Radiologia aplicada à radioterapia - Profª. Drª. Patrícia Nicolucci

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Radiobiologia Aplicada à 
Radioterapia
II Escola de Inverno - USP/RP 18 a 22 de Julho de 2016
Radioterapia
Profa. Patrícia Nicolucci
Departamento de Física
USP/RP
Câncer no mundo
WHO 2012: 
� 14 milhões de novos casos
� 8 milhões de mortes 
� 33 milhões de pessoas vivendo com câncer 
Incidência deve duplicar nos próximos 20 anos
O que é câncer?
O câncer é uma doença relacionada ao crescimento 
desordenado de células neoplásicas
Modificação no padrão 
celular é devido à 
modificações no DNA modificações no DNA 
celular
O que causa o câncer?
Mais de 30% dos tumors são influenciados por fatores
carcinogênicos externos:
� Tabaco e álcool
� Baixa ingestão de fibras� Baixa ingestão de fibras
�Obesidade e sedentarismo
�HPV e HBV
� Poluição do ar
� Radiações ionizantes
Radiações ionizantes e as células
Espectro eletromagnético
RI:
também partículas 
com altas energias
Interação da radiação ionizante com a 
célula pode modificar seu DNA e 
desencadear um processo 
carcinogênico
Como tratar o câncer?
Diversas modalidades de tratamento podem ser 
utilizadas de maneira única ou combinada:
• Cirurgia
• Radioterapia A grosso modo, no Brasil:• Radioterapia
• Quimioterapia
• Hormonioterapia
• Terapia fotodinâmica
• Imunoterapia
A grosso modo, no Brasil:
½ pacientes com câncer fazem RxT
½ tratamentos tem objetivo curativo
½ pacientes são curados
O que é Radioterapia?
Radioterapia é uma modalidade terapêutica que utiliza 
doses de radiações ionizantes para o tratamento de 
tumores.
Célula tumoral �morteCélula tumoral morte
controle do tumor
Célula normal � carcinogênese
Como uma dose de radiação é administrada?
http://insidestory.iop.org/insidestory_flash1.html
Como uma dose de radiação é administrada?
Diversas técnicas radioterápicas podem ser utilizadas, 
com feixes de fótons, elétrons, prótons, etc.
Fótons e elétrons: 1 a 25 MeV
Prótons: 70 a 350 MeV
Quanta dose deve ser administrada?
1) Quanta dose é necessária para matar as células tumorais?
TCP – Tumor Control Probability
2) Qual a dose tolerada por células sadias?
NTCP – Normal Tissue Complication Probability
É necessário conhecer e 
quantificar os danos 
causados pela radiação 
ionizante em células!
Através de modelos radiobiológicos, estimam-se 
o TCP e NTCP
Todo câncer pode ser tratado com Radioterapia?
O que é Radiobiologia?
Ciência multidiscipinar que estuda os efeitos da interação 
de radiações ionizantes com material biológico.
O que influencia a resposta celular?
Diferentes fatores influenciam a radiossensibilidade
O que afeta a resposta celular?
Fatores Físico-químicos
�Dose
Fatores Biológicos
� Tipo de célulaDose
� Taxa de dose
� Tipo e energia da radiação
� Presença de oxigênio e 
radicais livres
� Tipo de célula
� Taxa de replicação
� Grau de diferenciação
� Expressão gênica
Ensaio clonogênico para quantificação da fração de 
sobrevivência celular em função da dose
Curvas de dose-resposta
Curvas de dose-resposta
exemplo
Resposta de diferentes células
próstata
pulmão
Cabeça e pescoço
Para uma irradiação em dose única
Por que células respondem diferente?
Após a irradiação, a ativação/supressão de 
diferentes genes irá comandar a resposta ao dano: 
�Morte celular
� Bloqueio do ciclo celular� Bloqueio do ciclo celular
� Reparo
Diferentes fatores influenciam nos genes ativados ou
suprimidos.
Por que células respondem diferente?
Ativação/supressão de diferentes genes depende:
� Tipo de célula
� Fase do ciclo celular durante a irradiação
� Tipo de dano causado pela radiação
Por que as células respondem diferente?
As células tumorais vêm de um processo carcinogênico,
com um acúmulo de mutações, com ativação de genes
“anti-tumor” prejudicada.
Mecanismos de reparo Mecanismos de morte celular
Reparo 
Fibroblastos humanos - Irradiação com fótons de 4MV
NT
NT � células com mecanismo do p53 ativo
shTP� células com mecanismo do p53 desativado pré-irradiação
shTP
Reparo varia com a dose, o tipo de quebra no DNA, a 
fase em que o dano ocorreu....e leva tempo! 
Dilema em Radioterapia?
Como potencializar a morte das células tumorais?
aumentando a dose
Como potencializar o reparo nas células sadias?
diminuindo a dose
Há outros fatores, além da dose, que podem ser usados!!
Como potencializar a Radioterapia?
Objetivo: maximizar TCP e minimizar NTCP
� Técnica radioterápica
� Parâmetros que influenciam na resposta biológica
� Energia e tipo de radiação
� Taxa de dose
� Efeito do oxigênio
� Reparo
� Radiossensibilizadores
Há outros!
Radiações de alto LET produzem danos mais
severos às células. 
Efeito do tipo e energia da radiação (LET)
Escolha do tipo e da
energia da radiaçãoenergia da radiação
utilizada pode
potencializar o 
controle tumoral. 
Efeito da taxa de dose para 40 tipos celulares diferentes
Efeito da taxa de dose
O uso de 
diferentes taxas
de dose pode
Indica variedade de tempos de reparo, além de 
diferentes radiosensibilidades inerentes
Indica variedade de radiosensibilidades
potencializar a 
morte tumoral
ou o reparo de 
células sadias.
Braquiterapia de alta taxa de dose - HDR
O alto poder de conformação da dose em braquiterapia e o uso 
de altas taxas de dose potencializa a morte tumoral.
Resposta em função da oxigenação
Oxigênio funciona como um agente sensibilizador
(se presente durante a irradiação).
Maior efeito para radiação de 
baixo LET
Células saudáveis são, normalmente, bem
oxigenadas. E as células tumorais?
Oxigenação na evolução tumoral
Tumores > 0,4 mm de 
diâmetro � apresentam 
hipóxia na região central. 
Fracionamento da dose é a estratégia usada em 
Radioterapia para “surfar” no efeito oxigênio e potencializar 
a morte tumoral.
Reoxigenação tumoral em Radioterapia
O fracionamento da dose em 
Radioterapia proporciona:
� tempo necessário para 
reoxigenação das camadas 
mais internas do tumor
Fracionamento da dose 
mais internas do tumor
� Possibilidade de uso de doses 
baixas em cada fração 
reparo!
� Repopulação celular!
Fracionamento em Radioterapia
Variáveis no fracionamento:
� Dose por fração � reparo
� Tempo entre frações � reoxigenação e repopulação tumoral
Tempo total de tratamento � repopulação tumoral� Tempo total de tratamento � repopulação tumoral
Fracionamento normal: 
� Aprox. 2 Gy/fração
�1 fração por dia
� Aprox. 30 dias
Novos fracionamentos em Radioterapia
� Radioterapia hiperfracionada
� Radioterapia acelerada
� Radioterapia hipofracionada
Split-course� Split-course
Hiperfracionadas� privilegiar reparo via baixa dose/fração
Acelerada� reduzir repopulação via redução no tempo total
Hipofracionada� privilegiar morte tumoral via alta dose/fração
Comparação de resultados: hiperfracionamento
Estudos clínicos controlados
Exemplo: EORTC 22791
Carcinoma de orofaringeCarcinoma de orofaringe
356 pacientes
Grupo 1) 70 Gy em 7 semanas (2Gy/fr)
Grupo 2) 80,5 Gy hiperfracionado em 7 semanas (1,15 Gy/fr)
Controle tumoral: 59% (HF) vs 40% (CF)
Efeitos colaterais: sem diferença entre os fracionamentos
Comparação de resultados: hipofracionamento
Carcinoma mamário: hipofracionamento acelerado
1.234 pacientes
Grupo 1) 50 Gy em 25 frações (35 dias – 2 Gy/fr)
Grupo 2) 42,5 Gy em 16 frações (22 dias – 2,65 Gy/fr)
Em 10 anosEm 10 anos
BGRT: outra forma de usar a informação de hipóxia
BGRT: BiologicallyGuided Radiation Therapy incorpora
dados biológicos ao planejamento radioterápico �
“biological dose painting” e Radiomics
Plano padrão Plano para reforço em hipóxia
Efeitos de radiossensibilizadores
Células de carcinoma de nasofaringe humana
Tratamento pré-
irradiação com 
Metformina Metformina 
(medicamento 
para diabetes-2)
Nanopartículas de ouro como radiossensibilizador
Distribuição de doses ao redor de AuNP incorporadas 
às células 
AuNP� Reforço local de dose
simulação Monte Carlo
Ensaio clonogênico
AuNP em células PC3 (tumor de próstata)
AuNP aumenta a morte de células tumorais
Ensaio pré-clínico
Xenoenxerto de células de tumor de próstata 
humana (PC3) em nude mice
Ensaio pré-clínico
Acompanhamento da evolução do volume tumoral
Tumores com AuNP
apresentam redução no
crescimento após dose
sub-clínica.
Radiobiologia em Radioterapia
� Diversos parâmetros afetam a resposta de células à 
doses de radiação
� Quantificação das funções de resposta é 
fundamental para balizar futuros desenvolvimentosfundamental para balizar futuros desenvolvimentos
� A cada dia novas técnicas e tecnologias visam 
possibilitar que os conhecimentos de Radiobiologia
sejam incorporados às práticas de Radioterpia
http://sites.usp.br/famb/
Radiobiologia Aplicada à 
Radioterapia
Patrícia Nicolucci – nicol@usp.br
Departamento de Física
II Escola de Inverno - USP/RP 18 de Julho de 2016
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Departamento de Física
USP/RP