Mecanismos de Ação dos Antibacterianos

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Mecanismos de ação dos antibacterianos
O tratamento deve matar seletivamente
Deve matar ou inibir o seu crescimento
Com resposta imune baixa, é preferível matar(bactericida)
Os antibacterianos podem atuar (1) nível da parede- estrutura e biossíntese- (2) membrana citoplasmática- função e estrutura- (3) síntese de proteínas e ácidos nucléicos.
Antibacterianos que atuam na inibição da síntese da parede celular
Beta-lactamicos. Eles atuam na última fase da síntese da camada de peptideoglicanos, etapa externa.
O antibacteriano se liga as PBP(proteínas fixadoras de penicilina), que funcionam na construção de cadeias e ligações. Portanto, os beta-lactamicos se ligam as PBP bloqueando a síntese e ativando as autolisinas.
Resistencia a beta-lactamicos. 1- prevenção da interação antibiótico comas PBPs. 2- modificações na ligação antibiótico PBP. 3- hidrólise dos antibióticos pelas beta-lactamases(A a D).
Penicilinas. Eficazes e pouco tóxicos. 
Penicilina G é inibida pelo suco gástrico.
Penicilina V passa pelo estomago.
Penicilina + inibidores de beta-lactamase são eficazes.
Mais ativa contra gram-positiva.
Cefalosporinas e cefamicinas- são beta-lactamicos, agem como a penicilina, espectro antibacteriano mais amplo, resistente a algumas beta-lactamases e propriedades farmacocinéticas melhores. A cefalosporina atua melhor contra as gram-negativas em comparação a penicilina.
Carbapenemicos e monobactamicos. Os carbapenemicos são de amplo espectro. Monobactamicos são de espectro restrito a bactérias gram negativa e aeróbicas.
O bloqueio de tais funcionamentos, resulta na morte celular
Aumento de beta-lactamicos → perda de ácido lipoteicóico → atividade aumentada de autolisinhas(destroem a camada de peptideoglicano)
Os ácidos penicilanico e cefalosporanico são moléculas do antibiótico beta-lactamicos.
Algumas substancias como ácido clavulanico e sulbactam, possuem anéis estáveis, possuem a característica de se ligar aos beta-lactamases, formando “escudos”.
Outros como os carbapenemicos e carbacefenicos tem anéis estáveis e ação antibacteriana.
Glicopeptídeos- 
A vancomicina inibe a síntese do peptideoglicano de parede das gram-positivas. Interagindo com a porção terminal D-alanina-D-alanina, impedindo a formação de pontes.
Resistencia a vancomicina é gerada quando impede a passagem dela pelos poros da membrana externa ou possui porção final diferente da citada.
Lipopeptídeos-
A daptomicina liga-se irreversivelmente a membrana citoplasmática, resultando na despolarização e perda do gradiente ionico. Potente contra gram-positivas. Não atravessa os poros das negativas.
Polipeptídeos-
Bacitracina é usada para gram-positivas, inibe a síntese de PC interferindo na reciclagem e desfosforilação do transportador lipídico da translocação dos precursores do peptideoglicano, além de danificar a membrana citoplasmática e inibir a transcrição do RNA.
A resistencia é gerada pela dificuldade em entrar na célula.
As polimixinas são iguais detergentes, aumentam a permeabilidade da membrana e eventual morte(NEFROTÓXICAS). Mais ativos contra gram-positivas.
Fosfomicina-
Impede a ligação entre N-acetil-glicosamina e N-acetil-muramico.
Isoniazida, Etionamida, Etambutol e Cicloserina
Utilizados contra micobactérias.
Iso- bloqueia a síntese de ácidos micólicos.
Etionamida- bloqueia a síntese de ácidos micólicos.
Etambutol- interfere na síntese de arabinogalactano 
Cicloserina- inibe 2 enzimas que catalisam a síntese da PC.
Resistencia é gerada pela redução da absorção o medicamento ou alteração dos locais-alvo
Antibacterianos que atuam na membrana citoplasmática
Esses antibióticos são semelhantes aos detergentes cationicos. 
Possuem grupamento básico(NH3+) e uma cadeia lateral de ácido graxo.
→ O ácido graxo penetra na membrana e o NH3+ fica fora
Ocorre a intercalação das moléculas do antibiótico e coma sua saída causa desorganização.
Antibacterianos que interferem na síntese de proteínas
Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos e tetraciclinos atravessam as membranas das gram-negativas, se ligam ao ribossomo 30S e inibem a síntese protéica. Isso leva a produção de proteínas anormais como leitura errada do RNA mensageiro, interrupção da síntese protéica e liberação prematura do RNAm. Ataca as gram-negativas aeróbicas.
Resistencia aos aminoglicosídeos- mutação do sítio de ligação ribossomica, penetração reduzida na célula, aumento da eliminação do antibiótico e modificação enzimática do antibiótico.
Tetraciclinas bloqueiam a síntese protéica porque impedem a fixação dos RNA transportadores ao ribossomo
Tetraciclinas
Antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que inibem a síntese de proteínas em bactérias através da ligação reversível as subunidades 30S do ribossomo.
Resistencia a tetraciclina pode ser gerada diminuindo a penetração do antibiótico, saída do antibiótico, alterações no sítio do ribossomo e modificações enzimáticas
Glicilciclinas
Tigeciclina inibe a síntese de proteínas como as tetraciclinas. Tem uma alta afinidade de ligação pelo ribossomo e é menos afetada pelo efluxo e modificações enzimáticas. Com amplo espectro de atividade, Gram positiva, negativa e anaeróbicas.
Oxazolidinonas
Linezolida de espectro restrito. Bloqueia a iniciação da síntese de proteínas, interferindo na ligação do complexo RNAt, RNAm e ribossomo. Liga-se ao 50S, modifica o sítio do RNAt.
Cloranfenicol
Amplo espectro antibacteriano semelhante ao da tetraciclina. Pode interferir na síntese de medula óssea humana. Efeitobacteriostático por ligação reversível ao 50S do ribossomo.
Resistencia é observada quando a bactéria produz uma cloranfenicol acetiltransferase que catalisa a acetilação do grupo 3-hidróxi do cloranfenicol ou altera as porinas
Macrolídeos
Eritromicina se liga a subunidade 23S do ribossomo 50S, bloqueando a elongação do polipeptídeo.
A resistencia é gerada quando o 23S é metilado. São bacteriostáticos com amplo espectro. Ataca, principalmente, as Gram-positivas.
Resistencia é feita pela metilação do RNA ribossomico.
Cetolídeos
Telitromicina é derivado da eritromicina, se liga a subunidade 50S e bloqueia a síntese de proteínas. A resistencia é gerada por mutações no RNAr23S ou em ribossomos. Atua melhor contra gram-positivos e e anaeróbicos.
Clindamicina
Derivado da lincomicina, bloqueia o alongamento de proteínas através da ligação a subunidade 50S. Ativo contra anaeróbicos gram-negativos. Resistência gerada pela metilação do RNAr23S ou resistência enzimática.
Estreptograminas
A quinupristin-dalfopristin. A dalfopistin se liga a 50S ribossomal e facilita a ligação da quinupristin. A dalfopristin impede o alongamento da cadeia e a quinupristin impede a liberação precoce das cadeias.
Antibacterianos que interferem na síntese de DNA
Quinolonas inibem a DNA topoisomerase girase tipo 2 ou tipo 4 necessárias para a replicação, recombinação e reparo do DNA bacteriano. Agem em gram-positivas e negativas. Alteração no cromossomo da bactéria.
Rifampicina e Rifabutina
Se liga a Ribopolimerase e inibe a síntese de RNA. Muito ativa contra gram-positivos aeróbicos. 
Resistencia é resultado de uma mutação no gene que codifica para a subunidade beta em RNA polimerase.
Metronidazol
Vaginite. Só para anaeróbicas. Produz compostos citotóxicos que rompem o DNA do hospedeiro. 
Resistencia é gerada pela diminuição da absorção do antibiótico e eliminação dos compostos tóxicos.
Antimetabólitos
Sulfonamidas impedem a síntese de ácido fólico requerido por certos organismos. Gram negativo e gram positivo. A resistencia é gerada pela barreira de permeabilidade.
A rifampicina combina-se de forma irreversível ao RNA, bloqueando a transcrição de DNA.
Os quinolonicos inibem a ação das DNAgirases, bloqueandoa síntese de DNA.
As sulfonamidas e trimetopim interferem a síntese de ácido tetraidofólico pelas bactérias.
Mecanismos de Resistencia
Precisa atingir o alvo, tempo para agir e concentração.
As bactérias são
classificadas em sensíveis ou resistentes.
O antimicrobiano não induz a resistencia, mas é um agente selecionador.
Resistencia por mutação cromossomica ou aquisição de plasmídios.
Resistencia por mutação cromossomica é só para 1 antibiótico
Resistencia por fator R(plasmídio) é para vários antibacterianos.
A resistencia das bactérias pode ser transmitida de uma para outra.
(1) síntese de enzimas que modificam a molécula antibacteriana
(2) diminuição da permeabilidade a entrada do antibacteriano.
(3) alteração do alvo
(4) expulsão do antibacteriano
(5) síntese de novas enzimas que não sofrem ação do antibacteriano
Beta-lactamicos(penicilina e cefalosporinas)
→ As bactérias possuem beta-lactamases, que possuem a capacidade de hidrolisar o anel beta-lactamico, inativando, assim, o antibiótico.
→ Pode também não permitir a ligação do antibiótico a bactéria
→ Resistencia de plasmídios
→ Staphylococcus aureus é resistente.
Aminoglicosídeos
→ Altera a permeabilidade(mutação), modificações ribossomicas(mutação) e produção de enzimas inativantes(plasmídios).
→ Afetam o sítio de ação e o transporte para o interior da célula.
Estreptomicina afeta o sítio.
Amicacina sofre com a resistencia para entrar na célula.
Gram negativo e positivo.
Tetraciclinas(plasmídios)
Causam a saída imediata do antibiótico da célula, diminuem a permeabilidade, mudança enzimática e alteração do sítio ribossomico.
Cloranfenicol
A resistencia é gerada pela CACT que ao acetilar a droga faz ela perder afinidade pelo alvo.
Em gram-negativo também perde a permeabilidade.
Eritromicina(mutação e resistencia)
Modificações no ribossomo.
Rifamicinas e Quinolonicos
Mutações que ocorrem nas RNA polimerases e DNA girases. As vezes alteram permeabilidade com plasmídios alojando os genes de resistencia.
Sulfonamidas e Trimetoprim(mutação e plasmídios)
Produção de PABA e alterações em enzimas que participam da produção do ácido tetraidrofólico. 
Glicopeptídeos
Permite que o estágio final, antes inibido, seja concluído.
Estafilococos, enterobactérias e micobactérias são as que mais adquirem resistencia.
A penicilina G é intravenosa.
A penicilina V é via oral.
Meticilina e oxacilina são resistentes a penicilinase.
Ampicilina tem um amplo espectro.
Penicilinas com inibidores de beta-lactamases são fracas, porém, associadas a um outro antibiótico, se torna forte.
As cefalosporinas e cefamicinas funcionam igual a penicilina, porém, são mais resistentes as beta-lactamases e tem melhor propriedade farmacocinética.
Agem contra gram-positivo apenas.
Possuem 4 gerações. Cada geração aumenta o espectro.
Carbapenemicos = amplo aspectro
Monobactamicos = apenas aeróbias gram-negativas.
Os antibióticos restritos não atingem todos os grupos de bactérias do corpo.