Metabolismo do ácido araquidônico

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Bruna França – Medicina UFAL 
Metabolismo do ácido araquidônico 
O ácido araquidônico, precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a partir do 
precursor de ácido graxo essencial, o ácido linoléico, obtido a partir da dieta. No interior da célula, 
o ácido araquidônico não ocorre na forma de ácido graxo livre, porém é esterificado na posição sn2 
dos fosfolipídios de membrana. É liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2 
(tem isoformas), que **hidrolisa a ligação acil éster** - os glicocorticóides atuam ao induzir a 
**síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2.** 
Os eicosanoides são uma família de moléculas de sinalização biológica muito potente que atuam 
como mensageiros de curta distância, agindo sobre os tecidos próximos às células que os 
produzem. 
É convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima 
específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais produzidos. 
A via da ciclooxigenase (1) leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos; as 
vias da lipoxigenase (2) levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase levam à 
produção de ácidos epoxieicosatetraenóicos 
 Essa reação importante, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, 
constitui a etapa que determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides. 
1. Em resposta a hormônios ou a outro estímulo, a fosfolipase A2, presente na maioria dos tipos de 
células de mamíferos, ataca os fosfolipídeos de membrana, liberando araquidonato do carbono do 
meio do glicerol 
2. As enzimas do RE liso, então, convertem o araquidonato em prostaglandinas, iniciando com a 
formação de prostaglandina H2 (PGH2), o precursor imediato de muitas outras prostaglandinas e 
de tromboxanos. 
Via da ciclooxigenase 
As ciclooxigenases (também conhecidas como prostaglandina H sintases) são enzimas 
glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana e que contêm heme. 
Há duas isoenzimas da prostaglandina H2-sintase, a COX-1 e a COX-2. Elas têm funções distintas, 
mas as sequências de aminoácidos são muito semelhantes (60 a 65% de identidade de sequência) 
e mecanismos de reação similares nos seus dois centros catalíticos. A COX-1 é responsável pela 
síntese das prostaglandinas que regulam a secreção da mucina gástrica, e a COX-2 pelas 
prostaglandinas que controlam inflamação, dor e febre. 
 
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COX 2 tem ação no vaso também 
Cada ciclooxigenase catalisa duas reações seqüenciais. A primeira reação é a ciclização 
dependente de oxigênio do ácido araquidônico à prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reação (da 
peroxidase) consiste na redução da PGG2 a PGH2. 
 
Prostaglandinas 
 
As prostaglandinas compartilham uma estrutura química, denominada prostanóide, que consiste 
em um ácido carboxílico de 20 carbonos contendo um anel de ciclopentano e um grupo hidroxila. 
As prostaglandinas são divididas em três subséries principais: PG1, PG2 e PG3. 
A prostaglandina PGH2 representa a junção crítica da via da ciclooxigenase visto que se trata do 
precursor da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2). 
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Tromboxano e Prostaciclina 
As plaquetas expressam altos níveis da enzima tromboxano sintase, mas não possuem 
prostaciclina sintase. Por conseguinte, o TxA2 constitui o principal produto eicosanóide das 
plaquetas. 
O TxA2 possui meia-vida de apenas 10 a 20 segundos antes de sofrer hidrólise não-enzimática a 
TxB2 inativo. O TxA2, cuja sinalização ocorre através de um mecanismo Gq acoplado 
Trat a-se de um potente vasoconstritor e promotor da aderência e agregaçãoplaquetárias. Em 
contrapartida, o endotélio vascular carece de tromboxano sintase, porém expressa a prostaciclina 
sintase. Por 
conseguinte, a PGI2 constitui o principal produto eicosanóide do endotélio vascular. A PGI2, cuja 
sinalização ocorre através de Gs, atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da agregação 
plaquetária. Em outras palavras, a PGI2 é um antagonista fisiológico do TxA2. 
O TxA2 é um vasoconstritor e ativador plaquetário relativamente mais potente do que a PGI2 como 
vasodilatadora e inibidora das plaquetas. Por conseguinte, o equilíbrio local entre os níveis de TxA2 
e PGI2 é crítico na regulação da pressão arterial sistêmica e trombogênese. 
Qualquer desequilíbrio pode levar ao desenvolvimento de hipertensão, isquemia, trombose, 
coagulopatia, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. 
De modo análogo à conversão do ácido araquidônico em TxA2 e PGI2, o EPA é convertido em 
TxA3 e PGI3 - os efeitos de vasoconstrição e agregação plaquetária do TxA3 são relativamente 
fracos em comparação com os efeitos de vasodilatação e inibição plaquetária da PGI3. Em 
conseqüência, o equilíbrio tromboxano-prostaciclina está inclinado para a vasodilatação, inibição 
plaquetária e antitrombogênese, com declínio correspondente nas doenças relacionadas. 
A tromboxano-sintase, presente nas plaquetas sanguíneas (trombócitos), converte PGH2 em 
tromboxano A2, do qual outros tromboxanos são derivados - induzem a constrição dos vasos 
sanguíneos e a agregação plaquetária, etapas iniciais na coagulação sanguínea 
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Via ciclica: Os tromboxanos, como as prostaglandinas, contêm um anel de cinco ou seis átomos 
Via da Lipoxigenase 
Essas vias levam à formação dos leucotrienos e das lipoxinas. As lipoxigenases são enzimas que 
catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácido araquidônico, utilizando ferro-hêmico para 
gerar hidroperóxidos específicos. Três lipoxigenases, as 5-, 12- e 15-lipoxigenases(5-LOX, etc.), 
constituem as principais isoformas de LOX As lipoxigenases são designadas de acordo com a 
posição em que catalisam a inserção de O2 no ácido araquidônico. 
 
Os produtos imediatos das reações das lipoxigenases são os ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos 
(HPETEs). Os HPETEs podem ser reduzidos aos ácidos hidroxieicosatetraenóicos 
correspondentes (HETEs) 
por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP). O 5-HPETE formado pela 5-LOX é o 
precursor direto do LTA4, que em si é o precursor de todos os leucotrienos bioativos potentes. As 
lipoxigenases também estão envolvidas na conversão do 15-HETE e LTA4 em lipoxinas. 
A 5-LOX requer a sua translocação até a membrana nuclear para a sua atividade. A proteína de 
ativação da 5-lipoxigenase (FLAP) ajuda a 5-LOX a sofrer translocação para a membrana nuclear, 
a formar um complexo enzimático ativo e a aceitar o substrato ácido araquidônico a partir da 
fosfolipase A2. 
 
1. Via linear: A síntese dos leucotrienos inicia com a ação de diversas lipoxigenases que catalisam 
a incorporação do oxigênio molecular ao araquidonato. Essas enzimas, encontradas em leucócitos, 
no coração, no cérebro, nos pulmões e no baço, são oxidases de função mista da família do 
citocromo P-450. Os diversos leucotrienos diferem na posição do grupo peróxido introduzido pelas 
lipoxigenases. Essa via linear a partir do araquidonato, ao contrário da via cíclica, não é inibida pela 
aspirina ou outros compostos AINE. 
 
Leucotrienos 
A biossíntese de leucotrienos começa com a conversão do 5- HPETE em leucotrieno A4 (LTA4) 
mediada pela 5-LOX. Por conseguinte, a 5-LOX catalisa as primeiras duas etapas na biossíntese 
dos leucotrienos. Não se sabe se o 5-HPETE difunde-se para fora do sítio ativo enzimático da 5-
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LOX entre essas etapas, ou se permanece ligado à mesma enzima 5-LOX durante ambas as 
reações. 
A seguir, o LTA4 é convertido em LTB4 ou LTC4. A enzima LTA4 hidrolase converte o LTA4 a LTB4 
nos neutrófilos e nos eritrócitos. A conversão do LTA4 em LTC4 ocorre nos mastócitos, eosinófilos, 
basófilos e macrófagos pela adição de um tripeptídio -glutamilcisteinilglicina (glutationa). O LTC4, 
LTD4,LTE4 e o LTF4, que representam os cisteinil leucotrienos, sofrem interconversão através da 
remoção de porções de aminoácidos do tripeptídio -glutamilcisteinilglicina. O LTB4 atua através de 
dois receptores acoplados à proteína G, BLT1 e BLT2. A ligação do LTB4 ao BLT1, que é 
principalmente expresso em tecidos envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamação 
(leucócitos, timo, baço) leva a seqüelas proinflamatórias, entre as quais as mais importantes 
consistem em quimiotaxia dos neutrófilos, agregação e transmigração através do epitélio e 
endotélio. O LTB4 supra-regula a função lisossômica e a produção de radicais livres dos neutrófilos, 
aumenta a produção de citocinas e potencializa as ações das células 
natural killer (NK). O papel do BLT2, cuja expressão é ubíqua, permanece desconhecido. 
Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4) ligam-se a receptores CysLT1, causando vasoconstrição, 
broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. Os cisteinil leucotrienos são responsáveis 
pela hiper-reatividade a estímulos e contração das vias aéreas e do músculo liso vascular que 
ocorrem nos processos asmáticos, alérgicos e de hipersensibilidade. Em seu conjunto, ambos os 
braços das vias dos leucotrienos (i. é, LTB4 e LTC4/LTD4) desempenham funções-chave na 
psoríase, na artrite e em várias respostas inflamatórias. Além disso, são mediadores-chave na 
doença vascular e na aterosclerose. 
 
Lipoxinas 
As lipoxinas (produtos de interação da lipoxigenase) são derivados do ácido araquidônico que 
contêm quatro ligações duplas conjugadas e três grupos hidroxila. As duas principais lipoxinas, a 
LXA4 e a LXB4 modulam as ações dos leucotrienos e das citocinas e são importantes na resolução 
da inflamação. 
Nos locais de inflamação, observa-se, tipicamente, uma relação inversa entre as quantidades de 
lipoxinas e de leucotrienos presentes, pois as lipoxinas podem atuar como sinais contra-
reguladores ou como reguladores negativos da ação dos leucotrienos. São encontrados receptores 
de LXA4 nos neutrófilos, bem como nos pulmões, no baço e nos vasos sangüíneos. 
As lipoxinas inibem a quimiotaxia, a adesão e a transmigração dos neutrófilos através do endotélio 
(através de uma diminuição da expressão da selectina P), inibem também o recrutamento dos 
eosinófilos, estimulam a vasodilatação (ao induzir a síntese de PGI2 e PGE2), inibem a 
vasoconstrição estimulada pelo LTC4 e LTD4, inibem os efeitos inflamatórios do LTB4 e, por fim, 
inibem a função das células NK. As lipoxinas estimulam a captação e a depuração dos neutrófilos 
apoptóticos pelos macrófagos e, portanto, medeiam a resolução da resposta inflamatória. Como a 
produção de lipoxinas parece ser importante na resolução da inflamação, a existência de um 
desequilíbrio na homeostasia das lipoxinas e leucotrienos pode constituir um fator-chave na 
patogenia da doença inflamatória. 
Via da Epoxigenase 
As epoxigenases microssômicas do citocromo P450 oxigenam o ácido araquidônico, resultando na 
formação de ácido epoxieicosatetraenóico (EET) e derivados hidroxiácidos, sendo uma via 
importante nos tecidos que não expressam a COX ou a LOX, como certas células do rim. A 
epoxigenação do ácido araquidônico produz quatro EET diferentes, dependendo da ligação dupla 
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modificada no ácido araquidônico. Os derivados diidroxi dos EET, formados por hidrólise, podem 
regular o tônus vascular através da inibição da Na+/K+-ATPase nas células musculares lisas 
vasculares e podem afetar a função 
renal ao regular a absorção e a secreção de íons. Quanto à inflamação, os derivados diidroxi dos 
EET inibem a ciclooxigenase plaquetária e a expressão de moléculas de adesão intercelulares 
(ICAM, intercellular adhesion molecules). A infra-regulação das ICAM inibe a agregação das 
plaquetas e das células inflamatórias. Por conseguinte, à semelhança das lipoxinas, os EET 
específicos podem desempenhar um papel na regulação da inflamação em certos locais e em 
tecidos específicos. 
Isoprostanos 
 
O ácido araquidônico esterificado com fosfolipídios é sensível à peroxidação mediada por radicais 
livres; a clivagem desses lipídios modificados a partir do fosfolipídio pela fosfolipase 
A2 dá origem aos isoprostanos. Durante o estresse oxidativo,aparecem no sangue em níveis muito 
mais elevados do que os produtos da ciclooxigenase. 
Dois isoprostanos em particular, a 8-epi-PGF2 e a 8-epi-PGE2, são vasoconstritores potentes. Os 
isoprostanos podem atuar na ativação do NF-B, da fosfolipase C, da proteinocinase C e do fluxo 
de cálcio. Como a velocidade de formação dos isoprostanos depende das condições de oxidação 
celular, os níveis de isoprostanos podem indicar a presença de estresse oxidativo e de uma ampla 
gama de patologias. Os níveis urinários de isoprostanos são utilizados como marcadores de 
estresse oxidativo nas síndromes isquêmicas, na lesão de repercussão, na aterosclerose e nas 
doenças hepáticas. Todavia, não existe nenhum papel conhecido dos isoprostanos na inflamação 
ou na defesa do hospedeiro. 
Inativação metabólica dos eicosanóides locais 
As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxinas são inativados por hidroxilação, 
beta-oxidação (resultando em perda de dois carbonos) ou w-oxidação (a derivados de ácido 
dicarboxílico). Esses processos de degradação tornam as moléculas mais hidrofílicas e passíveis 
de serem excretadas na urina. 
Importância fisiológica dos eicosanoides derivados de COX 
PGD2 (induzida por COX-1) – atua nos receptores PTGD2 e CRTH2, os efeitos conhecidos são 
broncoconstrição, termorregulação, vasodilatação renal, promove sono, evita a agregação 
plaquetária. 
PGE2 (induzida por COX-1) – atua sobre um conjunto de receptores acoplados à proteína G, 
existem três isoformas: EP1, EP2 e EP3. As ações são: aumento do tônus do músculo liso 
brônquico (broncoconstrição), aumento do tônus do músculo liso do trato gastrointestinal., 
diminuição do tônus do músculo liso brônquico (broncodilatação), diminuição do tônus do músculo 
liso do trato gastrointestinal, vasodilatação sistémica (não inibe a agregação plaquetária), 
vasodilatação renal, inibição da secreção gástrica de HCl (células parietais), aumento da secreção 
de muco pela mucosa gástrica (glândulas mucosas), inibição da lipólise, aumento da contractilidade 
do músculo liso uterino (indutor do parto). 
PGI2 (induzida por COX-1) – ativa receptores de prostaciclina (IP) nas células do músculo liso 
vascular para causar vasodilatação, inibir proliferação celular e agregação plaquetária. Além do 
óxido nítrico (NO), os prostanóides são importantes para o controle do tônus vascular. 
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TXA2 (induzida por COX-1) – produzido por plaquetas ativadas, estimula a ativação de outras 
plaquetas, aumentando a agregação plaquetária. 
PGE2 (induzida por COX-2) – estímulo inflamatório (vasodilatação – formação de edema), 
hiperalgesia, aumento da produção de histamina e bradicinina. 
PGI2 (induzida por COX-2) – estímulo inflamatório (vasodilatação e aumento de óxido nítrico – 
formação de edema). 
Importância fisiológica das lipoxigenases 
Seguido para a via das lipoxigenases (LOX), existe a formação de 5-HPETE, de onde derivam os 
leucotrienos e lipoxinas. Diferente das ciclooxigenases (amplamente distribuídas), as lipoxigenases 
são encontradas nos pulmões, plaquetas e leucócitos circulantes. 
A importância fisiológica desses compostos não está inteiramente descrita, mas já se sabe que são 
quimiotáticos para leucócitos, participando das repostas inflamatórias.