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Transmissão sináptica O sistema nervoso central contém mais de 100 bilhões de neurônios. Sinais aferentes chegam a esse neurônio por meio de sinapses localizadas principalmente nos dendritos neuronais, além das que chegam também ao corpo celular. Para diferentes tipos de neurônios, podem existir desde algumas poucas centenas até cerca de 200.000 conexões sinápticas aferentes. Por sua vez, o sinal eferente desse mesmo neurônio trafega por axônio único. Esse axônio pode ter muitas ramificações distintas que se dirigem para outras regiões do sistema nervoso ou para a periferia do corpo. Característica especial da maioria das sinapses é que o sinal normalmente se propaga apenas na direção anterógrada, do axônio de um neurônio precedente para os dendritos localizados nos neurônios seguintes. Esse fenômeno possibilita que o sinal trafegue na direção necessária para executar as funções nervosas requeridas. A sinapse é o ponto de contato entre um neurônio e o neurônio seguinte. É importante ressaltar que as sinapses determinam as direções em que os sinais nervosos vão se distribuir pelo sistema nervoso. Algumas sinapses transmitem sinais de um neurônio para outro com facilidade, enquanto outras transmitem sinais, mas com dificuldade. As sinapses executam ação seletiva, algumas vezes bloqueando sinais fracos, enquanto permitem que sinais fortes passem e, em outros momentos, selecionando e amplificando determinados sinais fracos, e, com frequência, transmitindo tais sinais em muitas direções em vez de restringi-los à direção única. A informação é transmitida para o sistema nervoso central, em sua maior parte, na forma de potenciais de ação, chamados simplesmente impulsos nervosos que se propagam por sucessão de neurônios, um após o outro. Entretanto, além disso, cada impulso: Pode ser bloqueado, na sua transmissão de um neurônio para o outro; Pode ser transformado de impulso único em impulsos repetitivos; Pode ainda ser integrado a impulsos vindos de outros neurônios, para gerar padrões de impulsos muito complexos em neurônios sucessivos. TIPOS DE SINAPSES Há dois tipos principais de sinapses: químicas e elétricas. A maioria das sinapses utilizadas para a transmissão de sinais no sistema nervoso central da espécie humana são sinapses químicas. Nessas sinapses, o primeiro neurônio secreta por seu terminal a substância química chamada neurotransmissor, e esse neurotransmissor, por sua vez, vai atuar em proteínas receptoras, presentes na membrana do neurônio subsequente, para promover excitação, inibição ou ainda modificar de outro modo a sensibilidade dessa célula. Mais de 40 neurotransmissores importantes foram descobertos nos últimos anos. Alguns dos mais conhecidos são: acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glicina, serotonina e glutamato. Nas sinapses elétricas, os citoplasmas das células adjacentes estão conectados diretamente por aglomerados de canais de íons chamados junções comunicantes (gap junctions), que permitem o movimento livre dos íons de uma célula para outra. É por meio dessas junções comunicantes que os potenciais de ação são transmitidos de fibra muscular lisa para a próxima no músculo liso visceral e de célula muscular cardíaca para a próxima no músculo cardíaco. Embora a maioria das sinapses no cérebro seja química, no sistema nervoso central podem coexistir e interagir sinapses químicas e elétricas. Condução “Unidirecional” nas Sinapses Químicas. As sinapses químicas têm característica extremamente importante, que as torna muito adequadas para transmitir a maioria dos sinais do sistema nervoso. Essa característica é tal que os sinais sejam sempre transmitidos em uma única direção, ou seja, do neurônio que secreta o neurotransmissor, chamado neurônio pré-sináptico, para o neurônio no qual o neurotransmissor age, o neurônio pós-sináptico. Esse fenômeno é o princípio da condução unidirecional que ocorre nas sinapses químicas, e é muito diferente da condução pelas sinapses elétricas que, em geral, transmitem os sinais em ambas as direções. Um mecanismo de condução unidirecional permite que os sinais sejam direcionados para alvos específicos. Na verdade, é essa transmissão específica dos sinais, para áreas discretas e extremamente focalizadas, tanto do sistema nervoso quanto nos terminais dos nervos periféricos, que permite ao sistema nervoso executar sua miríade de funções sensoriais, motoras, de memorização e muitas outras. ANATOMIA FISIOLÓGICA DA SINAPSE O neurônio motor é composto por três partes principais: o corpo celular ou soma que constitui a maior parte do neurônio; o axônio único que se estende do corpo celular, deixa a medula espinal e se incorpora a nervos periféricos; e os dendritos, inúmeras projeções ramificadas do soma, que se estendem, quando muito, por 1 milímetro para as áreas adjacentes da medula. Encontram-se de 10.000 a 200.000 pequenos botões sinápticos, chamados terminais pré-sinápticos, nas superfícies dos dendritos e do corpo celular do neurônio motor: cerca de 80% a 95% estão situados nos dendritos e apenas de 5% a 20% no corpo celular. Esses terminais pré-sinápticos são as porções terminais de ramificações de axônios de diversos outros neurônios. Muitos desses terminais pré-sinápticos são excitatórios — ou seja, secretam um neurotransmissor que estimula o neurônio pós-sináptico. Entretanto, outros terminais pré-sinápticos são inibitórios — ou seja secretam um neurotransmissor que inibe o neurônio pós-sináptico. Neurônios localizados em outras partes da medula e do encéfalo diferem do neurônio motor no tamanho do corpo celular; no comprimento, tamanho e número de dendritos, tendo comprimento de quase zero a muitos centímetros; no comprimento e calibre do axônio; e no número de terminais pré-sinápticos. Essas diferenças fazem os neurônios de partes diversas do sistema nervoso reagirem de modo diferente dos sinais sinápticos aferentes e, assim, executarem muitas funções distintas. Terminais Pré-sinápticos Esses terminais têm formas anatômicas variadas, mas a maioria se assemelha a pequenos botões redondos ou ovalados e, assim, são por vezes chamados botões terminais, pés terminais ou botões sinápticos. O terminal pré- sináptico é separado do corpo celular do neurônio pós-sináptico pela fenda sináptica. O terminal tem dois tipos de estruturas internas importantes para a função excitatória ou inibitória da sinapse: as vesículas transmissoras e as mitocôndrias. As vesículas transmissoras contêm o neurotransmissor que, quando liberada na fenda sináptica, excita ou inibe o neurônio pós-sináptico. Excita o neurônio pós-sináptico se a membrana neuronal contiver receptores excitatórios, e inibe o neurônio se a membrana tiver receptores inibitórios. As mitocôndrias fornecem o trifosfato de adenosina (ATP), que, por sua vez, supre a energia necessária para sintetizar novas moléculas da substância transmissora. Quando o potencial de ação chega ao terminal pré-sináptico, a despolarização de sua membrana faz com que pequeno número de vesículas libere moléculas de neurotransmissores na fenda sináptica. A liberação dessas moléculas, por sua vez, provoca alterações imediatas nas características de permeabilidade da membrana neuronal pós-sináptica, o que leva à excitação ou à inibição do neurônio pós-sináptico, dependendo das características do receptor neuronal. O Papel dos Íons Cálcio A membrana pré-sináptica tem grande número de canais de cálcio dependentes de voltagem. Quando o potencial de ação despolariza a membrana pré-sináptica, esses canais de cálcio se abrem e permitem a passagem de inúmeros íons cálcio para o terminal pré-sináptico. A quantidade de neurotransmissor que é, então, liberada na fenda sináptica é diretamente proporcional ao número de íons cálcio que entram. Quando os íons cálcio entram no terminal pré-sináptico, se ligam a moléculas de proteínas especiais, presentes na superfície interna da membrana pré-sináptica, chamadas sítios de liberação. Essa ligação, por sua vez, provoca a abertura dos sítios de liberação através da membrana, permitindo que algumas vesículas, contendo os neurotransmissores, liberem seu conteúdo na fenda sináptica, após cada potencial de ação. Função das “Proteínas Receptoras” A membrana do neurônio pós-sináptico contém grande número de proteínas receptoras. As moléculas desses receptores têm dois componentes importantes: O componente de ligação, que se exterioriza da membrana na fenda sináptica — local onde se liga o neurotransmissor, vindo do terminal pré-sináptico; O componente intracelular, que atravessa toda a membrana pós-sináptica até alcançar o interior do neurônio pós-sináptico. A ativação dos receptores controla a abertura dos canais iônicos na célula pós-sináptica segundo uma de duas formas seguintes: Por controle direto dos canais iônicos para permitir a passagem de tipos específicos de íons, através da membrana; Mediante a ativação de um “segundo mensageiro” que não é canal iônico e, sim, molécula que, projetando-se para o citoplasma da célula, ativa uma ou mais substâncias localizadas no interior do neurônio pós-sináptico. Esses segundos mensageiros aumentam ou diminuem determinadas funções celulares específicas. Os receptores de neurotransmissores que ativam diretamente os canais iônicos são designados, em geral, por receptores ionotrópicos, enquanto os que atuam através de sistemas de segundos mensageiros recebem o nome de receptores metabotrópicos. Canais Iônicos Os canais iônicos na membrana neuronal pós-sináptica são, em geral, de dois tipos: Canais catiônicos que, na maioria das vezes, permitem a passagem dos íons sódio quando abertos, mas que, por vezes, deixam passar também íons potássio e/ou cálcio; Canais aniônicos que permitem a passagem de íons cloreto e também de pequenas quantidades de outros ânions. Os canais catiônicos que conduzem os íons sódio são revestidos com cargas negativas. Essas cargas atraem os íons sódio carregados positivamente para o canal, quando seu diâmetro aumenta para até dimensão maior que a do íon sódio hidratado. Entretanto, essas mesmas cargas negativas repelem os íons cloreto e outros ânions e impedem sua passagem. Para canais aniônicos, quando o diâmetro do canal fica grande o bastante, íons cloreto passam pelo canal até atingirem o lado oposto, enquanto o fluxo de cátions como sódio, potássio e cálcio está bloqueado principalmente porque seus íons hidratados são muito grandes para passar por eles. Quando canais catiônicos se abrem e permitem a entrada de íons sódio com carga positiva, suas cargas positivas irão, por sua vez, excitar o neurônio. Portanto, um neurotransmissor que abre os canais catiônicos é chamado transmissor excitatório. Por sua vez, a abertura de canais aniônicos permite a passagem de cargas elétricas negativas, o que inibe o neurônio. Desse modo, os neurotransmissores que abrem esses canais são chamados transmissores inibitórios. Quando um neurotransmissor ativa o canal iônico, o canal em geral abre em fração de milissegundos; quando a substância transmissora não está mais presente, o fechamento do canal é igualmente rápido. A abertura e o fechamento dos canais iônicos são os meios para o controle muito rápido dos neurônios pós-sinápticos. Sistema de “Segundos Mensageiros” no Neurônio Pós-sináptico Muitas funções do sistema nervoso — por exemplo, o processo da memória — requerem mudanças prolongadas nos neurônios, com a duração de segundos a meses após a substância transmissora inicial já se ter dissipado. Os canais iônicos não são capazes de provocar alterações prolongadas no neurônio pós-sináptico, porque esses canais se fecham em milissegundos após a substância transmissora não estar mais presente. Entretanto, em muitos casos, a excitação ou inibição neuronal pós-sináptica prolongada é realizada pela ativação do sistema químico de “segundos mensageiros” no neurônio pós-sináptico, sendo este segundo mensageiro responsável por provocar o efeito prolongado. Existem diversos tipos de sistemas de segundos mensageiros. Um dos tipos mais comuns utiliza o grupo de proteínas chamadas proteínas G. O complexo de proteínas G inativo está livre no citosol e é formado por guanosina difosfato (GDP) mais três componentes: o componente alfa (α), que é a porção ativadora da proteína G, e os componentes beta (β) e gama ( ), que estão ligados ao componente alfa. Enquanto o complexo de proteínas G estiver ligado ao GDP, ele permanece inativo. Quando o receptor é ativado por um neurotransmissor, após um impulso nervoso, o receptor sofre uma mudança conformacional, que deixa exposto um local de ligação ao complexo de proteínas G, que em seguida se liga a uma porção do receptor que se destaca no interior da célula. Esse processo permite que a subunidade α libere GDP e, simultaneamente, se ligue a um GTP ao mesmo tempo que separa as proporções β e do complexo. O complexo α-GTP desanexado tem liberdade de movimento no citoplasma celular e executa uma ou mais de múltiplas funções, dependendo da característica específica de cada tipo de neurônio. Em seguida, podem ocorrer as quatro mudanças seguintes: Abertura de canais iônicos específicos na membrana da célula póssináptica. O canal de potássio se abre em resposta à proteína G; esse canal, em geral, permanece aberto por tempo prolongado, ao contrário do rápido fechamento dos canais iônicos ativados diretamente, que não utilizam do sistema de segundos mensageiros. Ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) na célula neuronal. Tanto o AMP cíclico quanto o GMP cíclico podem ativar a maquinaria metabólica muito específica do neurônio e, assim, podem iniciar qualquer um dos muitos resultados químicos, incluindo as alterações a longo prazo da estrutura da célula, que, por sua vez, alteram a excitabilidade do neurônio por longo tempo. Ativação de uma ou mais enzimas intracelulares. A proteína G pode ativar diretamente uma ou mais enzimas intracelulares. Por sua vez, essas enzimas podem induzir uma das muitas funções químicas específicas da célula. Ativação da transcrição gênica. A ativação da transcrição gênica é um dos efeitos mais importantes da ativação do sistema de segundos mensageiros, porque a transcrição gênica pode provocar a formação de novas proteínas pelo neurônio, dessa forma, modificando a sua maquinaria metabólica ou sua estrutura. As alterações estruturais dos neurônios, quando ativadas de forma apropriada, de fato ocorrem especialmente nos processos de memória a longa duração. A inativação da proteína G ocorre quando o GTP ligado à subunidade α é hidrolisado para formar GDP. Essa ação leva a que a subunidade α libere-se da sua proteína-alvo, o que inativa os sistemas de segundos mensageiros, e em seguida volta a combinar-se com as subunidades β e , retornando o complexo de proteínas G ao seu estado inativo. A ativação dos sistemas de segundos mensageiros no neurônio, ou dos tipos que envolvem as proteínas G ou outros, é extremamente importante para modificar as características das respostas a longo prazo das diferentes vias neuronais. RECEPTORES EXCITATÓRIOS OU INIBITÓRIOS NA MEMBRANA PÓS-SINÁPTICA Pela ativação, alguns receptores pós-sinápticos provocam excitação do neurônio pós-sináptico, e outros causam inibição. A importância da existência desses dois tipos de receptores, inibitórios e excitatórios, é que dá dimensão adicional à função nervosa, possibilitando a contenção ou a excitação das ações neuronais. Excitação 1. Abertura dos canais de sódio, permitindo o fluxo de grande número de cargas elétricas positivas para a célula pós-sináptica. Esse evento celular aumenta o potencial intracelular da membrana em direção ao potencial mais positivo, no sentido de atingir o nível do limiar para sua excitação. Esse é de longe o meio mais generalizado utilizado para causar excitação. 2. Condução reduzida pelos canais de cloreto ou potássio ou de ambos. Esse evento diminui a difusão de íons cloreto, com carga negativa para o neurônio pós-sináptico ou a difusão de íons potássio com carga positiva para fora da célula. Em ambos os casos, o efeito é o de fazer com que o potencial interno da membrana mais positivo do que o normal, o que tem caráter excitatório. 3. Diversas alterações no metabolismo do neurônio pós-sináptico, para excitar a atividade celular ou em alguns casos, aumentar o número de receptores de membrana excitatórios, ou diminuir o número de receptores inibitórios da membrana. Inibição 1. Abertura dos canais para íon cloreto na membrana neuronal pós-sináptica. Esse fenômeno permite a rápida difusão dos íons cloreto com carga negativa do meio extracelular para o interior do neurônio pós- sináptico, dessa forma, transportando cargas negativas para o interior da célula e aumentando a negatividade interna, o que tem caráter inibitório. 2. Aumento na condutância dos íons potássio para o exterior dos neurônios. Esse evento permite que íons positivos se difundam para o meio extracelular, provocando aumento da negatividade do lado interno da membrana do neurônio, o que é inibitório para a célula. 3. Ativação de enzimas receptoras que inibem as funções metabólicas celulares, promovendo aumento do número de receptores sinápticos inibitórios, ou diminuindo o número de receptores excitatórios. SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS QUE ATUAM COMO TRANSMISSORES SINÁPTICOS Mais de 50 substâncias químicas foram demonstradas ou sugeridas como transmissores sinápticos. Dois grupos distintos de transmissores sinápticos: um dos grupos se constitui por neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida; e o outro é formado por grande número de neuropeptídeos, de tamanho molecular muito maior e que são em geral de ação muito mais lenta. Os neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida são os que induzem as respostas mais agudas do sistema nervoso, como a transmissão de sinais sensoriais para o encéfalo e dos sinais motores do encéfalo para os músculos. Os neuropeptídeos, ao contrário, geralmente provocam ações mais prolongadas, como mudanças a longo prazo do número de receptores neuronais, abertura ou fechamento por longos períodos de certos canais iônicos e possivelmente também as mudanças a longo prazo do número ou dimensão das sinapses. Neurotransmissores de Moléculas Pequenas e de Ação Rápida Classe I Acetilcolina Classe II: As Aminas Norepinefrina Epinefrina Dopamina Serotonina Histamina Classe III: Aminoácidos Ácido gama-aminobutírico (GABA) Glicina Glutamato Aspartato Classe IV Óxido nítrico (NO) Neurotransmissores Peptídicos de Ação Lenta ou Fatores de Crescimento Hormônios Liberadores Hipotalâmicos Hormônio liberador de tirotropina Hormônio liberador do hormônio luteinizante Somatostatina (fator inibitório do hormônio de crescimento) Peptídeos Hipofisários Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) b-endorfina Hormônio a-melanócito estimulante Prolactina Hormônio luteinizante Tirotropina Hormônio de crescimento Vasopressina Ocitocina Peptídeos que Agem no Intestino e no Cérebro Encefalina leucina Encefalina metionina Substância P Gastrina Colecistocinina Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) Fator de crescimento neural Fator neurotrópico derivado do cérebro Neurotensina Insulina Glucagon De Outros Tecidos Angiotensina II Bradicinina Carnosina Peptídeos do sono Calcitonina Neurotransmissores de Moléculas Pequenas e de Ação Rápida Em muitos casos, os neurotransmissores constituídos por pequenas moléculas são sintetizados no citosol do terminal pré-sináptico e entram nas vesículas sinápticas situadas no terminal por meio de transporte ativo. Dessa forma, cada vez que o potencial de ação atinge o terminal pré-sináptico, poucas vesículas liberam ao mesmo tempo seu neurotransmissor na fenda sináptica. A ação subsequente desse neurotransmissor de molécula pequena, nos receptores de membrana do neurônio pós-sináptico, geralmente ocorre no período de milissegundos ou menos. Na maioria das vezes, o efeito que o neurotransmissor provoca é no sentido de aumentar ou diminuir a condutância dos canais iônicos; exemplo é o aumento da condutância ao sódio, que provoca excitação, ou a elevação da condutância ao potássio ou ao cloreto, o que causa inibição. Reciclagem de Vesículas que Armazenam Neurotransmissores de Molécula Pequena As vesículas que armazenam e liberam os neurotransmissores de molécula pequena são continuamente recicladas e utilizadas, por vezes, repetidas. Depois de se fundir à membrana sináptica e se abrir para liberar a substância transmissora, a membrana da vesícula, no primeiro momento, simplesmente passa a fazer parte da membrana sináptica. Entretanto, no período de segundos a minutos, a porção da vesícula aderida à membrana se invagina de volta ao interior do terminal pré-sináptico e se desprende para formar nova vesícula. Essa membrana vesicular ainda contém as proteínas enzimáticas apropriadas ou as proteínas transportadoras necessárias para sintetizar e/ou armazenar a nova substância transmissora na vesícula. A acetilcolina é típico neurotransmissor de moléculas pequenas de ação rápida que obedece aos princípios de síntese e de liberação já citados. Esse neurotransmissor é sintetizado no terminal pré-sináptico, da acetilcoenzima A e da colina na presença da enzima colina acetiltransferase. É então transportado para as vesículas específicas. Quando essas vesículas, em seguida, liberam a acetilcolina na fenda sináptica durante a transmissão sináptica neuronal, a acetilcolina é rapidamente hidrolisada a acetato e colina pela enzima colinesterase, presente no retículo de proteoglicanos, que preenche o espaço da fenda sináptica. Depois, novamente no terminal pré- sináptico, as vesículas são recicladas, e a colina é transportada ativamente de volta ao terminal para ser utilizada mais uma vez na síntese de nova molécula de acetilcolina. Características de Alguns Importantes Neurotransmissores de Molécula Pequena A acetilcolina é secretada por neurônios em diversas áreas do sistema nervoso, mas especificamente por: o Terminais das grandes células piramidais do córtex motor; o Vários tipos diferentes de neurônios nos gânglios da base; o Neurônios motores que inervam os músculos esqueléticos; o Neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo; o Neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático; o Alguns dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. Em muitos casos, a acetilcolina tem efeito excitatório; entretanto, sabe-se que tem efeitos inibitórios em algumas terminações nervosas parassimpáticas periféricas, tal como a inibição do coração pelo nervo vago. A norepinefrina é secretada por terminais de diversos neurônios, cujos corpos celulares estão localizados no tronco cerebral e no hipotálamo. Especificamente, os neurônios secretores de norepinefrina, localizados no locus ceruleus situado na ponte, enviam fibras nervosas para áreas encefálicas muito disseminadas do encéfalo auxiliando no controle da atividade geral e na disposição da mente, tal como o aumento do nível de vigília. Em muitas dessas áreas, a norepinefrina provavelmente se liga a receptores excitatórios, mas, ao contrário, em poucas áreas liga-se a receptores inibitórios. A norepinefrina é secretada também pela maioria dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático, onde excita alguns órgãos e inibe outros. A dopamina é secretada por neurônios que se originam na substância negra. Esses neurônios se projetam principalmente para a região estriatal dos gânglios da base. O efeito da dopamina é em geral inibitório. A glicina é secretada principalmente nas sinapses da medula espinal. Acredita-se que sempre atue como neurotransmissor inibitório. O GABA é secretado por terminais nervosos situados na medula espinal, no cerebelo, nos gânglios da base e em diversas áreas do córtex. Acredita-se que tenha sempre efeito inibitório. O glutamato é secretado por terminais pré-sinápticos, em muitas vias sensoriais aferentes, assim como em diversas áreas do córtex cerebral. Seu efeito, provavelmente é sempre excitatório. A serotonina é secretada por núcleos que se originam na rafe mediana do tronco cerebral e se projetam para diversas áreas encefálicas e da medula espinal, especialmente para os cornos dorsais da medula espinal e para o hipotálamo. A serotonina age como inibidor das vias da dor na medula espinal, e acredita-se que sua ação inibitória nas regiões superiores do sistema nervoso auxilie no controle do humor do indivíduo, possivelmente até mesmo provocando o sono. O óxido nítrico é especialmente secretado por terminais nervosos em áreas encefálicas responsáveis pelos comportamentos a longo prazo e pela memória. Assim, esse sistema de neurotransmissão poderá, futuramente, explicar algumas funções do comportamento e da memória que até hoje têm sido um desafio. O óxido nítrico difere dos outros neurotransmissores de pequena molécula por seu mecanismo de formação, no terminal pré- sináptico, e por sua ação no neurônio pós-sináptico. O óxido nítrico não é formado e armazenado em vesículas no terminal pré-sináptico, como os outros neurotransmissores. Na verdade, é sintetizado quase instantaneamente, conforme sua necessidade, quando se difunde para fora dos terminais pré-sinápticos, durante segundos, em vez de ser liberado em embalagens vesiculares. Em seguida, difunde-se para os neurônios pós-sinápticos adjacentes. No neurônio pós-sináptico, o óxido nítrico, em geral, não induz grandes alterações do potencial de membrana, mas, na verdade, modifica as funções metabólicas intracelulares que promovem alterações na excitabilidade do neurônio por segundos, minutos ou até mesmo por mais tempo. NEUROPEPITÍDEOS Os neuropeptídeos são sintetizados de outro modo e têm ações que são, muitas vezes, lentas e muito diferentes das dos neurotransmissores de molécula pequena. Os neuropeptídeos não são sintetizados no citosol dos terminais pré-sinápticos. Na verdade, são sintetizados como partes integrais de grandes moléculas proteicas pelos ribossomos situados do corpo celular do neurônio. As moléculas proteicas entram nos espaços internos do retículo endoplasmático do corpo celular e, subsequentemente, no aparelho de Golgi, onde passam por duas alterações: primeira, a proteína formadora de neuropeptídeo é clivada, por ação enzimática, em fragmentos menores, sendo alguns deles o próprio neuropeptídeo ou seu precursor. Segunda, o aparelho de Golgi empacota o neuropeptídeo em vesículas diminutas que são liberadas no citoplasma. As vesículas são transportadas até as terminações das fibras nervosas pelo fluxo axônico do citoplasma do axônio, sendo transportadas em velocidade de apenas alguns centímetros por dia. Por fim, essas vesículas liberam seu conteúdo nos terminais neuronais em resposta a potenciais de ação da mesma forma que os neurotransmissores de molécula pequena. Entretanto, a vesícula passa por autólise e não é reutilizada. Devido ao método laborioso de formação dos neuropeptídeos, quantidades bem menores desses são normalmente liberadas em relação às quantidades liberadas de neurotransmissores de pequena molécula. Essa diferença é parcialmente compensada pelo fato de que os neuropeptídeos têm, em geral, potência de mil vezes ou maior da que os neurotransmissores de molécula pequena. Outra característica importante dos neuropeptídeos é que eles, por vezes, provocam ações muito mais prolongadas. Algumas dessas ações incluem o fechamento prolongado dos canais de cálcio, mudanças por longo tempo na maquinaria metabólica celular, alterações prolongadas na ativação ou desativação de genes específicos, no núcleo celular, e/ou mudanças por longo tempo no número de receptores excitatórios ou inibitórios. Alguns desses efeitos duram dias, mas outros, possivelmente, por meses ou anos. O conhecimento sobre as funções dos neuropeptídeos está apenas começando a se desenvolver. “SOMAÇÃO ESPACIAL” NOS NEURÔNIOS — LIMIAR DE DISPARO A excitação de um só terminal pré-sináptico sobre a superfície do neurônio quase nunca excita a célula. A razão desse fenômeno se deve ao fato de que a quantidade de substância transmissora liberada por um só terminal para provocar o PPSE é normalmente de valor não superior à faixa de 0,5 a 1 milivolt, em vez do potencial de 10 a 20 milivolts necessário, em geral, para atingir o limiar de excitação. Entretanto, diversos terminais pré-sinápticos costumam ser estimulados ao mesmo tempo. Embora esses terminais estejam distribuídos por amplas e distantes áreas no neurônio, seus efeitos ainda podem ser somados; ou seja, os potenciais podem se somar a outros, até que a excitação neuronal ocorra. “SOMAÇÃO TEMPORAL” CAUSADA POR DESCARGAS SUCESSIVAS DE UM TERMINAL PRÉ-SINÁPTICO Todas as vezes que o terminal pré-sináptico dispara, a substância transmissora liberada promove a abertura dos canais de membrana por milissegundo ou pouco mais. Entretanto, o potencial pós-sináptico modificado pode durar até 15 milissegundos depois dos canais de membrana já terem se fechado. Portanto, a segunda abertura desses canais pode aumentar o potencial pós-sináptico até um nível ainda maior. Além disso, quanto mais rápida a velocidade de estimulação, maior será o potencial pós-sináptico. Assim, descargas sucessivas de um só terminal pré-sináptico, se ocorrerem com rapidez suficiente, podem ser adicionadas umas às outras; ou seja, podem se “somar”. Somação Simultânea dos Potenciais Pós-sinápticos Inibitórios e Excitatórios Se o PPSI tender a promover valor menor do potencial de membrana para valor mais negativo, enquanto o PPSE tende a aumentar o potencial ao mesmo tempo, esses dois efeitos podem se anular completa ou parcialmente. Assim, se o neurônio estiver sendo excitado por PPSE, sinal inibitório, vindo de outra fonte, pode, por vezes, reduzir o potencial pós-sináptico para valor abaixo do limiar de excitação, e, desse modo, desativar a atividade do neurônio.
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