DIABETES MELITO TIPO 2

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DIABETES MELITO TIPO 2
Diabetes melito (DM) refere-se a um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que compartilham o fenótipo da hiperglicemia, resultante de defeitos na ação da insulina, na secreção da insulina ou em ambas. Vários tipos distintos de DM são causados por uma interação de fatores genéticos e ambientais. A doença é classificada atualmente pela sua etiologia e não no tipo de tratamento, portanto, as expressões diabetes melito dependente de insulina (DMID) e diabetes melito não dependente de insulina (DMNID) tornaram-se obsoletas.
Classificação:
DM tipo 1: ocorre uma destruição das células beta pancreáticas que levam a uma deficiência de insulina absoluta ou quase total, sendo subdividida em Autoimune e Idiopática. Acomete mais pessoas jovens.
DM tipo 2: distúrbios caracterizados por graus variáveis de resistência à insulina, menor secreção de insulina e maior produção de glicose. Embora esse tipo se instale tipicamente em mais velhos, hoje ele está sendo diagnosticado com maior frequência em crianças e adultos jovens, principalmente adolescentes obesos.
Outros tipos específicos de DM: incluem defeitos genéticos na função das células beta pancreáticas e na ação da insulina, anormalidades metabólicas que prejudicam a secreção da insulina, anormalidades mitocondriais e inúmeras condições que prejudicam a tolerância à glicose. Ex.: doenças do pâncreas exócrino, acromegalia, síndrome de Cushing, infecções virais, etc.
DM Gestacional: Intolerância à glicose que se desenvolve durante a gestação, particularmente no último trimestre. A maioria das mulheres reverte para uma tolerância à glicose normal depois do parto, porém corre um risco de desenvolver DM nos próximos 10 a 20 anos.
Aspectos genéticos:
- LADA (Diabetes Autoimune Latente no Adulto): Para fazer-se o diagnóstico de LADA, é preciso ter idade entre 25 e 65 anos, ausência de cetoacidose ou hiperglicemia sintomática, sem necessidade de insulina, e presença de autoanticorpos GADA. No LADA a autoimunidade e a resistência insulínica coexistem. Tende, com o tempo, se caracterizar como DM1.
- MODY (Diabetes do Jovem com Início na Maturidade): O MODY é tido como um diabetes familiar caracterizada por hiperglicemia precoce (antes dos 25 anos) além de um comprometimento da secreção de insulina pelas células beta. Os jovens acometidos não apresentam obesidade, o que diferencia esse quadro da DM tipo 2. Possui um modo de transmissão autossômico dominante. Calcula-se que 2% a 5% dos diagnósticos de DM tipo 2 sejam, na verdade, MODY.
Epidemiologia:
Diabetes é uma das principais doenças endócrinas e que apresenta altos índices de mortes no mundo todo. Atualmente, estima-se que a população mundial com diabetes é de 387 milhões de pessoas, sendo que 80% delas se concentram nos países em desenvolvimento. Em 2014, estimou-se que, no Brasil, cerca de 11,9 milhões de pessoas apresentam a doença, na faixa etária de 20 a 79 anos. A prevalência do DM tipo 2 está subindo muito mais rapidamente em relação ao tipo 1 devido à obesidade crescente, aos níveis de atividades reduzidos à medida que os países se tornam mais industrializados e ao envelhecimento da população.
DM tipo 2 e seu diagnóstico:
Corresponde em 90 a 95% dos casos da doença. Caracterizada por um defeito na ação e secreção da insulina e na regulação da produção hepática de glicose. A fasepré-clínica da doença é composta por um período de homeostasia anormal da glicose classificada em duas categorias:
- Glicose em jejum alterada (GJA) está relacionada às concentrações de glicemia de jejum inferiores ao critério diagnóstico para DM, porém mais elevadas que o valor de referência normal.
 * Normal: glicose plasmática em jejum < 100mg/dL(5,6mmol/L) 
* GJA: glicose plasmática em jejum de 100 a 125mg/dL (5,6 a 6,9mmol/L).
- Tolerância diminuída à glicose (TDG)representa uma anormalidade na regulação da glicose no estado pós-sobrecarga, diagnosticada por meio do teste oral de tolerância à glicose (TOTG), o qual inclui a determinação da glicemia de jejum e de 2h após a sobrecarga com 75g de glicose.
 * Normal: glicose plasmática < 140mg/dL (7,8mmol/L) após uma carga de glicose oral.
*TDG: glicose plasmática entre 140 a 199mg/dL (7,8 e 11mmol/L) após uma carga de glicose oral.
Tanto a GJA quanto a TDG são categorias de risco aumentado para o desenvolvimento da DM tipo 2 e para doenças cardiovasculares, e podem ser designadas pelos termos “pré-diabetes”, “risco aumentado de diabetes” (ADA) ou “hiperglicemia intermediária” (OMS).
Para se fazer o diagnóstico da fase clínica da doença, devemos ter: 
Glicose plasmática de jejum ≥ 126mg/dL (7mmol/L)
Glicose plasmática≥ 200mg/dL (11,1mmol/L) 2 horas após uma carga oral de 75g de glicose
Hemoglobina glicada A1c ≥ 6,5%. 
Cncentração plasmática aleatória de glicose > 200mg/dL (11,1mmol/L), acompanhada de sintomas clássicos de DM (poliúria, polidipsia e perda de peso), também é suficiente para fazer o diagnóstico. Neste caso, a dosagem de HbA1c é dispensável.
Hemoglobina glicada:
Refere-se à reação de hemoglobina A1c com açucares presentes no plasma sanguíneo. A quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente proporcional à concentração média de glicose no sangue. Uma vez que os eritrócitos têm um tempo de vida de aproximadamente 120 dias, a medida da quantidade de glicose ligada à hemoglobina pode fornecer uma avaliação do controle glicêmico médio no período de 60 a 120 dias antes do exame. Porém, dentro desse período, a glicemia recente é a que mais influencia no valor, sendo que, em um paciente com controle glicêmico estável, 50% de sua HbA1c são formados no mês precedente ao exame, 25% no mês anterior e os 25% remanescentes no terceiro e quarto meses antes do exame.
Os valores de HbA1c normais variam entre 4% e 6%, sendo considerado diabetes acima de 6,5%. Entretanto, valores entre 5,7 e 6,4% são considerados alto risco para o desenvolvimento da doença.
Os exames de HbA1c deverão ser realizados regularmente em todos os pacientes com diabetes pelo menos duas vezes ao ano. Inicialmente, para documentar o grau de controle glicêmico em sua avaliação inicial e, subsequentemente, como parte do atendimento contínuo do paciente.
Diabetes melito tipo 2 no jovem:
	O aumento da incidência de DM tipo 2 entre crianças e adolescentes vem sendo observado em várias regiões do mundo, e tem sido associado ao crescimento da industrialização e desenvolvimento socioeconômico. O aumento na predominância da obesidade na adolescência nos últimos anos explicaria, em grande parte, o avanço da DM tipo 2 entre os jovens, assim como o desenvolvimento da síndrome metabólica e de doenças cardiovasculares na maturidade, visto que as elevadas taxas de obesidade na infância e adolescência estão relacionadas com sedentarismo crescente e mudança nos hábitos alimentares, frequentemente associadas a dietas hipercalóricas e hipergordurosas.
A transição da tolerância normal à glicose para a intolerância à glicose e dessa etapa para o diabetes está associada a um aumento significativo de peso, o qual tem efeito sobre os níveis glicêmicos. 
A idade mais comum do DM2 em jovens é de 13 anos, sendo que meninas desenvolvem cerca de 2 vezes mais que meninos. São crianças geralmente assintomáticas ou pouco sintomáticas. O rastreamento deve ser feito principalmente naqueles adolescentes obesos e/ou com história familiar de Diabetes. Os níveis de glicemia utilizados para diagnóstico em jovens são os mesmos utilizados, já citados, para adultos. É importante destacar que é fundamental fazer o diagnóstico diferencial entre DM1 e DM2, através da dosagem do Peptídeo C, além da detecção de marcadores autoimunes. O Peptídeo C avalia a função das células β pancreáticas.
A meta do tratamento do DM2 no jovem é deixa-lo assintomático e prevenir complicações agudas. O ponto fundamental do tratamento é a modificação do estilo de vida (MEV), modificando a dieta e incrementando a atividade física à vida desses jovens. Quando estas mudanças não são suficientes para controlaros níveis glicêmicos, o tratamento farmacológico deve ser adicionado.
Fatores de risco:
Idade (> 45 anos);
Susceptibilidade genética;
Sedentarismo;
Dieta hipercalórica;
HAS;
Dislipidemia;
Indivíduos membros da população de risco.
Prevenção primária:
Os programas de prevenção primária do DM2 baseiam-se em intervenções na dieta e na prática de atividades físicas, visando combater o excesso de peso em indivíduos com maior risco de desenvolverdiabetes, particularmente nos com tolerância à glicose diminuída.
Os indivíduos com uma significativa história familiar de DM tipo 2 e aqueles com GJA ou TDG devem ser enfaticamente encorajados a manter um IMC normal e a se engajarem em uma atividade física regular (exercício por 30 min por dia, 5 vezes por semana).
Insulina:
Peptídeo precursor (Pré-proinsulina) (produzida nas cél beta das ilhotas pancreáticas) > processo proteolítico > proinsulina > clivada> peptídeo C (medido por radioimunoensaio pode ser útil em pacientes com diabetes tratados com insulina para detectar quanto da insulina natural ainda está sendo produzida) + cadeias A e B da insulina (conectadas por ligações dissulfeto) > armazenados e cossecretados pelos grânulos secretórios das células beta.
Pacientes com DM tipo 1 normalmente tem níveis muito baixos de peptídeo C.
Células beta pancreáticas: cossecretam o peptídeo amiloide das ilhotas (IAPP) ou amilina juntamente com a insulina, que é o principal componente das fibrilas amiloides encontradas nas ilhotas de pacientes com diabetes tipo 2 e, um análogo é utilizado ocasionalmente no tratamento da doença.
A glicose é o principal regulador da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Os níveis de glicose >70mg/dL estimulam a síntese de insulina a partir da sua entrada na célula beta por meio da GLUT 2. A fosforilação da glicose pela glicoquinase é a etapa limitante na velocidade de secreção da insulina. O metabolismo adicional de glicose-6-fosfato através da glicólise gera ATP, que inibe a atividade de um canal de potássio (K), induzindo a despolarização das membranas das células e abrindo os canais de cálcio (Ca) dependentes da voltagem, dando origem a um influxo de cálcio e estimulando a secreção da insulina através dos grânulos secretórios.
As incretinas são liberadas pelas células neuroendócrinas do TGI após a ingestão de alimentos e amplificam a secreção de insulina estimulada por glicose bem como suprime a secreção do glucagon. O peptídio 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é a incretina mais potente e estimula a secreção de insulina somente quando a glicose sanguínea está acima do nível de jejum.
A insulina age regulando o equilíbrio metabólico da glicose, fazendo um balanceamento entre a produção hepática de glicose e a sua captação e utilização periférica.
Fisiopatologia da doença:
O DM tipo 2 caracteriza-se por um tripé de defeitos metabólicos que vão levar à hiperglicemia:
Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas exócrino;
Produção hepática de glicose aumentada;
Resistência à insulina pelos tecidos periféricos (tecido adiposo e muscular).
	Nos estágios iniciais da doença, a tolerância à glicose continua sendo quase normal, assim como a resistência à insulina, pois as células beta pancreáticas que estão funcionando normalmente aumentam a sua produção de insulina para compensar àquelas que estão defeituosas. Com a progressão da resistência à insulina e da hiperinsulinemia compensatória, as ilhotas pancreáticas de certos indivíduos tornam-se incapazes de preservar o estado hiperinsulinêmico. Nesse momento, instala-se uma tolerância diminuída à glicose (TDG), com elevações da glicose pós-prandial. Um declínio adicional da secreção de insulina e um aumento na produção hepática da glicose resultam em diabetes manifesto por glicemia de jejum. Finalmente, instala-se a falência das células beta.
	A resistência à insulina no fígado reflete a incapacidade da hiperinsulinemia de suprimir a gliconeogênese, o que resulta em hiperglicemia de jejum e menor armazenamento de glicogênio pelo fígado no estado pós-prandial.
	É importante lembrar que o paciente diabético apresenta disfunção metabólica não só de carboidratos, mas de lipídeos também. Associado a essa resistência à insulina, tem-se ainda um quadro de dislipidemia pós-prandial, que ocorre através da lipólise aumentada e de uma grande liberação de ácidos graxos livres na corrente circulatória, levando a um aumento da síntese de lipídios (VLDL e triglicerídios). Esse quadro leva a uma lipotoxicidade que, somadaà glicotoxicidade causada pela hiperglicemia, vai contribuir com a disfunção das células beta pancreáticas, resultando em um ciclo vicioso.
Tratamento farmacológico:
São substâncias que, quando ingeridas, têm a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum < 100 mg/dl e pós-prandial < 140 mg/dl). Pode ser feito por meio da insulinoterapia e/ou antidiabéticos orais ou injetáveis. Os antidiabéticos são classificados em quatro categorias:
Os que aumentam a secreção de insulina (hipoglicemiantes): Sulfonilureias e glinidas.
Os que não a aumentam (anti-hiperglicemiantes): Biguanidas, inibidores de alfa-glicosidases e glitazonas.
Os que aumentam a secreção de insulina de maneira dependente de glicose, além de promover a supressão do glucagon: Incretinas.
Os que promovem glicosúria (sem relação com a secreção de insulina): Inibidores da SGTL2.
A importância de se fazer um tratamento farmacológico para a DM é, principalmente, para diminuir os sintomas associados à doença, além de prevenir as complicações agudas e crônicas, reduzindo a taxa de mortalidade.
BIGUANIDAS
METFORMINA (Referência: Glifage)
Atualmente é o agente oral mais comumente utilizado para tratamento de DM2 e é, em geral, a primeira escolha de tratamento para a doença. É efetiva como monoterapia e em combinação com praticamente qualquer outra terapia para DM2. Está disponível em forma de liberação imediata, em que o tratamento deve ser iniciado com doses baixas e aumentando gradualmente para evitar efeitos colaterais (dose recomendada: 0,5 – 1,0g, 2x/dia, com dose máxima de 2,55g). Liberação prolongada efetiva uma vez ao dia (dose máxima de 2g). Deve ser tomada junto das refeições.
A metformina é absorvida principalmente no intestino delgado, não se liga a proteínas plasmáticas e é excretada de forma inalterada na urina (não é metabolizada). Tem meia vida curta (em torno de 2h) e sua distribuição é feita pelos transportadores catiônicos orgânicos (OCT). OCT1 promove a entrada da metformina nos hepatócitos e miócitos, e OCT2 promove sua excreção nos túbulos renais. A variação genética da expressão de OCT1 entre os indivíduos pode afetar a resposta da metformina.
Mecanismo de ação: 
Órgãos-alvo: hepatócitos
A metformina aumenta a atividade da proteinocinase dependente de AMP (AMPK). A AMPK é ativada por fosforilação quando as reservas energéticas estão reduzidas, então, ela estimula a oxidação dos ácidos graxos, a captação de glicose e reduz tanto a lipogênese quanto a gliconeogênese. O resultado final é o aumento do armazenamento de glicogênio nos músculos, taxas mais baixas de produção hepática de glicose, aumento da sensibilidade à insulina e níveis mais baixos de glicemia.
*Reduz produção hepática de glicose (diminuindo gliconeogênese e glicogenólise)
*Diminui resistência periférica à insulina (aumenta captação de glicose pelos músculos)
*Reduz absorção gastrointestinal de glicose
É um anti-hiperglicemiante, ou seja, atua impedindo o aumento da glicose por mecanismos periféricos, e NÃO atuando diretamente nas células-beta na secreção de insulina. Por esse motivo NÃO causa hipoglicemia!
Efeitos pleiotrópicos:
Melhora perfil lipídico;
Redução discreta dos níveis de PA no endotélio dos vasos;
Diminui complicações relacionadas ao DM2;
Previne DAC (tem ação anti-inflamatória – AMPK ativa óxido nítrico que tem ação antioxidante; reduz processo que forma aterosclerose);
Não causa ganho de peso (pode reduzir);
Pode retardar a progressão para diabetes(profilaxia num estágio de pré-diabetes);
Tem sido utilizada como tratamento para infertilidade em mulheres com síndrome dos ovários policísticos;
Único agente oral associado à redução de mortalidade cardiovascular.
Desvantagens:
Não pode ser usada para DM1;
Efeitos colaterais:
Gastrointestinais (náuseas, indigestão, cólicas, distensão abdominal); Podem ser minimizados com o uso continuado do fármaco, iniciando com doses baixas e aumento gradual, e não tomar em jejum;
Hipovitaminose de B12;
Acidose láctica (se usada em pacientes com contraindicações ou em overdose): como a metformina inibe a gliconeogênese, vai predispor o metabolismo anaeróbico, que produz lactato, que agora não tem mais como ser transformado em glicose, e vai acumular.
Contraindicações:
Insuficiência renal (creatinina maior que 1,5 para homens e 1,4 para mulheres; ou TGF, seguro até 30ml/min);
Insuficiência hepática (se enzimas hepáticas estiverem o dobro do LSN);
ICC descompensada (classes III ou IV);
Insuficiência pulmonar (com retenção de CO2);
Uso de altas doses de contraste iodado;
Alcoolismo.
*É importante avaliar a função renal antes de iniciar a metformina e avaliar uma vez por ano. Deve ser interrompida antecipadamente quando há risco de declínio da função renal, como antes de procedimentos radiográficos que utilizam meio de contraste e durante internações.
Interação medicamentosa: Fármacos catiônicos (Cimetidina, Morfina, Vancomicina, Ranitidina), pois “competem” por excreção renal comum – isso pode aumentar a concentração de metformina e predispõe a acidose lática. Monitorar e reajustar dose se usados concomitantemente.
SULFANILURÉIAS
São fármacos secretagogos, ou seja, reduzem a glicemia atuando diretamente na secreção de insulina. Tem início de ação rápido, custo-benefício favorável e boa tolerabilidades de efeitos colaterais, além de redução da glicemia e da hemoglobina glicada similar à metformina; porém, não são usados como primeira escolha no tratamento porque não reduzem riscos cardiovasculares e têm como efeito a hipoglicemia. Portanto, é fármaco de segunda escolha, usado caso não haja controle de glicemia após uso de metformina e dieta, ou em pacientes que não toleram metformina.
São absorvidas principalmente no intestino delgado, entretanto a presença de alimento e hiperglicemia retardam a absorção, por isso o ideal é administrar em jejum. Estão unidas a proteínas plasmáticas, especialmente à albumina; sua meia vida é curta (3-5h), porém seus efeitos podem ser observados durante 12-24h, podendo ser administradas 1x/dia, por causa da potência dos fármacos de segunda geração. São metabolizadas no fígado e excretadas na urina – cuidar pacientes com insuficiência renal e hepática.
São divididas em gerações, de acordo com a ordem cronológica de entrada no mercado:
1ª GERAÇÃO: Clorpropamida (referência: Diabinese)
2ª GERAÇÃO:
Glibenclamida (referência: Daonil), fórmula de liberação modificada é micronizada – 1x/dia;
Glipizida (ref: Minidiab) 
Gliclazida (ref: Diamicron), forma MR de liberação modificada – 1x/dia;
3ª GERAÇÃO: Glimepirida (ref: Amaryl) – permite administração 1x/dia.
Classificação de acordo com a duração do estímulo à célula-beta:
*Ação intermediária: Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida.
*Longa ação: Clorpropamida e Glimepirida. Permanecem muito tempo estimulando a secreção de insulina, causando maior hipoglicemia.
Mecanismo de ação:
Órgão-alvo: pâncreas
*Estado pré-prandial: Não há sinal para liberação de insulina – canais de K dependentes de ATP abertos; canais de Ca fechados; estado de hiperpolarização.
*Estado pós-prandial: Sinalização para liberação de insulina, células-beta ativadas – canais de K fechados; canais de Ca abertos.
As sulfoniluréias estimulam a liberação de insulina através de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal K da célula-beta (receptor Kir 6.2 e, com maior afinidade, SUR1), inibindo sua atividade. Com a diminuição do influxo de potássio, a célula despolariza e os canais de Ca abrem, permitindo a secreção de insulina.
Sulfoniluréias se 2ª geração tem afinidade mais estável com SUR1, logo podem ser administradas em doses mais baixas para ter o mesmo grau de redução de glicose – são mais potentes e causam menos hipoglicemia!
Efeitos colaterais:
Hipoglicemia e coma hipoglicêmico: este último mais comum em idosos com comprometimento de função hepática ou renal, ou usando doses muito altas;
*Cuidar: betabloqueador não é o melhor anti-hipertensivo para quem tem diabetespois mascara os sinais e sintomas da hipoglicemia.
Ganho de peso;
Menos frequentes: hipersensibilidade, reações hematológicas, reações dermatológicas e intestinais.
Muito raro: efeito tipo dissulfiram (Antabuse like): rubor induzido por álcool.
Contraindicações:
Hipersensibilidade;
DM1 (inútil estimular insulina se células-beta são disfuncionais);
Gravidez e lactação;
Cetoacidose;
Grandes cirurgias;
Coma diabético;
Infecções graves;
Pacientes idosos (glipizida e glimepirida são mais seguros);
Insuficiência renal: TFG<50ml/min/1,73m² OU creatinina >2mg/dl
Precauções: Pacientes com condições físicas debilitadas, febre alta, insuficiência renal não tratada, insuficiência hepática, hipotireoidismo.
Interações Medicamentosas: Relacionados à hipoglicemia. Fármacos que desloquem as sulfoniluréias das proteínas plasmáticas, com consequente aumento do fármaco livre circulante (ex: sulfonamidas, salicilatos); Fármacos que diminuam a metabolização hepática (ex: cetoconazol, fenilbutazona); Fármacos que impeçam a excreção da sulfoniluréia (ex: salicilato, sulfonamidas, alopurinol).
MEGLITINIDAS 
Glinidas ou moduladores dos canais de K não sulfoniluréias. São medicamentos da classe dos secretagogos de insulina, têm ação mais rápida e que as sulfoniluréias, resultando em um controle mais adequado da glicemia pós prandial, gerando menos taxa de hipoglicemia e menos ganho de peso.
	Recomendadas para pacientes com picos hiperglicêmicos pós prandiais.
	Mecanismo de ação: Vão se ligar aos mesmos canais de K dependentes de ATP, porém em sítios diferentes (maior afinidade por Kir 6.2)
	REPAGLINIDA: (Referência = Novonorm 0,5; 1 até 16mg/dia)
	Não tem associação. É mais potente, porque liga-se ao SUR1 com maior afinidade, logo, causa mais hipoglicemia que a Nateglinida.
	Absorvida V.O, ligada a proteínas plasmáticas, metabolismo hepático (cautela em IH), excreção 90% fezes 10% urina – pode ser usada em pacientes com IR!
	Deve ser administrada 15 minutos ANTES das principais refeições (de 8/8h).
	Única que é vendida em associação com a Metformina, entretanto em dose menor (0,5mg). 
	NATEGLINIDA: (Referência = Starlix 120mg)
	Ação pequena a nível de sistema cardiovascular – melhor para cardiopatas;
	Metabolismo hepático e renal (cautela com IH e IR), excreção 85% na urina.
	Deve ser administrada 10 minutos antes de UMA das refeições. Dose inicial 30 a 60mg; dose máxima 180mg/dia.
	Efeitos colaterais: como elas têm meia-vida curta, a probabilidade de efeitos colaterais é baixa.
Repaglinida – Leucopenia, anafilaxia, infecções do TRS.
Nateglinida: cefaleia, palpitações, exantema, urticária, prurido, diarreia.
Contraindicações:
Insuficiência hepática;
DM1
Gravidez e lactação;
Crianças;
Hipersensibilidade.
Interações medicamentosas: Efeito hipoglicemiante pode ser potencializado com uso de IECA, salicilatos, AINES, álcool. E reduzido com ACO, hormônios tireoidianos, tiazidas.
*Aumento do metabolismo (reduz meia-vida): Rifampicina, Carbamazepina.
*Redução do metabolismo (potencializam ação): Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol e Eritromicina. 
INIBIDORES DAS α-GLICOSIDASES
	
	O único representante dessa classe no Brasil é a Acarbose (referência = Aglucose). É uma macromolécula (para ficar retida na borda em escova e não voltar para a corrente circulatória), metade sintética, metade natural, que atua como inibidor enzimático no metabolismo dos carboidratos. Deve ser ingerida DURANTE as refeições e não afeta a glicemia basal nem os níveisde lipídeos.
	A Acarbose sofre absorção mínima (<2%), e essa pequena quantidade que chega à circulação sistêmica é depurada nos rins e fezes. Os 98% que ficam retidos no ID serão degradados por bactérias intestinais e enzimas locais. Sua meia-vida dura em torno de 2h, e é excretada pelo leite materno, sendo contraindicação durante a amamentação, se essa excreção for significativa.
	Mecanismo de ação:
	Local de ação: estômago e intestino
Os inibidores das alfa-glicosidases reduzem a absorção intestinal do amido através da inibição da enzima alfa-glicosidade da borda em escova do intestino. A inibição dessa enzima retarda a absorção dos carboidratos pelo TGI e atenua a taxa de elevação pós-prandial da glicose plasmática. Além disso, esses fármacos aumentam a liberação do hormônio regulador de glicose, o GLP-1, na circulação, o que pode contribuir para seus efeitos hipoglicemiantes.
Seu principal efeito é sobre a glicemia pós-prandial.
Indicações terapêuticas:
Medicamento caro e efeito modesto na hipoglicemia – não usado como monoterapia;
Pacientes com DM2 que não atingiram o alvo glicêmico – associar com outro antidiabéticos orais ou insulina;
Pacientes com glicemia de jejum alvo, mas com HbA1c elevada, indicando alteração de glicemia pós-prandial;
Reduzem a progressão do comprometimento da tolerância à glicose para DM2.
Efeitos colaterais:
Flatulência, má absorção, diarreia, distensão e dor abdominal - proporcionais à dose e transitórios;
Elevação das transaminases hepáticas, porém doença hepática sintomática é muito rara;
Contraindicações:
Transtornos crônicos de digestão e absorção;
Doença inflamatória intestinal;
Doença hepática e renal grave.
Interações medicamentosas: Risco de hipoglicemia quando associada à insulina ou a secretagogos; Potencializa ação de laxantes; Efeitos diminuem com glicocorticoides e antiácidos.
TIAZOLIDINADIONAS - GLITAZONAS
A Pioglitazona é o principal fármaco dessa classe e sua referência é o Actos. É administrada uma vez ao dia, com dose inicial de 15 a 30mg até um valor máximo de 45mg/dia. Tem efeito de aumento da ação de insulina sobre o fígado, tecido adiposo e músculo esquelético, ou seja, todas as células maiores usuárias de insulina, por isso não são indicadas para quem tem DM1. Essa sensibilização, combinada sobre o metabolismo da glicose, proporcionam um melhor controle glicêmico em pacientes com DM2. É efetiva como monoterapia, mas pode ser associada com: Metformina (em geral não requer ajuste de dose), Sulfoniluréias (reduzir a dose se hipoglicemia), Insulina (redução de dose se hipoglicemia ou glicemia <100mg/dl). 
Absorvida em 2 a 3horas,não sofre interação alimentar, se liga fortemente a proteínas plasmáticas e é metabolizada no fígado (podem ser administradas em pacientes com insuficiência renal) pelas CYPs 2C8 e 3 A4.
Mecanismos de ação: 
Local de ação: todas as células que necessitam de insulina
As TZDS são ligantes sintéticos do receptor γ ativado por proliferação peroxissomal (PPRγ), que pertence a um grupo de receptores hormonais nucleares envolvidos na regulação de genes relacionados com o metabolismo da glicose e dos lipídios. Esse receptor tem duas isoformas: alfa e gama, essa última mais associada com o mecanismo de carboidratos e secundariamente ao de lipídios. A ligação do ligante ao PPARγ determina a formação de heterodímero com o receptor X retinoide e interação com elementos de resposta ao PPARγ em genes específicos – interação modulada por interações complexas com correpressores e coativadores. Com a ativação dos receptores vai haver um aumento do número de receptores de insulina e de transportadores de glicose (GLUT4), resultando em diminuição da resistência à insulina. Além disso, vai aumentar a ligação de adiponectina, que é um marcador de risco cardiovascular. Como ação secundária, há redução de produção hepática de glicose e modulação de lipídios – reduzindo colesterol e LDL, e aumentando HDL.
Indicações terapêuticas:
Pacientes com DM2 que não consegue atingir alvo glicêmico, mesmo com MEV;
Pacientes que necessitam insulina para complementar tratamento;
DM1 APENAS EM CASOS de altos graus de resistência insulínica;
Síndrome de Reaven
Efeitos colaterais:
Ganho de peso;
Edema;
Hipertrofia miocárdica (podendo desenvolver ICC);
Hepatotoxidade;
Insuficiência hepática;
Perda óssea
*Sempre dosar transaminases antes de iniciar tratamento para avaliar risco de hepatotoxidade.
Contraindicações:
Doença hepática ativa (transaminases >2,5 LSN);
Insuficiência cardíaca classes 3 e 4.
Vantagens: Podem ser usadas em insuficiência renal sem ajuste de dose; baixo índice de hipoglicemia.
	Interações medicamentosas: 
Rifampicina: ativa o metabolismo
Genfibrozila: inibe CYP 2C8
Antifúngicos azólicos: inibem CYP 3A4
Contraceptivos orais
AMILINOMIMÉTICOS
A amilina é um hormônio natural da célula-beta e é liberada junto da insulina, em pacientes diabéticos, então, essa secreção é menor. Tem função de causar sensação de saciedade, lentificar o esvaziamento gástrico e reduzir a secreção de glucagon, com isso ajudando a reduzir a hiperglicemia.
A Pramlintida é o fármaco análogo à amilina, e a referência usada no Brasil é o Symlin. Pode ser usada em pacientes tanto DM1, quanto DM2, desde que estejam em uso de insulina. Sua administração é parenteral, via subcutâneo e deve ser feita antes das refeições. A pramlintida não se liga a proteínas plasmáticas e apresenta uma meia-vida de 50 min, e seu metabolismo e depuração ocorrem primariamente no rim. A dose inicial é 30mcg, 2x/dia e a dose máxima 12-mcg.
Desvantagens:
Benefício do controle glicêmico em DM1 é muito baixo;
Custo;
Efeitos colaterais:
Náusea, anorexia;
Hipoglicemia (reduzir dose prandial de insulina de 30 até 50%).
Contraindicações:
Gastroparesia ou distúrbios de motilidade GI;
Histórico de hipoglicemia grave;
Insuficiência hepática ou renal graves.
*Categoria C para gravidez.
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O EIXO DAS INCRETINAS
	As incretinas são hormônios GI liberados após as refeições, que estimulam a secreção de insulina. As duas incretinas mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP. Embora esses peptídeos compartilhem muitas semelhanças, eles diferem, uma vez que o GIP não é efetivo na estimulação de glicose nem na redução da glicemia em pacientes com DM2, enquanto GLP-1 é efetivo.
	O GLP-1 estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, induz saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal. Evidências em animais apontam que estas medicações podem aumentar a massa de células-beta pancreáticas, estimulando sua neogênese e proliferação, bem como inibindo sua apoptose.
	Mecanismo de ação:
	O receptor de GLP-1 é chamado de GPCR-GS-AC, que vai se acoplar a proteínas G estimulatórias (especialmente Gs) que vão estimular a adenilato ciclase a ativar a via do AMPc intracelular. Essa ativação sinaliza a célula beta pancreática para fazer exocitose de insulina – é o mesmo mecanismo das sulfoniluréias, com a diferença do tipo de sinalização e do receptor.
AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1
Incretinominéticos:Exenatida (Byetta) e Lixisenatida (Lyxumia)
Mimetizam a estrutura molecular de GLP-1 com quase perfeição
São cópias sintéticas da exentina-4, composto natural que tem homologia de 53% ao GLP-1 humano, com igual potência de ligação ao receptor de GLP-1.
Apresentam maior resistência que GLP-1 nativa à DDP4;
Resposta à glicose pós-prandial diminuída devido à inibição do esvaziamento gástrico;
Eliminados por via renal;
Administração parenteral (via SC);
Meia vida de 5-6h;
Dose: 5mcg duas vezes ao dia.
Análogos do GLP-1: Liraglutida (Victoza) – “padrão ouro”, Dulaglutida (Trulicity), Albiglutida (Eperzan).
Parecidos com a molécula de GLP-1, porém com modificações estruturais da molécula (adicionada uma cadeia longa de ácidos graxos, cadeia carbonada e troca de lisina por arginina).
Meia vida maior que os incretinominéticos,pois há maior ligação com as proteínas plasmáticas;
Metabolismo NÃO é hepático;
Excreção renal e intestinal é baixa;
Administração parenteral (via SC), independente da alimentação;
Liraglutida dose única diária: 0,6 – 1,8mg;
Dose única semanal: Exenatida LAR, Albiglutida e Dulaglutida;
*Liraglutida aprovada pela FDA para emagrecimento (Saxenda).
Efeitos colaterais:
Náuseas (40 a 50% dos pacientes);
Vômitos e diarreias;
Hipoglicemia é rara;
Ac contra fármacos.
Contraindicações:
DM1;
Cetoacidose;
Patologias do TGI;
Gravidez e lactação;
*Liraglutida: não há necessidade de ajustar dose em IR se TFG menor que 30 ml/min; raramente associada a IR aguda e pancreatite; crianças.
	Interações medicamentosas:
Podem interferir na absorção de outros medicamentos administrados por VO.
•	 Aumentam a [] máxima da griseofulvina.
•	 Diminuem a [] máxima: Digoxina, Lisinopril, Atorvastatina, Paracetamol, EE e Levonogestrel.
INIBIDORES DA DIPEPTIDILPEPTIDASE 4 – GLIPTINAS
Sitagliptina (Januvia), Vidagliptina (Galvus), Saxagliptina (Onglyza), Linagliptina (Trayenta), Alogliptina (Nesina, Kazano, Oseni)
	Mecanismo de ação: GLP-1 age por pouquíssimos segundos até sofrer ação da DDP4, que vai inativá-lo. Com o inibidor da DDP4, não haverá essa regulação fisiológica, a quantidade de moléculas de GLP-1 vai ser menor, porém a meia vida será ampliada, haverá aumento da síntese de insulina e redução da secreção de glucagon, o que ocasionará redução efetiva da glicemia.
	*Sitagliptina faz inibição competitiva com dpp4 – reversível;
	*Saxagliptina, Linagliptina e Alogliptina fazem ligação covalente – reversibilidade difícil.
Associação com metformina = SINERGISMO DE POTENCIALIZAÇÃO
- Redução de incidência de hipoglicemia
- Aumento da concentração de GLP-1 
- Perda de peso
- Exemplos: Janumet (sitagliptina + met); Galvus Met; Kombiglyze (saxagliptina + met); Taryenta Duo (linagliptina + met). 
Uso oral;
Absorção no intestino delgado; não se ligam a proteínas plasmáticas; excretados de modo inalterado na urina (contraindicado em IR grave); metabolismo da sitagliptina é mínimo, da saxagliptina é dependente das CYPs 3A4 e 3A5 (cuidar interação com antifúngicos “azólicos” porque inibem ação da CYP 3A4).
Efeitos colaterais:
Dor abdominal, náusea e diarreia;
Hipoglicemia se associados com sulfoniluréias;
Cefaleia;
ITU;
Dermatite de contato e artralgias (raro).
*Todos os fármacos dessa classe reduzem a atividade de DPP4 em 95% durante 12 horas – isso quase dobra a concentração plasmática de GLP-1. Porém, esse número ainda é MENOR do que os níveis alcançados pela administração farmacológica de GLP-1.
*DPP4 é uma enzima presente em vários sistemas do nosso organismo, responsável, por exemplo, pela homeostasia imune.
NÃO AFETAM: sensibilidade à insulina, motilidade gástrica, saciedade e peso corporal.
INIBIDORES DA SGLT2
	Mecanismo de ação: Transportadores de sódio e glicose 1 e 2 atuam reabsorvendo a glicose dos túbulos renais para a corrente circulatória. Paciente diabéticos tipo 2, tem excesso de glicose chegando no néfron, e por isso há uma superexpressão de SGLT2, acentuando a hiperglicemia. Os fármacos inibidores de SGLT, então, atuam com o objetivo de aumentar a glicosúria.
	SGLT2
Alta capacidade e baixa afinidade;
Transporta sódio e glicose na razão 1:1;
Localização: rim;
Localização no rim: segmento S1 do túbulo proximal;
Afinidade para a glicose: baixa;
Capacidade de transporte de glicose: alta;
% de reabsorção renal de glicose: 90%
	Florizina: composto natural inibidor de SGLT, porém não é seletivo – cuidar efeitos colaterais.
	Vantagens: baixo risco de hipoglicemia, associado a antidiabéticos orais (DM2) e insulina (DM1), perda de peso, possível função cardioprotetora (redução de PA).
	Desvantagens:
Risco aumentado de infecções genitais e urinárias;
Não devem ser indicados na IR moderada ou grave;
Pode ocorrer depleção de volume;
Cetoacidose
Interações medicamentosas: com diuréticos podem levar à desidratação
*Fármacos disponíveis no mercado brasileiro: Empaglifozina (o mais seletivo), Dopaglifozina, Canaglifozina.
*Associação (não disponível no BRA): Dopaglifozina + Metformina = aumenta sensibilidade à insulina, reduz produção hepática de glicose, risco quase nulo de hipoglicemia.
A escolha do antidiabético:
-BASEADO NO CONTROLE GLICÊMICO:
	Em pacientes com glicemia inferior a 200mg/dL, mas alterada, com ou sem sintomas, e sem doenças concomitantes, a mudança de estilo de vida deve ser recomendada. A Metformina também pode ser iniciada. 
	Já em pacientes com glicemia entre 200 e 300mg/dL, sem manifestações graves, e que já faz uso de Metformina, por exemplo, podem ser associados outros hipoglicemiantes. Inibidor de DPP-IV, análogos ao GLP-1 e Acarbose tem se mostrado como boas escolhas. Já naqueles pacientes com perda de peso, pode ser iniciado as sulfoniluréias.
	Nos pacientes com glicemia constantemente acima de 300mg/dL e com sintomatologia grave, pode ser iniciado imediatamente a insulinoterapia.
- BASEADO NO QUADRO CLÍNICO:
A maioria dos pacientes diabéticos possuem outras características como obesidade, HAS e dislipidemia. Nesses casos, drogas que atuem na perda de peso também podem ser utilizadas – Gliptinas e Exenatidas. 
	A relação entre hiperglicemia e perda de peso caracteriza um agravo do diabetes e sinaliza a deficiência de insulina. Portanto, a sulfoniluréia pode ser uma boa escolha.
Complicações crônicas no DM tipo 2
As complicações crônicas da diabetes tipo 2 resultam de uma hiperglicemia crônica, e o risco de desenvolver tais complicações depende da duração e do grau de hiperglicemia. Elas são divididas em complicações vasculares e não vasculares, sendo que as vasculares são, ainda, subdivididas em microvasculares (nefropatia, retinopatia e neuropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana, doença arterial periférica e doença vascular cerebral). Já as complicações não vasculares compreendem problemas como gastroparesia, infecções e alterações cutâneas.
- NEFROPATIA DIABÉTICA: constitui a principal causa de doença renal crônica (DRC) e exige terapia substitutiva renal. O prognóstico dos pacientes diabéticos em diálise é desfavorável, com sobrevida comparável à de muitos tipos de câncer. Além disso, os indivíduos com nefropatia diabética costumam sofrer também de retinopatia diabética.
A patogênese dessa complicação está relacionada com a hiperglicemia crônica. Os mecanismos pelos quais a hiperglicemia crônica resulta em nefropatia diabética, embora não estejam totalmente definidos, envolvem os efeitos de fatores solúveis (fatores de crescimento, angiotensina II, endotelina), alterações hemodinâmicas da microcirculação renal (hiperfiltração ou hiperfusão glomerulares, aumento da pressão capilar glomerular) e alterações estruturais no glomérulo (aumento da matriz extracelular, espessamento da membrana basal, expansão mesangial, fibrose). O tabagismo acelera o declínio na função renal. Cerca de 20 a 40% dos pacientes com diabetes desenvolvem essa complicação. Os fatores de risco conhecidos incluem raça e história família de nefropatia diabética.
A hiperfusão glomerular e a hipertrofia renal ocorrem nos primeiros anos após o início do DM e estão associados a um aumento da taxa de filtração glomerular. Durante os 5 primeiros anos de DM, o espessamento da membrana basal glomerular, a hipertrofia glomerular e a expansão do volume mesangial ocorrem quando a TFG retorna ao normal. Depois de 5 a 10 anos de DM, muitos indivíduos começam a excretar pequenas quantidades de albumina na urina (microalbuminúria). Embora o aparecimento da microalbuminúria seja um importante fator de risco para a progressão para a macroalbuminúria, apenas cerca de 50% dos indivíduos evoluem para a macroalbuminúria no decorre dos próximos 10 anos. Após a ocorrência de macroalbuminúria, observa-se um declínio constante da TFG além de um aumento da pressão arterial. Nesse estágio, as alterações patológicas provavelmente serão irreversíveis. A albuminúriano DM tipo 2 pode ser secundária a fatores que não estão relacionados com a diabetes, como HAS, ICC, doença de próstata ou infecção.
A albuminúria deve ser detectada em um estágio inicial, quando terapias efetivas podem ser instituídas. Como alguns indivíduos com DM tipo 1 e 2 apresentam declínio da TFG na ausência de albuminúria, deve-se efetuar também a determinação anual dos níveis séricos de creatinina para estimar a TFG. A determinação anual da microalbuminúria é recomendada para indivíduos com DM tipo 1 e 2. A triagem para microalbuminúria deve começar cinco anos após o início do DM tipo 1, assim como ao ser feito o diagnóstico de DM tipo 2.
Com base nos valores crescentes de albuminúria, a nefropatia diabética tem sidohistoricamente classificada em três fases: normoalbuminúria,microalbuminúria e macroalbuminúria.Entretanto, a progressãodestes estágios não é inexorável, podendo ocorrer regressãoda microalbuminúria em cerca de 30% dos pacientes,em geral associada a intervenções terapêuticas.
	* Normoalbuminúria: <30mg/g (mg de albumina por grama de creatinina)
* Microalbuminúria: 30 a 299mg/g
* Macroalbuminúria: >300mg/g
Na impossibilidade de realizar-se a medida da albuminúria, o cálculode proteínas totais pode ser também utilizado. Os pontosde corte adotados, proteinúria em amostra ≥ 430 mg/L ou emurina de 24 h >500 mg correspondem a valores muito elevadosde albumina. (macroalbuminúria).
- RETINOPATIA DIABÉTICA: O DM é a principal causa de cegueira entre os 20 e 74 anos nos EUA. A gravidade desse problema é realçada pelo achado de que os indivíduos com DM têm uma probabilidade 25 vezes maior de se tornarem legalmente cegos que os indivíduos sem DM. A perda grave da visão resulta principalmente da retinopatia diabética progressiva e do edema macular clinicamente significativo. Essa complicação é classificada em dois estágios: não proliferativa e proliferativa. A retinopatia diabética não proliferativa em geral aparece no final da primeira década ou no início da segunda década da doença e se caracteriza por microaneurismas vasculares retinianos, exsudatos hemorrágicos e exsudatos algodonosos. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na retinopatia não proliferativa incluem desaparecimento dos periquitos retinianos, aumento da permeabilidade vascular retiniana, alterações no fluxo sanguíneo e microvasculatura retiniana anormal, que resultam em isquemia retiniana. Um novo conceito sustenta que a patologia envolve processos inflamatórios na unidade neurovascular da retina, que consiste em neurônios, glia, astrócitos, células de Muller e vascularização especializada.
O aparecimento da neovascularização em resposta à hipoxemia retiniana constitui o elemento mais característico da retinopatia diabética proliferativa. Esses vasos recém-formados aparecem nas proximidades do nervo óptico e/ou da mácula e sofrem ruptura facilmente, dando origem a hemorragia do vítreo, fibrose e, finalmente, deslocamento da retina. Nem todos os casos de retinopatia não proliferativa desenvolvem uma retinopatia proliferativa, porém quando mais grave for a doença não proliferativa, maior será a probabilidade de evolução para uma retinopatia proliferativa em cinco anos. Isso cria uma importante oportunidade para a identificação e o tratamento precoce da retinopatia diabética. A duração do DM e o grau de controle glicêmico constituem preditores mais adequados do desenvolvimento da retinopatia; a hipertensão e a nefropatia também representam fatores de risco. Apesar de existir uma suscetibilidade genética para a retinopatia, ela confere menos influência que a duração do DM ou o grau de controle glicêmico. A terapia mais efetiva para a retinopatia é a prevenção. O controle glicêmico intensivo e da pressão arterial retardarão o surgimento ou tornarão mais lenta a progressão da retinopatia em indivíduos com DM tipo 1 ou 2. Exames oculares abrangentes e regulares são essenciais para todos os pacientes diabéticos.
- NEUROPATIA DIABÉTICA: Ocorre em cerca de 50% dos indivíduos com DM tipo 1 e 2 de longa duração. Pode manifestar-se como polineuropatia, mononeuropatia e/ou neuropatia autonômica. O surgimento dessa complicação também está relacionada à duração da diabetes e o controle glicêmico. Outros fatores de risco incluem IMC elevado e tabagismo. A presença de doença cardiovascular, de níveis elevados de triglicerídios e de hipertensão também está associada à neuropatia periférica diabética. As fibras nervosas tanto mielinizadas quanto não mielinizadas são perdidas.
* Polineuropatia/mononeuropatia: a forma mais comum é a polineuropatia simétrica distal. Manifesta-se com mais frequência com perda sensorial distal e dor, porém até 50% dos pacientes não exibem sintomas. Hiperestesia, parestesia e disestesia também podem ocorrer. Qualquer combinação desses sintomas pode de instalar à medida que a neuropatia progride. Os sintomas podem incluir sensação de dormência, formigamento, dureza ou queimação que começa nos pés e se propaga proximalmente. A dor neuropática manifesta-se em alguns desses indivíduos, sendo precedida ocasionalmente por uma melhora do controle glicêmico. A dor costuma acometer as extremidades inferiores, em geral manifesta-se em repouso e piora à noite. À medida que a neuropatia diabética progride, a dor diminui e eventualmente desaparecem, porém o déficit sensorial dos membros inferiores persiste. A mononeuropatia (disfunção de nervos cranianos ou periféricos isolados) é menos comum e se manifesta com dor e fraqueza motora na distribuição de um único nervo. O acometimento do terceiro nervo craniano é mais comum e será prenunciado por diplopia. O exame físico revela ptose e oftalmoplegia com constrição pupilar normal à luz. Podem ser afetados outros nervos, como IV, VI ou VII (paralisia de Bell).
* Neuropatia autonômica: sinais de disfunção autonômica com acometimento dos sistemas colinérgico, noradrenérgico e peptidérgico. A neuropatia autonômica relacionada a DM pode acometer múltiplos sistemas, incluindo o cardiovascular, gastrointestinal, genitourinário, sudomotor e metabólico. A gastroparesia e as anormalidades do esvaziamento vesical são causadas com frequência pela neuropatia autonômica observada no DM. A hiperidrose das extremidades superiores e a anidrose das extremidades inferiores resultam da disfunção do sistema nervoso simpático. A anidrose dos pés pode promover pele seca com rachaduras, com maior risco de úlceras do pé. A neuropatia autonômica também pode reduzir a liberação dos hormônios contrarreguladores, resultando em incapacidade de perceber adequadamente a hipoglicemia, submetendo, assim, o paciente ao risco de hipoglicemia grave e complicando os esforços enviados para melhorara o controle glicêmico. 
- COMPLICAÇÕES NOS MEMBROS INFERIORES: A diabetes é a principal causa de amputação não traumática dos membros inferiores nos EUA. Úlceras e infecções no pé também constituem uma importante fonte de morbidade. As razões para a maior incidência desses distúrbios no DM envolvem a interação de vários fatores patogênicos: neuropatia, biomecânica anormal do pé, doença arterial periférica (DAP) e cicatrização deficiente de feridas. A neuropatia sensorial periférica interfere com os mecanismos protetores normais e permite ao paciente suportar traumatismos significativos ou menores, porém repetidos, que acometem o pé, na maioria das vezes sem tomarem conhecimento da lesão. A propriocepção desordenada acarreta um apoio anormal do peso ao caminhar e a subsequente formação de uma calosidade ou ulceração. A neuropatia autonômica resulta em anidrose e fluxo sanguíneo superficial alterado no pé, o que promove o ressecamento da pele e formação de fissuras. A DAP e a cicatrização deficiente de feridas dificultam a resolução de pequenas rupturas na pele, permitindo-lhes que aumentem de tamanho e que se tornem infectadas.
Muitos indivíduos com DM tipo 2 desenvolvem úlcera do pé, e um subgrupo significativo que apresenta uma ulceração finalmente será submetido à amputação. Os fatores de risco para úlcerasou amputação do pé incluem sexo masculino, diabetes com > 10 anos de duração, neuropatia periférica, estrutura anormal do pé (anormalidades ósseas, calosidades, unhas espessadas), DAP, tabagismo, história pregressa de úlcera ou de amputação, comprometimento visual e controle higiênico precário. A terapia ideal para úlceras e amputações do pé é a prevenção pela identificação dos pacientes de alto risco, a orientação do paciente e a adoção de medidas destinadas a prevenir a ulceração. Os pacientes de alto risco devem ser identificados durante o exame físico anual de rotina dos pés para pacientes diabéticos.
- DOENÇAS CARDIOVASCULARES: A doença cardiovascular aumenta de incidência nos indivíduos com DM tipo 1 ou 2. Por causa da prevalência extremamente alta de doença cardiovascular subjacente nos indivíduos com diabetes tipo 2, a evidência de doença vascular aterosclerótica (ex.: teste com estresse cardíaco) deve ser procurada em um indivíduo com diabetes que apresenta sintomas sugestivos de isquemia cardíaca ou doença arterial periférica ou carotídea. A triagem para cardiopatia em pacientes diabéticos assintomáticos é controversa, e estudos recentes não demonstraram qualquer benefício clínico. A ausência de dor torácica (“isquemia silenciosa”) é comum nos indivíduos com diabetes, razão pela qual uma avaliação cardíaca completa deve ser considerada nos pacientes que vão ser submetidos a um procedimento cirúrgico.
O aumento das taxas de mortalidade e de morbidade cardiovasculares parece relacionar-se com o sinergismo entre hiperglicemia e outros fatores de risco cardiovasculares. Os fatores de risco para doença macrovascular em diabéticos incluem: dislipidemia, hipertensão, obesidade, atividade física e tabagismo. Outros fatores de risco mais prevalentes na população diabética incluem microalbuminúria, macroalbuminúria, elevação da creatinina sérica e função plaquetária anormal. Os indivíduos com resistência à insulina e DM tipo 2 têm níveis elevados dos inibidores do ativador do plasminogênio e de fibrinogênio, o que acelera o processo de coagulação, favorecendo assim o desenvolvimento de trombose.
A melhora do controle glicêmico, quando iniciada pouco depois do estabelecimento do diagnóstico de diabetes, reduz as complicações cardiovasculares no DM, porém a meta da glicemia para os indivíduos com diabetes de longa duração ainda não está bem definida.