AULA 7

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AULA 07: MUTAGÊNESE, CARCINOGÊNESE E TERATOGÊNESE 
Toxicologia aplicada à farmácia 
TOXICOLOGIA APLICADA À FARMÁCIA 
Aula 07: Mutagênese, carcinogênese e 
teratogênese 
AULA 07: MUTAGÊNESE, CARCINOGÊNESE E TERATOGÊNESE 
Toxicologia aplicada à farmácia 
Objetivos desta aula 
 Definir os processos de mutagênese, carcinogênese e 
teratogênese; 
 
 Conhecer os testes in vitro e in vivo de mutagênese – 
teste de Ames, carcinogênese e teratogênese; 
 
 Compreender os fatores de risco para a mutagênese, 
carcinogênese e teratogênese. 
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I - Mutagênese 
Mutação – Definição 
 
É uma alteração súbita do material genético, que pode ser transmitida à descendência dependendo da linhagem 
celular em que ocorra. 
São eventos raros que ocorrem espontaneamente e ao acaso. 
 
Taxa de mutação – número de mutações por gameta, por geração. 
 
O DNA tem um mecanismo rígido de controle de sua fidelidade (menos de um erro a cada 109 nucleotídeos). 
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I - Mutagênese 
Organismos unicelulares 
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I - Mutagênese 
Seres humanos 
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I - Mutagênese 
Cariótipo 
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I - Mutagênese 
Mutação induzida: 
Os compostos podem ser clastogênicos, quando induzem aberrações cromossômicas estruturais ou aneugênicos, 
quando estão relacionados às aberrações cromossômicas numéricas. 
 
Aberrações Cromossômicas Estruturais: 
As alterações na estrutura dos cromossomos ocorrem devido a quebras no material genético, que tende a se 
ressoldar e consequentemente podem ocorrer falhas. As causas associadas a essas quebras incluem radiação, 
substâncias químicas como os metais pesados, por exemplo. 
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II - Alterações cromossômicas 
Aseguir estão listados os principais tipos de rearranjos 
cromossômicos: 
 
• DELEÇÃO – perda de um segmento do cromossomo. 
 
• INVERSÕES – quando um segmento do cromossomo 
originado de duas quebras sofre rotação de 180º e é 
ressoldado. Quando a inversão envolve o centrômero 
é denominada pericêntrica. Quando não envolve o 
centrômero é denominada paracêntrica. 
 
• DUPLICAÇÃO – quando um segmento de um 
cromossomo apresenta -se duplicado. 
 
• TRANSLOCAÇÃO – troca de segmentos entre 
cromossomos não homólogos. 
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II - Alterações cromossômicas 
Cromossomo Filadélfia – característico da Leucemia 
mieloide crônica. 
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II - Alterações cromossômicas 
Aberrações Cromossômicas Numéricas 
Síndrome de Down – 
Trissomia do cromossomo 21 
 47, XX ou XY +21 
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III- Mutação induzida 
Agentes mutagênicos 
 
Agentes Físicos – São representados pelos diferentes tipos de radiações: 
 - radiação ionizante – raios X, gama e partículas atômicas; 
 - ultravioleta. 
 
Agentes Químicos 
Agentes de ação direta sobre as bases. 
ex. ácido nitroso (HNO2) causa desaminação oxidativa da adenina, citosina e guanina. Modificações nas 
propriedades das pontes de H levam a transições: G-C  A-T e A-T  G-C 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos: Agentes Alquilantes 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos: Agentes Alquilantes 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos 
Agentes Intercalantes 
Ex: Brometo de Etídio, benzopireno 
Antibióticos Citostáticos 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos 
Agentes Intercalantes 
Ex: Brometo de Etídio, benzopireno 
Antibióticos Citostáticos 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos 
Antimetabólitos (Análogos estruturais) 
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III- Mutação induzida 
Agentes Químicos 
Antimetabólitos (Análogos estruturais) 
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IV- Estudos de genotoxicidade 
Definição/Objetivo: Os estudos de genotoxicidade são testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o 
potencial das substâncias sob investigação de causar mutações gênicas e alterações cromossômicas. 
 
Opções de estudos a serem realizados: 
1. Teste para mutação gênica em bactéria, normalmente recomenda-se a utilização de linhagens de 
Salmonella typhimurium ou em Escherichia coli, para detectar mudanças nos sítios de Guanina-Citosina (G-
C) ou detecção de pontos de mutação nos sítios de Adenina-Timina (A-T); 
 
2. Teste citogenético para avaliação de dano cromossômico (teste de aberrações cromossômicas in vitro ou 
teste de micronúcleo in vitro) ou um teste in vitro de mutação gênica em células tk de linfoma de 
camundongo; 
 
3. Teste in vivo para genotoxicidade, geralmente um teste de dano cromossômico em células hematopoiéticas 
de roedores, podendo ser micronúcleos ou aberrações cromossômicas. 
 
4. Avaliação de genotoxicidade in vivo em dois tecidos, geralmente um teste de micronúcleo em células 
hematopoiéticas de roedores e um segundo ensaio in vivo. 
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V- Carcinogênese 
Definição – Chama-se carcinogênese o processo de conversão de uma célula normal em uma célula maligna, 
sendo que os agentes indutores desse processo são denominados carcinógenos. Usualmente é necessária a 
exposição repetida aos carcinógenos para que haja o desenvolvimento de tumores malignos. 
 
Qualquer que seja a causa, o câncer é basicamente uma doença de células, caracterizada por um desvio nos 
mecanismos de controle que dirigem a proliferação e a diferenciação. 
 
As alterações que ocorrem são de natureza: 
• Genética (mutação); 
• Epigenética (alteração no padrão de expressão gênica decorrente de outros fatores que não mutação). 
 
Os carcinógenos podem ser de três tipos: carcinógenos químicos, radiações e vírus. 
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V- Carcinogênese 
Os ONCOGENES codificam fatores de crescimento específicos e seus receptores, podendo ser ampliados 
(aumento do número de cópias gênicas) ou modificados por um único nucleotídio nas células malignas. 
 
Outra classe de genes, GENES SUPRESSORES TUMORAIS, pode sofrer deleção ou lesão, com consequente 
alteração neoplásica. Foi demonstrado que um gene isolado desta classe, o gene p53, sofreu uma mutação de 
um gene supressor tumoral em um oncogene em elevada percentagem de casos de tumores humanos, incluindo 
fígado, mama, cólon, pulmão, colo uterino, bexiga, próstata e pele. 
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V- Carcinogênese 
Se houver qualquer lesão do DNA, as ações do gene supressor tumoral (p53) interrompem o ciclo no ponto de 
controle 1, permitindo o seu reparo. Se o reparo falhar, ocorre desencadeamentodo processo de apoptose. 
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V- Carcinogênese 
As células que sofrem transformação neoplásica 
geralmente expressam antígenos de superfície 
celular que parecem ser do tipo fetal normal; além 
disso, apresentam outros sinais de imaturidade 
aparente e podem exibir anormalidades 
cromossômicas qualitativas ou quantitativas, 
incluindo diversas translocações e o aparecimento 
de sequências gênicas amplificadas. 
 
Fatores de risco para a doença: 
• Fatores extrínsecos ou fatores ambientais; 
• Fatores intrínsecos decorrentes da constituição 
genética, ou o risco herdado pelo indivíduo. 
Rang et al, 2012 
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V- Carcinogênese 
Oga et al, 2008 
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V- Carcinogênese 
GOMES-CARNEIRO, M. R.; RIBEIRO-PINTO, L. 
F. & PAUMGARTTEN, F. J. R. 
 
Cad. Saúde Públ., Rio de Janeiro, 13(Supl. 
1):27-38, 1997 
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VI- Teratogênese 
Teratologia é o ramo da ciência médica preocupada com o estudo da contribuição ambiental ao 
desenvolvimento pré-natal alterado. 
 
Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência 
que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da 
descendência. 
 
A identificação da síndrome da rubéola congênita em 1941 derrubou a ideia de que a placenta era uma barreira 
eficaz de proteção contra organismos exógenos. 
 
O fato mais marcante foi a tragédia da talidomida no início da década de 1960, introduzida no mercado como 
sedativa e hipnótica e utilizada para náuseas e vômitos durante a gestação, levou ao nascimento de crianças mal 
formadas. 
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VI- Teratogênese 
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VI- Teratogênese 
As causas de malformações congênitas podem ser fatores genéticos ou exposições aos agentes teratógenos 
(agentes químicos, físicos e biológicos). 
 
Esses danos podem tanto ter uma causa genética como ambiental e, muitas vezes, uma combinação das duas 
(etiologia multifatorial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas terminem em aborto e 
que de 3 a 5% de todos os recém-nascidos vivos apresentem algum defeito congênito. 
 
 Os danos reprodutivos na espécie humana podem ser agrupados em classes principais: 
 
1. Morte do concepto; 
2. Malformações; 
3. Retardo de crescimento intrauterino; 
4. Deficiências funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental. 
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VI- Teratogênese 
 A ação de um agente teratogênico 
sobre o embrião ou feto em 
desenvolvimento depende de 
diversos fatores, destacando-se: 
 
1. estágio de desenvolvimento 
do concepto; 
2. relação entre dose e efeito; 
3. genótipo materno-fetal; 
4. mecanismo patogênico 
específico de cada agente. 
 
 
 
 
Oga et al, 2008 
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VI- Teratogênese 
Drogas teratogênicas humanas 
 
• Droga: Anormalidade 
• Talidomida: Focomelia e múltiplos defeitos. 
• Agentes antineoplasicos (metotrexato): Múltiplos defeitos, morte fetal. 
• Andrógenos: Defeitos dos membros do esôfago e cardíacos. 
• Progestinas: Virilização do feto feminino. 
• Estilbestrol: Carcinoma vaginal na prole adolescente do sexo fem. 
• Tetraciclinas: Retardo do crescimento ósseo, pigmentação e deformação dos dentes. 
• Varfarina: Defeitos no nariz olhos e mãos, retardo do crescimento. 
• Fenitoína: Lábios leporinos/fenda palatina. 
• Fenobarbital: Várias más formações. 
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VI- Teratogênese 
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VI- Teratogênese 
Testes de Teratogenicidade 
 
Testes de segmento I – ação do agente sobre 
a fertilidade e reprodutividade do animal. 
 
Testes de segmento II – testes de 
teratogenicidade propriamente ditos. 
Tratamento durante o período 
organogênico. 
 
Testes de segmento III – estudos relativos à 
exposição materna durante o período peri e 
pós-natal. 
 
 
Oga et al., 2008 
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Saiba mais - referências 
Bibliografia Básica 
 
LARINI, L. Toxicologia. 3. ed. São Paulo: Manole, 1997. 
 
OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. 3. ed. São Paulo: Ateneu 
Editora, 2008. 
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Toxicologia aplicada à farmácia 
Saiba mais - referências 
Bibliografia Complementar 
 
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a 
condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança 
farmacológica necessários ao desenvolvimento de 
medicamentos. Disponível em: 
http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/351410/Guia%2
Bde%2BEstudos%2BN%25C3%25A3o%2BCl%25C3%25ADnicos
%2B-%2Bvers%25C3%25A3o%2B2.pdf/0afb3f3b-7a32-4232-
a7e2-de8ef460c9f7 Acesso em: 05 jan. 2017. 
 
ANDRADE FILHO, A.; CAMPOLINA, D.; DIAS, M. B. Toxicologia 
na prática clínica. Belo Horizonte: Folium, 2001 
 
BRUNTON, L., CHABNER, B.A., KNOLLMANN, B.C. Bases 
farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 12. ed. 
Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012 
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Toxicologia aplicada à farmácia 
Saiba mais - referências 
Bibliografia Complementar 
 
GOMES-CARNEIRO, M. R.; RIBEIRO-PINTO, L. F. & 
PAUMGARTTEN, F. J. R. Cad. Saúde Públ., Rio de Janeiro, 13 
(Supl. 1): 27-38, 1997 
 
KATZUNG, B.G., MASTERS, S.B., TREVOR A.J. Farmacologia 
básica e clínica. 12ª.ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2013. 
 
KLAASSEN, C.D. Casarett. Doull's Toxicology: The Basic Science 
of Poisons. 8th Edition. Mc Graw Hill Education, 2013. 
 
KLAASSEN, C.D.; WATKINS, J.B. Fundamentos de toxicologia 
em Casarett e Doulls. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2012. 
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Saiba mais - referências 
Bibliografia Complementar 
 
MOREAU, R. L. Toxicologia Analítica. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2008. 
 
MICHEL, O.R. Toxicologia Ocupacional. Rio de Janeiro: 
Revinter, 2008. 
 
RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., FLOWER, R.J., 
HENDERSON, G. Farmacologia. 7ª.ed. Campus - Elsevier, 2012. 
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VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS? 
 
 
Definir a área de toxicologia social e 
compreender as principais classes de substâncias 
envolvidas nesta área; 
 
Definir e compreender o processo de farmacodependência 
desenvolvido no organismo por estas substâncias; 
 
Definir e compreender o sistema recompensa do 
sistema nervoso central. Saber localizá-lo e suas 
principais atribuições; 
 
Compreender o reforço primário e 
o reforço secundário. 
AVANCE PARA FINALIZAR 
A APRESENTAÇÃO.