinas
Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (ácido araquidônico não disponível): inibem a produção total de eicosanóides;
Anti-inflamatório não – esteróide - impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de leucotrienos (inibem a COX);
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
Prostaglandinas
Tromboxanas
NSAIDs:
Aspirina
Acetaminofen
Ibuprofen
Meclafenamato
Indometacina
Fenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina
PLA2
Corticosteróides
(hidrocortisona, prednisona, betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
-
-
COX-2
COX-1
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:
 Forma constitutiva expressa na maioria dos tecidos;
 Secreção da mucina gástrica.
COX-2 ou PGS-2:
 Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
 Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios;
 Associada à inflamação, dor e febre;
 Também catalisa a produção de outra prostaglandina que protege o sistema cardiovascular por diminuir a formação de coágulos e relaxar os vasos sangüíneos. 
Inibidores da COX
Irritações estomacais
Risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à enzima.