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Questões para estudo:
Questão 1: Qual o mecanismo de ação dos fármacos benzodiazepínicos? Quais os seus efeitos farmacológicos?
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores. Eles se ligam a um sítio regulador do receptor GABAA, aumentando a afinidade do GABA pelo receptor. 
Os benzodiazepínicos ↑a frequência de abertura de canais de cloreto, não havendo alterações na condutância ou no tempo médio em que ficam abertos. Não afetam os receptores para outros aminoácidos, como glicina e glutamato.
Efeitos:
Redução da ansiedade e agressividade: Podem produzir ↑irritabilidade e ↑agressividade como manifestação da síndrome de retirada dos benzodiazepínicos, que ocorre com todos estes medicamentos, mas é mais aguda com fármacos cuja ação se desvaneça rapidamente. Os benzodiazepínicos são usados principalmente para tratar estados agudos de ansiedade.
Sedação e indução do sono: ↓tempo que se leva até dormir e ↑duração total do sono em indivíduos que durmam menos de 6 horas por noite. Redução da fase REM. Recomendados para o tratamento de insônia em curto prazo. Ocorrência de tolerância em 1-2 semanas de uso contínuo, e ao cessar o tratamento podem ocorrer insônia e síndrome de abstinência.
Redução do tônus muscular e coordenação motora
Ações anticonvulsivas
Amnésia anterógrada: Bloqueio da memória de eventos ocorridos durante o efeito dos benzodiazepínicos.
Exemplos: Diazepam, Triazolam, Midazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Clonazepam. 
Zolpidem, distinto estruturalmente dos benzodiazepínicos, compartilha o mecanismo de ação.
Questão 2: Quais os fatores envolvidos na farmacocinética dos fármacos anestésicos inalatórios como o halotano, enflurano, etc.?
Os anestésicos variam em seu comportamento cinético porque suas solubilidades no sangue e na gordura corporal variam entre um fármaco e outro. As velocidades de indução e de recuperação variam de acordo com os fatores:
Coeficiente de partição sangue/gás (solubilidade no sangue)
Coeficiente de partição óleo/gás (solubilidade na gordura)
Taxa de ventilação alveolar
Débito cardíaco
A velocidade inicial de equilíbrio reflete a solubilidade no sangue. De forma que quanto ↓coeficiente de partição sangue/gás mais rápido o equilíbrio da concentração é atingido, logo, a indução e recuperação serão mais rápidas. 
A transferência do anestésico entre o sangue e os tecidos também afeta a cinética do equilíbrio. Uma ↑liposolubilidade do anestésico (ex: halotano, enflurano) – assim como uma ↑gordura corporal – faz com que sejam necessárias muitas horas para que o fármaco entre e saia desse tecido, devido ao seu baixo fluxo sanguíneo, resultando em uma fase lenta (“ressaca”) de equilíbrio, em seguida a fase rápida associada às trocas sangue/gás. Ou seja, quanto mais lipossolúvel o anestésico, mais procunciada se torna essa fase lenta, fazendo com que a recuperação seja mais tardia.
Dos fatores fisiológicos, quanto ↑taxa de ventilação alveolar mais rápido é o equilíbrio, particularmente pra fármaco que apresentam ↑coeficientes de partição sangue/gás.
Questão 3: Quais as diferenças farmacocinéticas na indução e duração da anestesia entre fármacos anestésicos inalatórios e intra-venosos? Cite exemplos. 
Nos anestésicos inalatórios, agentes com ↓coeficientes de partição sangue/gás produzem indução e recuperação rápidas (ex: óxido nitroso, desflurano). Agentes com ↑ coeficientes de partição sangue/gás mostram indução e recuperação lentas (ex: halotano). Agentes com solubilidade lipídica elevada (ex: halotano) acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem produzir “ressaca” pronunciando a fase lenta, levando a uma recuperação mais tardia.
Anestésicos inalatórios, ainda que o mais rápido deles, demora minutos para atuar, enquanto os anestésicos intra-venosos agem de maneira mais rápida, produzindo inconsciência em segundos.
Tiopental: Barbitúrico. Altamente lipossolúvel. Leva a inconsciência rapidamente. Não possui efeito analgésico. Ocorre acúmulo na gordura corporal, levando a uma recuperação lenta. Pode causar depressão respiratória e cardiovascular, sonolência e gangrena local tratada com procaína.
Etomidato: Início rápido. Recuperação relativamente rápida. Possui maior margem de segurança terapêutica. Uso prolongado pode causar supressão da produção de esteroides pelas supra-renais, náuseas e êmese. ↑tendência a causar movimentos involuntários durante a indução de anestesia.
Profolol: Rápido início de ação. Metabolismo e recuperação mais rápidos. ↓tendência a causar movimentos involuntários e supressão da produção de esteroides pelas supra-renais.
Questão 4: Qual o mecanismo de ação dos fármacos opioides? Quais os seus efeitos farmacológicos?
Fármacos opioides atuam sobre receptores μ , δ, κ e ORL1, que são receptores acoplados a proteína Gi/G0. Esses receptores inibem a adenilato ciclase e reduzem os níveis de AMPc intracelular. Os opioides promovem a abertura de canais de K+, causando aumento da hiperpolarização neuronal, e inibem a abertura de canais de Ca2+. Isso faz com que aconteça uma inibição neuronal. Os opioides ocasionam a estimulação de vias neuronais por bloqueio de vias inibidoras. 
Efeitos:
Analgesia na dor aguda e crônica (hiperalgesia), com ação reduzida na dor neuropática: Através da inibição de impulsos nociceptivos aferentes no corno posterior da medula, estimulação de vias inibidoras da CPA via NMR, pela liberação de 5-HT por neurônios inibidores, e também inibição da descarga de fibras nociceptivas aferentes na periferia, como consequência do aumento na expressão de receptores opioides em processos inflamatórios (hiperalgesia). Efeitos analgésicos predominantes sobre os receptores μ.
Euforia (sensação de bem-estar e contentamento): Mediada pelos receptores μ e equilibrada pela disforia causada pelos receptores κ.
Depressão respiratória: Mediada pelos receptores μ, com diminuição do centro respiratório à PCO2. Ocorre em doses terapêuticas.
Depressão do reflexo da tosse: Não se correlaciona com as ações analgésicas e depressoras. Substituições no grupo hidroxila fenólico aumentam esse efeito em relação à analgesia.
Náuseas e vômitos: Ação da área do gatilho quimioreceptor do bulbo. Geralmente transitórias e desaparecem com o tratamento.
Constrição pupilar: Característica dos opioides e mediada pelos receptores μ e κ. Útil do diagnóstico de coma e depressão respiratória por opioides.
Redução da motilidade gastrintestinal: Constipação, atraso no esvaziamento gástrico, aumento da pressão no trato biliar, pode agravar casos de cálculos biliares. Efeito central sobre plexos intramurais, mediada pelos receptores μ, κ e δ. 
Questão 5: Qual o mecanismo de ação da lidocaína e fármacos similares?
Anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação por impedirem o ↑da condutância de Na+ voltagem-dependente. São usados para produzir bloqueio nervoso local. Em ↓concentrações, são capazes de suprimir a descarga espontânea do potencial de ação em neurônios sensitivos que ocorre na dor neuropática. A lidocaína pode ser usada por via intravenosa para controlar a dor neuropática.
Efeitos adversos envolvem o SNC (agitação, confusão, tremores, evoluindo para convulsões e depressão respiratória) e o sistema cardiovascular (depressão do miocárdio e vasodilatação, levando a ↓pressão arterial).
Questão 6: Quais os mecanismos de ação e efeitos farmacológicos dos seguintes fármacos?
Anfetaminas
 (metanfetamina, dextroanfetamina, metilfenidato)
Captadas pelos sistemas de recaptação de monoaminas e promovem liberação de NA, 5-HT e dopamina.
Efeitos: Euforia, excitação, anorexia, comportamento estereotipado, alucinações, ↑ da pressão arterial e inibição da motilidade gastrointestinal. Neurotoxicidade.
Administração repetida leva à tolerância e dependência (depleção dos estoques de NA, dopamina e 5-HT). Sonolência profunda, depressão, ansiedade (propensão ao suicídio) e fome.
Metilfenidato usado em baixas doses é empregado no tratamento do TDAH.
 
Cocaína
Inibição da recaptaçãode NA e dopamina.
Efeitos: Induz euforia, prazer e aumento da atividade motora. Similar aos efeitos das anfetaminas, embora com menor tendência a causar alucinações, comportamento estereotipado.
Ações simpaticomiméticas, com elevação da pressão arterial e taquicardia, convulsões e aumento da temperatura corporal. Problemas neurológicos em fetos expostos durante a gravidez.
Abstinência causa depressão, perda da coordenação motora e do aprendizado.
Administração na forma de fumo (crack) leva à elevada absorção, similar à via i.v. 
 
Tetrahidrocanabinol 
Canabinoides endógenos: Anandamida e 2-araquidonoil glicerol.
Ação mediada pelos receptores acoplados a ptn G, CB1 e CB2
CB1 – Expresso no SNC, ativam Gi/o, inibem a adenilato ciclase, canais de cálcio e abrem canais de potássio. Inibição neuronal. Analgesia, aumento de apetite, ativação de sistemas de recompensa, lipogênese (ação em tecidos periféricos – adiposo).
CB2 – expressos em células do sistema imune. Ativam Gi/o, inibem a adenilato ciclase e abrem canais de potássio. Função pouco compreendida, mas agonistas possuem efeitos antiateroscleróticos. Anandamida é um ativador do TRPV1.
Efeitos: Sensação de relaxamento e bem-estar. Sensação de percepção ampliada. Redução na coordenação motora. Perda de memória. Analgesia. Aumento de apetite. Ação anti-emética.
Catalepsia. Hipotermia. Taquicardia, vasodilatação periférica, broncodilatação, redução da pressão intra-ocular. Dependência psicológica. Abstinência – agitação, sudorese, irritabilidade, confusão mental, náuseas. Aumentado risco de desenvolvimento de esquizofrenia em usuários crônicos.
Etanol
Inibição da função do receptor NMDA, ↑ação do GABA, inibição de canais de cálcio no SNC, inibição do transporte de adenosina.
Efeitos: Euforia, perda da coordenação motora, neurodegeneração (uso crônico), aumento da agressividade. Amplificação dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos, antidepressivos, antipsicóticos e opiáceos. Vasodilatação, lesão da mucosa gástrica, aumenta liberação de hormônios esteroides pela suprarenal e aumento da hidrocortisona plasmática, devido à inibição do metabolismo hepático, inibição da síntese de testosterona e disfunção erétil.
Lesões hepáticas, com aumento da síntese de ácidos graxos no tecido adiposo associado ao fígado (esteatose) e inibição da oxidação de ácidos graxos. Hepatite progressiva com fibrose hepática, desvio do fluxo sanguíneo e formação de varizes no esôfago (hemorragias), desnutrição devido à deficiência na síntese de vitaminas e ingestão na dieta. 
 
E) Nicotina
Ativação de neurônios dopaminérgicos no Nucleus accumbens (via de recompensa).
Modula estado de alerta, melhora aprendizado e desempenho cognitivo, reduz ansiedade(?).
Efeitos periféricos incluem ativação dos gânglios autônomos, sudorese, taquicardia, aumento do débito cardíaco e pressão arterial e redução da motilidade gastrointestinal, redução do apetite e aumento das quantidades plasmáticas de ácidos graxos. 
Questão 7: Quais os mecanismos de ação dos anticorpos monoclonais?
Anticorpos monoclonais são imunoglobulinas de um tipo molecular que reagem com proteínas-alvo definidas manifestadas nas células do câncer. Terapia altamente específica, sem muitos efeitos adversos da quimioterapia convencional. Bloqueia a proliferação celular. Inibe a proliferação de linfócitos. Previne a angiogênese. 
Induzem respostas imunes mediadas por receptores Fc (citotoxicidade por células NK e macrófagos) e lise mediada pelo complemento. Bloqueio da atividade de receptores e moléculas de superfície.
Rituximabe: Anticorpo anti-CD20, usado no tratamento de linfomas.
Trastuzumabe: Anticorpo anti-HER2 (receptor de fator de crescimento epidérmico). Usado no tratamento de tumores de mama, associado a taxanos. Inibe a proliferação mediada pelo HER2 e induz inibidores do ciclo celular como p21 e p27.
Alentuzumabe: Anticorpo anti-CD52. Usado no tratamento de leucemias. 
Fig: O mecanismo de ação dos anticorpos monoclonais anticâncer e inibidores de proteína quinases. Muitos tumores superexpressam receptores de fator de crescimento como EGFR, o proto-oncogene HER2, ou VEGFR. Os monoclonais terapêuticos podem prevenir esse fenômeno através da interação direta com o próprio receptor (ex: Trastuzumabe, cetuximabe) ou com o ligante (ex: bevacizumabe). Uma via alternativa de redução da proliferação celular é a inibição da cascata de sinalização a jusante. Os receptores de tirosina quinases são bons alvos, assim como algumas quinases oncogênicas como bcr/abl.
Questão 8: Quais as limitações para a produção de proteínas recombinantes em sistemas bacterianos e em células de mamíferos?
Desvantagem bacteriana: Desvantagens incluem o fato de que eles podem conter endotoxinas bacterianas, que precisam ser removidas antes da administração aos pacientes, além de que as células bacterianas não fazem o mesmo tipo de processamento pós-tradução (ex: glicosilação) que as células dos mamíferos, podendo ser um problema caso a proteína dependa dessa modificação. 
Desvantagem mamíferos: Requerem mais cuidado, crescem mais lentamente e a produção é menor, contribuindo para um alto custo.
Questão 9: Que abordagens podem ser utilizadas para modificar a farmacocinética/farmacodinâmica da insulina? Como isso pode ser extrapolado para outras proteínas? 
Fatores que influenciam a farmacocinética/farmacodinâmica de proteínas recombinantes: Desnaturação/Agregação( pH, temperatura). Proteólise. Imunogenicidade. Reatividade, oxidação, aminação, etc.
Modificação na sequência: Insulina LisPro (monomérica de ação rápida)
Acilação: Aumenta a hidrofobicidade da ptn e ligação e estabilidade por interação com albumina. Insulina tetradecanoilada. 
Pegilação (conjugação a polietlenoglicol): Interferon pegilado. Aumenta estabilidade, reduz imunogenicidade e excreção renal.
Insulina solúvel possui efeito rápido, porém preparações complexadas a zinco/protamina formam cristais de lenta solubilização. Insulina (Lis-Pro) atua mais rapidamente, insulina glargina forma precipitados em pH fisiológico liberando de forma lenta a insulina ativa.