RESUMÃO DA AV1 DE FARMACOLOGIA (Vergueiro)

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AV1 DE FARMACOLOGIA I
RESUMO FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO
Os fármacos possuem 3 fases de ação:
Fase farmacêutica Desintegração e dissolução
Forma farmacêutica que está trabalhando. Ex: cápsula abrindo.
Etapa que faz com que haja diferença entre fármacos de mesmo sal, porém de indústrias diferentes (ex: modo de prensar, amido utilizado, etc).
Fase Farmacocinética Absorção, Distribuição, Biotransformação e Eliminação.
O que o organismo vai fazer com o fármaco. Relacionado a velocidade de absorção, metabolização e excreção.
Fase Farmacodinâmica Interação Fármaco-Receptor
O que o fármaco faz no organismo (ex: desativa receptor, enzima, etc).
FASES DA FARMACOCINÉTICA
A – Absorção
D – Distribuição
M – Metabolização
E – Excreção
Remédio é ingerido fração livre se distribui pelo organismo nos locais onde tem e onde não tem ação interage com os sítios ativos ou pode ficar ligado à alguma proteína.
FORMAS DE ELIMINAÇÃO DO FÁRMACO: você pode metabolizá-lo ou excretá-lo.
A metabolização pode fazer o fármaco ser ativado ou somente prepará-lo para excreção.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
Sistêmica x Local
Sistêmica: atinge toda circulação sistêmica. (ex: injeção)
Local: não atinge a circulação sistêmica, somente determinada localização (ex: inalação, pomada de uso tópico).
Via Enteral ou Gastro-enteral: utiliza o sistema gastro-intestinal.
Pode ter ação local ou sistêmica
Considera todo o TGI, inclusive sublingual e reto.
Paraenteral: não utiliza o TGI.
Intramuscular, Subcutâneo, Tópico, Inalação, transdérmico, epidural. 
Inalação Pulmão Ar Expirado: via local e paraenteral.
Inalação Pulmão Circulação Sistêmica: via sistêmica paraenteral.
Intramuscular Músculo Circulação Sistêmica: via sistêmica paraenteral.
Intravenoso Circulação Sistêmica: via sistêmica paraenteral.
Subcutâneo Pele Circulação Sistêmica: via sistêmica paraenteral.
Oral/Fecal TGI Fígado/ Circulação Sistêmica Circulação Sistêmica: via sistêmica enteral.
Oral/Fecal TGI Fezes: via local enteral
FORMAS DE ELIMINAÇÃO: Ar expelido, leite, suor, Urina, Fezes
VIA DE ADMINISTRAÇÃO ORAL
Sofre o EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM, que é o processo que fármaco sofre no epitélio intestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistêmica.
Células Intestinais Veia Porta Fígado
Esse efeito de primeira passagem no intestino diminui a fração de fármaco disponível para agir BIODISPONIBILIDADE
Ex: um fármaco de 100mg, perde 20mg ao passar pelo intestino sua biodisponibilidade é de 80%.
O efeito de primeira passagem ocorre somente na via oral e um pouco na retal, ou seja, sublingual, inalação, nasal, por ex, não possuem efeito de primeira passagem.
Ex: a morfina possui 30% de biodisponibilidade por via oral, ou seja, 70% é eliminada em efeito de primeira passagem. Por isso que ao utilizar morfina em injetável, usamos somente 30% da dose oral.
BIODISPONIBILIDADE: é a fração do fármaco administrado que efetivamente atinge a circulação sistêmica. Pode variar de 0 a 100%.
BIOEQUIVALÊNCIA: são duas formas de apresentação do mesmo fármaco que a apresentam a mesma biodisponibilidade (mesma AUC, Tmáx e Cmáx).
Genérico é aprovado com base nesse princípio
Não quer dizer que tenham a mesma via de administração ou mesma forma (um pode ser comprimido e outro solução) se atinge a mesma biodisponibilidade.
Tem que ser o mesmo fármaco!
Precisam ter mesma área abaixo da curva, atingem a concentração máxima no mesmo tempo e mesma concentração máxima.
VELOCIDADE PARA ATINGIR A CIRCULAÇÃO:
IV > IM > Subcutâneo > Oral
VELOCIDADE PARA ATINGIR O SNC
Inalação > Injeção > Inalar > Ingestão
Por isso que cheiras cocaína cauna mais dependência cérebro associa mais facilmente causa e efeito
ABSORÇÃO
Passagem dos fármacos pela pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica
IV não tem absorção porque já caiu direto na circulação
TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANAS
PARACELULAR: passa pelo espaço entre as células
Depende da integridade das tight junction (junções comunicantes) – BHE não passa por essa via
Moléculas pequenas e hidrofílicas
A favor de gradiente de concentração
DIFUSÃO PASSIVA: passa através da membrana celular
Moléculas lipofílicas e solúveis em água
A favor do gradiente de concentração
DIFUSÃO FACILITADA: passa através de canais de membrana
Pode sofrer saturação, inibição e competição 
A favor do gradiente de concentração
TRANSPORTE ATIVO: passa através de transportadores de membrana
Pode sofrer saturação, inibição e competição
Ocorre contra o gradiente de concentração com gasto de energia
DIFUSÃO PASSIVA
Segue a Lei de Fick V=C1 x Constante cinética de 1ª ordem, ou seja, a velocidade só depende da concentração do fármaco.
Sofre interferência do pH 
Os fármacos não podem estar ionizados polares hidrofílicos e pouco lipofílicos não atravessam a membrana
A ionização dos fármacos depende:
do pH do meio
da natureza do fármaco (ácido/básico)
do pKa do fármaco
Fármacos ácidos ionizam em meio básico melhor que sejam absorvidos no estômago, por exemplo, porque tem um pH ácido e o fármaco não vai ionizar.
Fármacos básicos ionizam em meio ácido não pode ser absorvido no estômago porque tem pH ácido e vai ionizar.
O FÁRMACO NÃO PODE IONIZAR, PORQUE SE IONIZAR, NÃO VAI PASSAR PELA MEMBRANA
ÍON TRAPPING: aprisiona o íon quando muda o pKa e o fármaco não consegue voltar.
Ex: Um fármaco ácido de pKa=4,4 no pH ácido do estômago (=1,4) ele se mantém neutro e consegue ser absorvido para o sangue. Quando entra em contato com o sangue, ele entra em um meio de pH básico (=7,4) e sofre ionização, ficando aprisionado ali.
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO
GLICOPROTEÍNA P: No intestino, a glicoproteína P bombeia (ATP dependente) alguns fármacos de volta para o lúmen intestinal, diminuindo a sua absorção.
Também está presente na BHE, fígado, rins e placenta
Codificado pelo gene MDR-1
Ex: resistência a antineoplásicos
Ex: a biodisponibilidade da digozina diminuiu em 30% quando usada em combinação com a rifampicina rifampicina induz a expressão de Glico-P.
INATIVAÇÃO DO FÁRMACO NO ESTÔMAGO DEVIDO AO pH GÁSTRICO
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS: ex: Tetraciclina sofre interferência do cálcio do leite na circulação.
MOTILIDADE DO TGI: Motilidade x estase intestinal
PROBLEMAS RELATIVOS À FORMULAÇÃO
CASOS CLÍNICOS
Caso 1 - Varfarina em um paciente com diarreia: xxx
Caso 2 – Vancomicina em um paciente com diarreia: xxx
Caso 3 – Micofenolato de Mofetila com Omeoprazol: o omeoprazol aumenta o pH do estômago (fica mais básico), mas o micofenolato precisa de um pH ácido para ser absorvido (não ionizar), então acaba atrapalhando na absorção.
Caso 4 – Biodisponibilidade de Aciclovir e de Valaciclovir: Valaciclovir (val de valina) ajuda a não ser mais tão hidrossolúvel (ele é um pró-farmaco) pega cara em transportadores de dipeptideos e passa a ser absorvido mais facilmente.
Caso 5 – Digoxina com Quinidina: Quinidina inibe a espressão de glicoproteínas P, aumentando xxx.
FARMACOCINÉTICA – DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO
DISTRIBUIÇÃO é a passagem do fármaco (ida e volta) do compartimento central (circulação sistêmica) para os demais compartimentos.
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO DE UM FÁRMACO:
PERFUSÃO DO ÓRGÃO/COMPARTIMENTO: fluxo de sangue naquele órgão (porque o fármaco chega via sangue nos locais).
TAMANHO/VOLUME DO ÓRGÃO/COMPARTIMENTO: órgãos menores recebem mais rapidamente (ex: pele demora muito mais tempo pra alcanças que o coração).
PROPRIEDADES FISICOQUIMICAS DO FÁRMACO: os compartimentos mais gordurosos acumulam moléculas mais gordurosas, os hidrofílicos acumulam mais moléculas hidrofílicas (igual dissolve igual).
PERMEABILIDADE CAPILAR DO ÓRGÃO/COMPARTIMENTO: no glomérulo a permeabilidade é maior que na BHE.
LIGAÇÃO DO FÁRMACO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS DE DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
O corpo humano possui 60% de seu peso formado por líquido
20% LEC – volume extracelular 5% volume intravasculae e 15% volume intersticial
40% LIC – volumeintracelular
É muito raro um fármaco que se encontra no meio vascular ser igualmente distribuído pelos demais compartimentos, mas pode acontecer.
Mas o mais comum:
FICAR CONFINADO NA CIRCULAÇÃO: molécula do fármaco muito grande 
SAIR DO VASO E FICAR NO INTERSTÍCIO: moléculas muito polares que não conseguem entrar nas células
ACUMULAR NA GORDURA: moléculas de fármacos muito lipofílicos
MODELOS COMPARTIMENTAIS – MONO E MULTI
O gráfico de semi-log mostra uma reta que descreve a contentração plasmática do fármaco no tempo.
A aplicação do fármaco é feita em T0 e a partir daí ela começa a decair.
Se esse ângulo de caída é agudo: distribuição e eliminação mais rápida
Se esse ângulo é mais obtuso: distribuição e eliminçaão mais lenta
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Fármacos cujo equilíbrio entre os compartimentos se dá de forma rápida (ex: aminoglicosídeos). 
Sai de um compartimento entra no outro eliminado
Modelo de cinética de primeira ordem gráfico é uma linha.
MODELO BI OU MULTICOMPARTIMENTAL
Fármacos cujo equilíbrio entre os compartimentos se dá de forma lenta (ex: vancomicina).
Vai e volta de um compartimento pro outro e é eliminado
Vai ter mais de um compartimento e o equilíbrio vai ter velocidades diferentes em cada compartimento.
Aplica o fármaco no compartimento central e nesse momento 2 coisas acontecem: sai do central e vai pra um segundo compartimento e ao mesmo tempo também será eliminado (duas flechas saindo) PRIMEIRO MOMENTO – 2 velocidades diferentes.
Depois de um tempo, o fármaco vai encher o compartimento e a volta do segundo compartimento para o compartimento central passa a ser importante quantitativamente – SEGUNDO MOMENTO – somente uma velocidade. equilíbrio
Resumindo se eu tenho velocidades diferentes nessas ações segue modelo bi ou multicompartimental.
DIFUSÃO X PERFUSÃO SANGUÍNEA
Leva em conta tamanho do órgão e perfusão
FLUXO SANGUÍNEO (mL/min) / MASSA DO ÓRGÃO (Kg) = FLUXO SANGUÍNEO NORMALIZADO (mL/min/Kg)
Quanto maior o fluxo sanguíneo normalizado maior a velocidade de distribuição.
Rins, Coração e Fígado são locais onde ocorre uma distribuição mais rápida.
Tecido adiposo e ossos mais lento.
Não esquecer que pode ter outro fator também, a ACUMULAÇÃO (ver gráfico).
Ex: o fármaco THC chega rápido ao cérebro, mas é rapidamente eliminado.
Ex2: o fármaco THC demora muito para ser distribuído na gordura, mas ele se acumula por muito tempo ali.
DISTRIBUIÇÃO X PROPRIEDADES DO FÁRMACO
Propriedades do Fármaco:
Solubilidade
Tamanho da molécula
Grau de Ionização pKa – íon trapping
Coeficiente de partição (logP) afinidade gordura x água
Fármacos em depósito: fármacos lipofílicos, como grande parte dos psicofármacos, acumulam-se em tecido adiposo, sendo liberados para distribuição mais lentamente.
Obesos podem ser sedados com tiopental por um período maior que um indivíduo magro, graças ao depósito em tecido adiposo.
Tetraciclina, por se ligar ao cálcio, tende a se depositar em ossos e dentes.
DISTRIBUIÇÃO X PERMEABILIDADE CAPILAR DO ÓRGÃO/COMPARTIMENTO
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
Principal local que precisa ser analisado BHE
Os capilares sanguíneos quando passam pelo SNC apresentam muitas tight junctions.
A única maneira de sair é via membrana plasmática ou via transportador
Membrana plasmática somente moleculas lipofílicas não carregadas
As molecular carregadas dependem dos transportadores 
CARACTERISTICAS DE FÁRMACOS QUE PENETRAM MAIS FACILMENTE A BHE (PROVA!)
BAIXA IONIZAÇÃO EM pH PLASMÁTICO mantém neutra para passar
BAIXA LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS forma livre
ALTAMENTE LIPOFÍLICAS passa pela membrana plasmática
BAIXO PESO MOLECULAR moléculas pequenas
SOFRE TRANSPORTE ATIVO (INFLUXO)/ OU NÃO SOFRE EFLUXO tem transportador pra ela.
Exemplo: ATROPINA e BROMETO DE IPRATRÓPIO 
São fármacos muito parecidos
No brometo - a carga positiva é fixa e nunca sai dessa conformação ionizada
A Atropina é um alcaloide que pode equilibrar com H+ (pode existir nas duas formas - base livre ou ionizada). A forma não iônica altamente é lipofílica e portanto, vai penetrar mais facilmente no SNC. Ou seja, a atropina tem ação no SNC é alucinógena.
Já o brometo que tem carga fixa, está sempre ionizado não penetra no SNC (tb não tem transportador que realize esse transporte da forma ionizada) pode fazer inalação, não vai ter alucinação, somente ação periférica.
BARREIRA PLACENTÁRIA
CARACTERISTICAS DE FÁRMACOS QUE PENETRAM MAIS FACILMENTE A PLACENTA:
ALTAMENTE LIPOFÍLICAS
NÃO IONIZADOS
PEQUENO TAMANHO
O roacutan (Isotretionina) é um fármaco utilizado para tratar acne grave que não deve ser tuilizado por mulheres grávidas risco de defeitos congênitos de 25% defeitos cardíacos, orelhas pequenas e hidrocefalia.
DISTRIBUIÇÃO X LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fármacos ácidos que tem carga negativa (doa prótons em meio aquoso) se ligam na albumina positiva
Fármacos básicos que tem cargas positivas (recebem próton em meio aquoso) se ligam na lipoproteina ácida alfa1 que é negativa.
A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas são reversíveis, o que permite a dissociação do complexo fármaco/proteína.
Ex: 99% da Fenilbutazona fica na forma ligada (forma conjugada e menos disponível), enquanto o Acetomonofeno não se liga a nenhuma proteína plasmática (forma livre e disponível).
FRAÇÃO LIGADA inativa
FRAÇÃO LIVRE ativa atuam no seu sítio de ação
Fármacos hidrofóbicos possuem afinidade pela albumina (A)
a B
Além disso, determinados fármacos são capazes de deslocar outros fármacos ligados a proteínas devido a maior afinidade de ligação (B)
Ex: A Fenilbutazona (antiinflamatório) e as sulfonamidas deslocam a Varfarina da ligação com a Albumina, fazendo com que a fração livre da Varfarina aumente muito isso pode causar um quadro hemorrágico perigoso.
Então, os fármacos que se ligam à proteínas podem sofrer duas interferências: satração (falta proteínas plasmáticas para se ligar) e competição (existência de outro fármaco com maior afinidade pela proteína plasmática).
FATORES QUE INTERFEREM NA DISPONIBILIDADE DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
DISTURBIOS HEPÁTICOS: pacientes com distúrbios hepáticos, como cirrose ou desnutrição, apresentam HIPOALBUMINEMIA, tento um padrão de distribuição de fármacos alterado.
DISTÚRBIOS RENAIS: perda de proteínas plasmáticas pela urina PROTEÍNURIA
DISTÚRBIOS CARDÍACOS: o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) aumanta a quantidade de alfa1-glicoproteína ácida no sangue (câncer, artrite tb aumentam).
DISTURBIOS TIREOIDIANOS: hipertireoidismo tende a diminuir e hipotireoidismo tende a aumentar as proteínas plasmáticas.
A Alfa1-glicoproteína ácida também varia em estados inflamatórios
Nesses casos acima, precisa ser feito um ajuste na dosagem do fármaco para que o efeito seja mantido. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Volume no qual um determinado fármaco precisaria ser uniformemente distribuído para produzir a concentração sanguínea observada.
É a medida de extensão da distribuição além do plasma
É dito volume “aparente” de distribuição pois pode ultrapassar em muito o volume corporal total.
Você sabe a concentração plasmática = dose administrada/volume de plasma Esse volume é o volume de distribuição
Ele te dá uma medida de quanto o fármaco se distribui para fora do plasma
O volume de plasma de alguém com 70kg é de 3L (5%) - se o fármaco não se distribuisse para além do plasma, o Vd deveria ser de 3L
Mas o fármaco não fica somente no plasma - a concentração diminui e o volume precisa aumentar para que a concentração seja cte
Existem fármacos que tem mais de 1000L de Vd - altamente distribuído para os tecidos
QUANTO MAIOR O Vd MAIS DISTRIBUIDO É O FÁRMACO (pode até ultrapassar o Vcorporal total)
QUANTO MENOR O Vd MAIS CONFINADOS NO SANGUE ESTÁ O FÁRMACO
Ou seja, quanto mais o fármaco sai do sangue, menor fica o denominador Vd mais alto
A importância de conhecer o Vd é devido a necessidade de usar uma DOSE DE ATAQUE
Para o fármaco atingir essa concentração plasmática desejada pode demorarmuitos dias, mas você pode precisar que ele atue rápido.
Quando usar dose de ataque? Quando vc deseja que o fármaco atinja rapidamente a Cplasmatica desejada (ou steady state)
Só pode usar ela quando o fármaco não gera uma toxicidade muito grande Você da uma dose enorme para atingir o Cterapico em menos tempo
EXCREÇÃO DO FÁRMACO
PRINCIPAIS VIAS DE EXCREÇÃO:
RINS urina principal via
BILIAR fezes
SUOR
SALIVA
EXPIRAÇÃO
LÁGRIMA
LEITE
RINS 
A excreção renal se dá graças a 3 mecanismos que ocorrem nos néfrons:
Filtração glomerular
Capilares dos glomérulos são muito frouxos, só não passa proteina (farmacos que estão intensamente ligados à proteina plasmática sofre pouca filtração glomerular, mas a fração livre passa).
Hidrossoluveis e lipossoluveis livres são filtrados no glomérulo
Devido as barreiras seletivas e as forças de filtração, quanto menor o peso molecular de uma substância, melhor a sua filtrabilidade.
A albumina tem sua filtração impedida devido a sua carga negativa e a repulsão exercida pelas cargas negativas dos proteoglicanos da membrana basal do capilar glomerular.
Por conta disso, fármacos ligados a proteínas plasmáticas não sofrem filtração glomerular.
A porcentagem filtrada é inversamente proporcional ao grau de ligação e ao volume de distribuição.
Reabsorção tubular
Na reabsorção só reabsorve quem é lipofílico (não carregados), os hidrossoluveis são eliminados via urina. Os lipofilicos não consegue ser eliminados via urina.
Em alguns casos, após a sua filtração, a substancia pode retornar para a circulação, graças ao processo de reabsorção tubular, que depende de mecanismos de transporte transmembrana específicos (ex: glicose, ácido ascórbico, vitamina D).
As formas não ionizadas dos fármacos e seus metabólitos também tendem a sofrer reabsorção.
No entanto, considerando que a forma ionizada é melhor excretada, e que este grau de ionização pode variar com o pH local:
A acidificação da urina tende a aumentar a reabsorção e diminuir a excreção de ácidos fracos e fazer o contrário com bases fracas
A alcalinização da urina tem efeito contrário
Nesse contexto vale lembrar que a manobra de alteração do pH da urina é importante em situações de intoxicação, visando acelerar a excreção do agente intoxicante. Ex: a alcalinização da urina aumenta a excreção do AAS.
Secreção tubular
É um processo ativo que ocorre por mecanismos separados para ânions e cátions e independe do grau de ligação as proteínas plasmáticas.
A secreção é um importante ponto de interação entre fármacos.
Ex: a probenecida, por bloquear a secreção tubular da penicilina, leva a um aumento da concentração plasmática desta.
Também ocorre competição entre altas doses de AAS e ácido úrico.
Ex de fármacos que sofrem secreção tubular: AAS, cocaína, morfina, lidocaína, etc.
O fármaco vai ser excretado dependendo da soma dos 3
 Ion trapping - para aumentar a eliminação do farmaco ácido, preciso alcalinizar a urina para que fique mais ionizado
BILIAR – FEZES
O fígado recebe suprimento sanguíneo de duas fontes:
Artéria Hepática sangue oxigenado
Veia Porta sangue venoso vindo do intestino delgado, rico em nutrientes.
O fígado contém sinusóides preenchidos com sangue ao redor dos hepatócitos.. Os produtos do metabolismo hepático são assim removidos e adicionados a bile, que é armazenada na vesícula para posterior liberação no intestino delgado.
Dessa forma, substâncias do metabolismo hepático são eliminadas pelas fezes.
A depuração heática pode ser influenciada por situações de:
indução ou inibição enzimática
alteração na circulação hepática
estase biliar
doenças do fígado
RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA: A circulação entero-hepática é a circulação dos ácidos biliares, bilirrubina, drogas ou outras substâncias a partir do fígado para a bile, seguido da entrada no intestino delgado, a absorção pelo enterócito e transporte de volta para o fígado.
FARMACOCINÉTICA – METABOLIZAÇÃO
Metabolismo são reações químicas feitas pelo nosso organismo.
Nosso organismo pega uma substância LIPOFÍLICA (fármaco) e transporta em algo que possamos eliminar, ou seja, uma substância SOLÚVEL EM ÁGUA (hidrofílica).
A maior parte do metabolismo é de inativação para excreção, mas existem casos onde o nosso metabolismo ativa os pró-fármacos em fármacos.
Se a molécula do fármaco já for hidrofílica, não precisa ser metabolizada para excretar, assim que ela passar pelos rins, já será excretada aproximadamente 20% dos fármacos.
FÁRMACO ---------METABOLISMO-----METABÓLITO
Os metabólitos são produtos do metabolismo e possuem uma estrutura química diferente do fármaco, além de propriedades físico-químicas (ex: solubilidade) e/ou biológicas diferentes.
Quase sempre um metabólito é mais solúvel que seu antecessor.
BIOINDICAÇÃO
BIOATIVAÇÃO
Um fármaco ingerido na forma de pró-fármaco e o metabolismo dele transforma ele em um fármaco ativo
Ex: o aciclovir é um medicamento muito hidrossolúvel e é absorvido na boca perdendo seu efeito, portanto, tomamos sua forma pró-fármaco Valaciclovir que é inativo e só será ativado em Aciclovir depois de metabolizado.
BIOINATIVAÇÃO
Um fármaco ingerido em sua forma ativa, faz efeito e quando é metabolizado, é transformado em metabólito inativo para excreção.
BIOTOXIFICAÇÃO
O metabolismo torna a molécula mais tóxica.
Ex: o METANOL sofre metabolismo e vira FORMALDEÍDO que é muito tóxico. Uma forma de não deixar que ocorra essa metabolização, é usar como antídoto o ETANOL, porque ambos sofrem metabolização pela mesma enzima. Dessa forma, a velocidade de metabolização de metanol em formaldeído é diminuída e conseguimos eliminal o metanol via resppiração antes de se tornar tóxico.
Ex: O PARACETAMOL é um fármaco atico e pouco tóxico, quando sofre metabolização, ele se transforma em um metabólito inativo e hepatotóxico. Podemos tomar porque existe uma enzima em nosso organismo (GLUTATIONA) que reage com o metabólito. Porém, em caso de overdose, não há glutationa suficiente para proteger contra o efeito hepatotóxico.
BIODETOXIFICAÇÃO
Nosso metabolismo pode transformar um fármaco tóxico em não tóxico.
Ex: quando a TERFANADINA foi criada, ela era ativa e tóxica, mas era metabolizada em FEXOFENADINA, um metabólito também ativo e não tóxico. Hoje em dia a fexofenadina já é comercializada e a terfanadina caiu em desuso.
LOCAIS DE METABOLIZAÇÃO
Principais locais FÍGADO E EPITÉLIO INTESTINAL
Produzem CITOCROMO P450
É a porta de entrada da via oral (atravessa o epitélio do intestino veio porta fígado)
Locais onde ocorre o efeito de 1ªpassagem
Outros locais SNC, PULMÃO, RINS e SANGUE
REAÇÕES DE METABOLISMO
Tem 2 fases
Não necessariamente é sequencial ou ocorrem as duas.
FASE I
Reações de FUNCIONALIZAÇÃO
Há uma alteração necessária para que se possa acontecer a conjugação (segunda fase), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com a estrutura química que será conjugada com o fármaco, formando um metabólito reativo. Essa fase se ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou seja, ele pode ter sua composição alterada mas não ser ativado.
Coloca ou revela grupos funcionais onde não havia
Reações de 
OXIDAÇÃO
hidroxilação
deaminação
deaquilação
etc
REDUÇÃO
cetona
etc
HIDRÓLISE
esterificação
aminação
etc
FASE II
Reações de CONJUGAÇÃO
Ligo covalentemente uma molécula endógena ao fármaco.
GLUCORONIDAÇÃO ácido glucorônico uma molécula de glicose em que um álcool da ponta vira ácido. Ex: paracetamol
SULFATIZAÇÃO
GLUTATIONIZAÇÃO glutationa destoxifica o paracetamol
AMINOÁCIDOS
ENZIMAS DO METABOLISMO
As principais são as da família do CITOCROMO P 450 chamadas de CYP´s
Existem cerca de 70 famílias de enzimas CYP
As CYPs envolvidas no no metabolismo de fármacos são das famílias 1, 2 e 3
As CYPs são hemiproteínas (contém o grupo HEME) e são chamadas de MONOXIDASES coloca um átomo de Oxigênio na molécula do fármaco.
As CYP´s são enzimas pouco seletivas (promiscuas), ou seja, elas são capazes de catalizarreações em vários fármacos com estruturas diversas.
As enzimas do metabolismo podem ser inibidas ou induzidas por fármacos (ou moléculas exógenas) – (comida, tabagismo) possibilitando a ocorrência de interação medicamentosa e alterações no metabolismo.
A CYP3A4 é a mais promíscua é capaz de metabolizar 50% dos fármacos.
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
Outras medicações interações medicamentosas
Alimentos (ex: grapefruit)
Hábitos de vida (ex: tabagismo e etilismo)
Idade
Doenças concomitantes (ex: febre amarela ataca o fígado e pode prejudicar a metabolização)
Genética mutação de alguma enzima
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
CLEARANCE: está relacionado à depuração medida do volume de plasma depurado por unidade de tempo.
Mede a eficiência de eliminação do fármaco pelo organismo o quanto demora para “limpar” aquele fármaco do organismo.
Ex: Cefalexina 4,3 mL/min/kg
Ex: propanolol 16 mL/min/kg
O organismo é mais eficaz para eliminar o propanolol que a cefalexina elimina maior quantidade de propanolol por unidade de tempo.
STEADY STATE: se um fármaco é administrado em uma velocidade constante, ele vai atingir uma concentração de equilíbrio chamada steady state (Css). O tempo para atingir a Css não depende da dose. O tempo para atingir a Css é de quatro meias vidas (t1/2).
Se você administra o fármaco em uma velocidade constante, a concentração vai subir no organismo, mas chega um hora que eu atinjo uma concentração de equilíbrio. 
A velocidade com que o fármaco é eliminado depende da concentração quanto maior a concentração, mais rápido eu elimino.
Se a concentração que eu dou constantemente for maior, eu chego em um Css maior.
MEIA VIDA: tempo necessário para que a concentração do fármaco caia pela metade. Se a cinética é de 1ª ordem, o t1/2 é utilizado para calcular o intervalo de dose.
DOSE DE MANUTENÇÃO: é a dose utilizada por unidade de tempo que é igual a velocidade de eliminação do fármaco.
BIODISPONIBILIDADE X DOSE DE ATAQUE = Css X Vd
FARMACODINÂMICA – ALVO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
A farmacodinâmica é a área da farmacologia que estuda o efeito de uma determinada droga em seu tecido-alvo, ou simplesmente estuda como uma droga age no tecido-alvo.
COMO OS FÁRMACOS ATUAM
TEORIA DA OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES: a intensidade de efeito biológico é proporcional à fração de receptores ocupados e será máxima quanto todos os receptores estiverem ocupados.
Para produzir um efeito biológico o medicamento tem que possuir afinidade que possibilite formar o complexo fármaco-receptor e atividade intrínseca.
MODELO DOS DOIS ESTADOS DE ATIVAÇÃO DO RECEPTOR: 
AGONISTA: Fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos dos compostos endógenos.
AGONISTAS TOTAIS / PARCIAIS: AGONISTAS: totais são aqueles que conseguem uma resposta de 100% do receptor quando ligados ao mesmo. Enquanto os agonistas parciais, independente da dose utilizada, não conseguem obter uma resposta total do receptor. 
AGONISTAS INVERSOS: São fármacos que estabilizam o receptor em seu estado inativado. Logo, não podem ser chamados de antagonistas, pois alteram a conformação do receptor. Esta é a principal diferença deles para os Antagonistas que possuem eficácia zero (não alteram a conformação do receptor – Ativa ou Inativa).
ANTAGONISTA: Fármacos que ligam-se aos receptores bloqueando o sítio de ligação do agonista, devido a competição entre o agonista e o antagonista pelo receptor. Normalmente os antagonistas apresentam maior afinidade pelos receptores no que comparado aos agonistas do mesmo receptor. Sendo assim, os antagonistas competitivos podem deslocar o agonista correspondente de seu sitio de ligação. Vale ressaltar que no antagonismo competitivo, o aumento da concentração do agonista na biofase irá deslocar o antagonista de seu sítio de ligação, logo a concentração do agonista influência diretamente. 
impede que o agonista se ligue. Seu efeito não é fazer o contrário que o agonista. Se o agonista não se liga, o receptor volta para o estado basal e não há ativação. 
 
 Eu não preciso usar um antagonista sempre, posso usar um agonista parcial (quando quer diminuir só um pouco o efeito).
PROTEÍNAS-ALVO PARA LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS
CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
RECEPTORES LIGADOS À QUINASE
RECEPTORES NUCLEARES
ENZIMAS
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA
ETC
ENZIMAS
Não utilizar o termo antagonista e agonista quando falar de enzimas.
O fármacos podem ser inibidores de enzimas:
Inibidor competitivo
Ganha quem estiver em maior concentração
Competem pelo mesmo sítio de ligação
Inibidor não competitivo
a substância inibidora pode ligar-se tanto à enzima quanto ao complexoenzima-substrato, mas num sítio de ligação diferente. Nesse caso, a ligação do inibidor com a enzimanão atrapalha a ligação do substrato, mas gera uma alteração que impede a formação do produto da reação.
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA
Os fármacos podem ser bloqueadores ou moduladores de membrana.
CANAL IÔNICO
Atua em receptores ionotrópicos, NÃO atua em receptores sensíveis à voltagem.
Ex: receptores de acetilcolina, GABA, 5-HT3
Os fármacos agem por meio de alterações de polaridade da membrana por trânsito de íons entre o exterior e o interior da célula, e vice-versa pode aumentar ou diminuir a permeabilidade do canal iônico.
Os benzodiazepínicos agem por meio da alteração da permeabilidade dos canais iônicos, com efeito quase imediato. A administração de benzodiazepínicos facilita a entrada de íons cloro pelo receptor GABA, de carga negativa, no interior da célula, que se torna hiperpolarizada e menos excitável imediatamente. Este é o fundamento da pronta ação ansiolítica dos benzodiazepínicos.
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
Receptores metabotrópicos.
Exemplos: Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenárgicos, receptores de dopamina, receptores de 5-HT, receptores de peptídeos, receptores de purina.
Os receptores ligados às proteinas G exercem sua função por meio de mensageiros intracelulares, que poderão atuar em nível citoplasmático por meio da fosforilação de enzimas e alteração de sua atividade ou pela mobilização de estoques intracelulares de cálcio, que pode atuar como segundo mensageiro ou alterar a polaridade da célula e facilitar sua despolarização, já que possui carga positiva.
Outras ações dependem da difusão para o núcleo ou da ativação de fatores de transcrição, e conseqüentes alterações da expressão genética neuronal. Por este motivo as drogas que exercem sua ação direta ou indiretamente por meio de receptores ligados às proteinas G possuem efeitos terapêuticos mais lento.
A fosforilação pode ativar ou desativar uma ação.
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA QUINASE
Exemplos: hormônios (receptores de insulina), fatores de crescimento e citocinas.
Se liga ao receptor Ativa proteína quinase fosforilação de proteína transcrição gênica síntese de proteínas efeitos celulares
São alvos para terapia do câncer se você consegue bloquear o receptor que ativa fator de crescimento, você inibe o crescimento do câncer.
A fosforilação pode ativar ou desativar uma proteína.
RECEPTOR NUCLEAR
Agem em receptores que estão lá no núcleo. Em todos ou outros receptores, o fármaco está do lado de fora da célula. 
Ex: receptores de estrógeno.
O fármaco se liga no receptor e este no DNA: liga no DNA ativa ou inibe a expressão gênica efeitos celulares.
Efeito demora horas ou dias muito demorado.
Moléculas altamente lipofílicas porque precisam atravessar a membrana, não utilizam nenhum transportador de membrana, atravessam sozinha. 
Fármacos: hormônios tireoidianos, vitamina D, ácido retinóico, etc.
FÁRMACOS QUE AGEM NO S.N. SIMPÁTICO
O sistema nervoso autônomo é independente, ou seja, não voluntário.
Ele está envolvido com atividades como: respiração, circulação, digestão, temperatura corporal, metabolismo e sudorese.
É dividido em SN Simpático e SN Parassimpático.
O SN SIMPÁTICO está relacionado com o mecanismode luta ou fuga hipoperusão periférica, taquicardia, taquipneia, contração dos esfíncteres.
O SN PARASSIMPÁTICO está relacionado ao repouso e digestão: liberação de enzimas digestivas, movimentos peristálticos, ritmo normal de frequência cardíaca e respiratória.
O SN AUTONÔMICO está relacionado com uma resposta endócrina e comportamental.
DIFERENÇAS ENTRE OS SN SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO
Entre o SNC e a ação no órgão alvo, ocorrem 2 sinapses. A primeira ocorre nos Gãnglios e a segunda nos receptores dos órgãos alvo.
Existem dois neurônios na via, um pré-ganglionar e outro pós-ganglionar.
SIMPÁTICO
Localização: toraco-lombar
Fibra pré-ganglionar: curta
Fibra pós-ganglionar: longa
Gânglio: paravertebrais 
Receptor no gânglio: nicotínico/ACh
Receptores no Órgão: 
Alfa e Beta/noraepinefrina nos órgãos
Muscarínico/ACh nas glândulas sudoríparas
PARASSIMPÁTICO
Localização: crânio-sacral
Fibra pré-ganglionar: longa
Fibra pós-ganglionar: curta
Gânglio: no órgão 
Receptor no gânglio: nicotínico/ACh
Receptores no Órgão: 
Muscarínico/ACh
Nicotínico/ACh
	LOCAL
	SN SIMPÁTICO
	SN PARASSIMPÁTICO
	PUPILAS
	Midríase
	Miose
	BRONQUIOS
	Broncodilatação
	Broncoconstrição
	CORAÇÃO
	+ FC e força de contração
	- FC e força de contração
	TRATO DIGESTÓRIO
	- motilidade e secreção (contrai esfíncteres)
	+ motilidade e secreção (contrai esfíncteres)
	BEXIGA URINÁRIA
	Relaxa m. detrusor (contrai esfíncter)
	Contrai m. detrusor (relaxa esfíncter)
	PÂNCREAS
	- secreção enzimas (- insulina)
	+ secreção de enzimas (+insulina)
	GLÂNDULAS SUDORÍPARAS
	+ secreção
	+ secreção
	ÓRGÃO SEXUAL MASCULINO
	Ejaculação
	Ereção
	VASOS SANGUÍNEOS
	Vasoconstrição periférica
Vasodilatação nos m. esqueléticos
	---------
	RINS
	+ secreção de renina
	---------
	MÚSCULOS PILOMOTORES
	+ constrição m. pilomotores
	---------
	SUDORESE
	+ sudorese
	---------
	FÍGADO
	Estimula glicogenólise e gliconeogênese
	---------
	LIPÓLISE
	Estimula lipólise
	---------
A homeostase é um equilíbrio dinâmico entre as subdivisões autonômicas.
CARACTERÍSTICAS DOS RECEPTORES E NEUROTRANSMISSORES DO SN SIMPÁTICO
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS: 
o aminoácido tirosina é um precursor direto das catecolaminas, esse aminoácido é carreado para dentro do neurônio pré-ganglionar, onde ele é transformado em dopa no citoplasma da célula pela enzima tirosina hidroxilase, e em seguida essa dopa é transformada em dopamina pela enzima dopamina descarboxilase, tudo isso ocorre no citoplasma da célula. Agora a dopamina por sua vez entra na vesícula onde ela será armazenada, se o neurônio for dopaminérgico ele liberará dopamina, se o neurônio for noradrenérgico, lá dentro da vesícula existe uma enzima chamada dopamina β-hidroxilase (DβH), ela transforma a dopamina em noradrenalina (reação que ocorre no citoplasma do neurônio pré-ganglionar do sistema nervoso central, quanto no citoplasma das células da adrenal). Para transformar a noradrenalina em adrenalina, transformação que ocorre principalmente no citoplasma de células adrenais (da glândula adrenal), a noradrenalina sai de dentro da vesícula e volta para o citoplasma e por sua vez é transformada em adrenalina por uma enzima chamada fenil n-metiltransferase (reação que ocorre no citoplasma das células da adrenal).
SÍNTESE E ARMAZENAMENTO:
TIROSINA EC ---------transportador----- TIROSINA IC -------tirosina-hidroxilase--- DOPA ------- L-aminoácidos aromáticos descarboxilase --- DOPAMINA -----dopamina B-hidroxilase --- NORADRENALINA -------VMAT-- NE NA VESÍCULA
LIBERAÇÃO:
ENTRADA DE CALCIO EXOCITOSE DA VESÍCULA NE NA FENDA SINAPTICA SE LIGA A ADRENORECEPTORES PÓS-SINAPTICOS
PARA RETIRAR A NE DA FENDA TEMOS 3 FORMAS:
(1) Recaptação - transporte da NE para o neuronio pré-sinaptico por meio do NET armazenada em enzimas ou sofre ação da Monoamina oxidase -MAO A (metaboliza a NE) / MAO B - Presente no fígado, intestino
(2) COMT faz metabolização em locais como rins Meabolização da NE periférica - nos tecidos em q está agindo
Ação que a NE tem nos receptores alfa2 pré-sinápticos --> É INIBITÓRIO --> inibe que a NE seja exocitada pq já tem muita na fenda - é um agonista com ação antagônica importante pelo down regulation (ICC) chega um hora não responde mais.
Importante porque o fármaco pode agir em qualquer lugar dessa via.
NE fica armazenada em vesículas
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Os receptores adrenérgicos são METABOTRÓPICOS ACOPLADOS À PROTEINA G
Alfa 1 ativa fosfolipase C aumenta DAG e IP3 Aumenta Ca2+ efeito
Alfa 2 INATIVA adenil ciclase inibe ATP diminui AMPc efeito (proteína G inibitória)
Beta ativa adenil ciclase ativa ATP Aumenta AMPc efeito
Alfa1
Vasoconstriçao periférica
Midríase
Contração do m. pilomotor
Contação da próstata ejaculação
Alfa 2 inibição
Agregação plaquetária
Diminui liberação de NE, ACh e insulina
Diminui Lipólise
Beta 1
Aumenta FC (cronotropismo) e força de contração (inotropismo)
Aumente secreção de renina
Beta 2
Broncodilatação
Relaxamento dos vasos musculares esqueléticos
Relaxamento uterino
Glicogenólise
Beta 3
Lipólise
Dilatação dos vasos renais
FARMACOLOGIA DO SN SIMPÁTICO
AGONISTAS ADRENÉRGICOS (SIMPATOMIMÉTICOS)
Fármacos que atuam estimulando o SN Simpático
Ação Indireta - não tem ação diretamente no receptor. 
Aumenta liberação de NE na fenda
Inibe a captação da NE
Inibe MAO e COMT - metabolização
Ação Mista – ação nos receptores + ação indireta
Ação Direta – agem nos receptores adrenérgicos
seletivos e não seletivos (em alfa, beta...) - os não seletivos tem mto efeito colateral
FÁRMACOS AGONISTAS DE AÇÃO DIRETA 
	FÁRMACO
	RECEPTOR
	AÇÃO
	USO CLÍNICO
	EFEITOS ADVERSOS
	Epinefrina/
Adrenalina
	Menor [] age em Beta
Maior [] age em alfa
	Aumenta PA, DC, Força de contração, vasoconstrição e broncodilatação
	- Choque anafilático (vasoconstrição)
- C/ anestésicos locais (prolonga)
- Asma
-Parada cardíaca
	- HAS
- Vasoconstrição
- taquicardia e arritmias
- Tremor
	NE/NA
	Alfa1=Alfa2
Beta1>>Beta2
	Aumenta PA, vasoconstrição e FC
	- Choque cardiogênico e séptico
- Aumenta;/mantém PA em UTIs
- C/ anestésicos locais
	- Hipertensão
-Vasocontrição
Taquicardia
	DOPAMINA
(precursor de NE)
	D>>Beta>>Alfa
Menor [] age em D (vasos)
Maior [] age em beta (inotropismo)
	D – vasolatação renal, mesentéricos e coronários
Beta – aumenta formaç de contração
	- Insuficiência renal
- ICC grave
- Choque cardiogênico e séptico
- INEFICAZ POR VO
	- Nauseas e vômitos
- Arritmias
- Vasoconstrição periférica
(durante infusão)
	FENILEFRINA*
OXIMETAZOLINA*
NAFAZOLINA*
METOXAMINA#
(neosoro, moura brasil)
	Alfa 1 > Alfa2 >>>>Beta 
	- vasoconstrição 
- miose
	- Descongestionante nasal*
- Miose* (colírios)
- Fundoscopia*
- Choque#
-Hipotensão#
	- Hipertensão
-Arritmias
	CLONIDINA x
BRIMONIDINA*
GUANFACINA#
ALFA-METILDOPA²
	Alfa 2 > Alfa1 >>>>Beta
(lembrar que alfa2 é inibitório)
	- Diminui PA
- Aumente absorção de NaCl e diminui a de bicarbonato (TGI)
	- anti-hipertensivo 
- Hipertensão ocular*
- Glaucoma*
-Inibe diarreia
-Sedação
-HAS² (grávidas)
- Abstinência de opióides x
	- Boca seca
-Sedação
- Bradicardia
	ISOPRENALINA
(IV)
	Beta1=Beta2>>>> Alfa
	- Aumenta FC e força
- Broncodilatador
	- Bradicardia
-Arritmia ventricular
	- Palpitações
-Taquicardia
-Arritmias
	DOBUTAMINA
	Beta1>Beta2>>>>
Alda
	- Aumenta força e DC
-Boncodilatador
	- Descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca
- ICC ou IAM
- Choque cardiogênico e séptico
	- Aumenta PA e FC (na infusão)
Eficácia de poucos dias
	SALBUTAMOL
TERBUTALINA
(inalação ou VO)
	Beta2>>Beta1>>>
Alfa
	- Broncodilatador
-Aumenta força e FC
- Relaxa Útero
	- Asma
-Broncoespasmo
-Retarda parto prematuro
	- Ação curta (3 a 4h)
-Taquicardia
-Arritmias
-Tremores
-Ansiedade
	SALMETEROL
FENOTEROL
FORMOTEROL*
RITODRINA² (IV)
	Beta2>>Beta1>>>
Alfa
	- Broncodilatação
-Relaxamentouterino
-Aumenta FC e força
	- Asma noturna
- Profilaxia broncoespasmo
- Aumenta glicocorticoides
- Retarda parto
	- Ansiedade
- HAS
-Tremores
- Ação longa (>12h) – pode usar a bombinha menos vezes ao dia
FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA
AUMENTAM A LIBERAÇÃO DE NE ANFETAMINA E TIRAMINA
	FÁRMACO
	AÇÃO
	USO CLINICO
	EFEITO ADVERSO
	ANFETAMINA
	- Aumenta liberação de NE 
Descola catecolamina das vesículas
- Inibe fracamente MAO
- Bloqueia receptação
	- Aumenta PA, FR, dimnui apetite, mais alerta, estimula SNC
- Obesidade
-Narcolepsia
	- Insônia
-Inquietação
-Irritabilidade
-Tremor
-Boca seca
-HAS
-Arritmias
-Dependência
	TIRAMINA
	- Aumenta liberação de NE
	- não é usada clinicamente, mas existe em vários alimentos
	- HAS
-Vasoconstrição
-Taquicardia
Pessoa que faz isso de inibidor de MAO tem que tomar cuidado na ingestao de tiramina --> hipertensão PROVA!
Tiramina - alimentos que sofrem fermentação - cerveja, vinho, queijo, banana envelhecida
DIMINUEM A CAPTAÇÃO DE NE NA FENDA COCAÍNA E IMIPRAMINA
	FÁRMACO
	AÇÃO
	USO CLINICO
	EFEITO ADVERSO
	IMIPRAMINA
AMITRIPTILINA
	- inibe o NET diminui captação de NE
	- Antidepressivo
	- Boca seca
-Sudorese
-Visão turva
-Taquicardia
-Arritmias
	COCAÍNA
	- inibe o NET diminui captação de NE
	- Anestésico local (raro)
- Fármaco de abuso
	- HAS
- Excitação
- Dependência
INIBE MAO E COMT SELEGILINA E ENTACAPONA
	FÁRMACO
	AÇÃO
	USO CLINICO
	EFEITO ADVERSO
	FENELZINA
TANILCIPROMINA
CLORGILINA
SELEGILINA
	- Inibe MAO e COMT inibe degradação enzimática da NE
	- Anti-depressivos
- Ajuda da doença de Parkinson
	- HAS
-Insônia
Pessoas com Parkinson precisam que aumente a liberação da dopamina.
FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO MISTA
	FÁRMACO
	AÇÃO
	USO CLINICO
	EFEITO ADVERSO
	EFEDRINA
PSEUDO-EFEDRINA
	Age no receptor (alfa e beta) + age em VMAT liberando a vesícula
	- aumenta PA, FC e RVP
- hipotensão
-descongestinante nasal
-incontinência urinária
-Asma
	- HAS
-Insônia
FÁRMACOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS (SIMPATOLÍTICOS)
Bloqueiam/atenuam os efeitos da estimulação do SNA Simpático
Pode ter ação direta (seltivos e não seletivos) e indireta (na síntese, armazenamento e liberação dos neurotrnasmissores).
ANTAGONISTAS DE AÇÃO DIRETA
	ANTAGONISTA
	FÁRMACO
	AÇÕES
	USOS
	EFEITOS ADVERSOS
	ALFA NÃO SELTIVOS
	FENOXIBENZAMINA
FENTOLAMINA
	Valodilatação
Midríase
Relaxa m. pilomotor
Relaxa próstata
Libera NE
Aumenta lipólise
Diminui agregação plaquetária
	-Feocromocitoma
-Antagoniza ACh e 5-TH
- Induz liberação de histamina
	-Diminui PA
-Hipotensão postural
-Taquicardia
	ALFA1 SELETIVOS
	PRAZOZIN
TERAZOSIN
DOXAZOZIN
	Valodilatação
Midríase
Relaxa m. pilomotor
Relaxa próstata
	- HAS
- Melhora lipídeos, glicose e insulina
- Hiperplasia prostática benigna (HPB)
	- Vasodilatação
- Diminui PA (vasodilatação diminui RVP e DC)
	ALFA2 SELETIVOS
Inibo a ação inibitória, então estou estimulando
	IOIMBINA
IDAZOXANO
	Libera NE
Aumenta lipólise
Diminui agregação plaquetária
Aumenta secreção de insulina
	- NÃO USADO NA CLÍNICA
	-Auemnta FC, PA, liberação de insulina
	BETA NÃO SELETIVOS
	PROPANOLOL
NADOLOL
TIMOLOL
	- Antag Beta 1 e 2
- Diminui FC e froça
- Broncoconstrição
-Vasoconstrição muscular
- Contração uterina
Inibe glicogenólise
	- CONTRA-INDICADO PARA ASMÁTICOS
- ICC
- Arritmias
-HAS
- Cardiopatias congênitas
- Modifica metb de carbo e lipídeos
- Glaucoma
- Enxaqueca
- Sintômas agudos do pânico
	- Broncoconstrição
- Bradicardia
 - Hipoglicemia
- Fadiga
	BETA1 SELETIVOS
	ATENOLOL
METOPROLOL
ESMOLOL
CELIPROLOL
Antagonista Beta1 e agonista Beta2
	- Diminui FC e força
	- HAS
- IC moderada a leve
	---
	BETA E ALFA1 SELETIVOS
	LABERALOL
CARVEDILOL
	- diminui FC e força
Vasodilatação periférica
	- Redução aguda da PA
	- Laberavol é hepatotóxivo
	PARCIAIS BETA
	PINDOLOL
ACEBUTOLOL
	- Diminui FC e força
	- HAS
	----
	BETA2 SELETIVOS
	BUTOXAMINA
	- Broncoconstritor
- Vasoconstritor muscular
- Contração uterina
- Diminui glicogenólise
	- experimental
	----
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE AÇÃO INDIRETA
Diminuem a síntese de NE a-metiltirosina e carbidopa
A-metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase HAS e feocromocitoma
Carbidopa inibe a dopa descarboxilase parkinson
Diminui armazenamento de NE reserpina
Age em VMAT
Aumenta NE no citoplasma
Aumenta degradação pela MAO
Reduz a disponibilidade de NE
experimental
Diminui liberação de NE guanetidina
Inibe a liberação de NE
inibe nervos simpáticos cardíacos
diminui DC e vasoconstrição
Usada no tratamento de HAS
FARMACOS QUE AGEM NO SN PARASSIMPÁTICO
A FIBRA PRÉ GANGLIONAR É MAIOR, O PRE SINAPTICO LIBERA ACETILCOLINA, ATUA NOS RECEPTORES NICOTINICOS E A FIBRA POS GANGLIONAR VAI SECRETAR ACETILCOLINA TAMBEM.
O neurotransmissor é sempre a Acetilcolina e age em dois receptores diferentes: muscarínos e nicotínicos
Divisão do crânio-sacral. Crânio: glândulas salivares, nervo vago (controla toda parte de tórax e abdome). 
Causa bradicardia, contração de brônquio, aumento secreção de ácidos.
Receptores relacionados com o parassimpático:
NICOTÍNICOS – muscular, ganglionar e neuronal
Canal iônico controlado por ligantes
Nicotinico: para o receptor ser ativado, as duas subunidades alfa (tem o sitio de ligação com a acetilcolina) e, para que o receptor seja ativado preciso que as duas alfas sejam, ligadas ao mesmo tempo na acetilcolina. Com essa ligação, ocorre a ação do receptor (entrada do sódio despolarização da célula).
MUSCARINICOS- M1, M2, M3, M4, M5
Metabotrópico (relacionado com a proteína G).
Os receptores ímpares estão acoplados a proteína Gq excitatória (via fosfato inositol) (tenho aumento do cálcio celular). Os receptores pares são ligados a proteína Gi (adenilato ciclase), ou seja, são inibitórios.
M1: neuronal e células parietais gástricas (responsáveis pelo aumento do acido gástrico). Tem efeito excitatórios.
M2: músculos e nervos, se ele é inibitório. Age no coração e SNC/P. Vai causar uma bradicardia. Vai estar nos terminais pré-sinápticos também.
M3: nas glândulas e no músculo liso. Vai causar aumento da secreção na glândula e contração do músculo.
M4: não está muito bem definido, maior parte localizada no SNC.
Liberação da acetilcolina:
Colina que é transportada para dentro do neurônio por meio do transportador de colina dependente de sódio e vai ser acetilada junto com o AcetilCoA por meio da enzima acetiltransferase à formando da acetilcolina.
Transportador associado a vesícula (VAT) que faz a acetilcolina entra nas vesículas para ficar protegida.
METABOLIZACÃO: Tenho a enzima Acetilcolinesterase que vai metabolizar a acetilcolina, sendo transformada em colina e acetato. A colina é recaptada para o neurônio e o acetato é excretado.
INIBICAO PRÉ SINAPTICA: tenho neurônios inibitórios do tipo M2 que, quando são estimulados, tem poder de diminuir a exocitose da acetilcolina.
AÇÕES DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO
Está relacionado a REPOUSO E DIGESTÃO
Pupilas: miose
Glândula Salivar: estimula secreção
Coração: reduz FC e contratilidade
Brônquios: broncoconstrição
TGI e Fígado: estimula a atividade, motilidade, dilatação de esfíncteres, secreção de HCl e glândulas 
Bexiga: contração
Sistema Genital Masculino: ereção
NEUROTRANSMISSOR E RECEPTORES
Neurotransmissor sempre ACETILCOLINA
Receptor na fibra pós-sináptica NICOTÍNICO
Receptor no órgão-alvo MUSCARÍNICO
CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS
AGONISTAS: drogas que mimetizam as ações da ACh parassimpaticomiméticos ou colinérgicos
ANTAGONISTAS: drogas que antagonizam os efeitos da ACh parassimpaticolíticos ou anticolinérgicos.
AGONISTAS DO SN PARASSIMPÁTICO – PARASSIMPATICOMIMÉTICOS OU COLINÉRGICOS
Podem ter:
Ação Direta: Agonistas de receptores N ou M
Ésteres da colina
Alcalóides
Ação Indireta: Inibidores da colinesterase
AGONISTAS MUSCARÍNICOS DE AÇÃO DIRETAAnálogos Sintéticos: menos suscetíveis a inativação pela enzima colinesterase longa duração da ação. Se utilizar a própria acetilcolina, ela sofre degradação e perde o efeito rapidamente.
Esses medicamentos agem em TODOS os receptores.
Eles podem possuir maior afinidade por um tipo, mas não quer dizer que só vai se ligar nesse.
ÉSTERES DA COLINA
ACh sem uso clínico
Metacolina reduz FC e contratilidade do coração
Carbacol
Betanecol estimula TGI e contrai a bexiga.
ALCALÓIDES
Muscarina
Citotóxica
Encontrada em vários cogumelos Amanita muscarina (pouco), Inocybe SP (muito) e Clitocybe SP (muito).
Intensificação dos efeitos colinérgicos
Pilocarpina miose e estimula secreção glandular
colírios
	EFEITOS
	EFEITOS COLATERAIS
	CONTRA-INDICAÇÃO
	- Bradicardia (M2)
- Vasodilatação diminui pa
- Contração da musculatura lisa visceral
-intestino
-bexiga
-brônquios (M3)
- Aumenta secreções exócrinas (m3 e m1)
-lacrimal
-salivar
-gástrica
- Miose
 - Contração do musculo ciliar diminui pio (m4)
	- Vasodilatação
- Cólicas do TGI – diarreia
- Diaforese (mto suor)
- Salivação
- Náuseas (aumeta HCl)
- Ulceras (aumento do HCl)
	- PA baixa
- Úlceras pépticas
- Asmáticos
AGONISTAS DE AÇÃO INDERETA - ANTICOLINESTERÁSICOS
PREVINE O METABOLISMO DA ACh NA SINAPSE
O RESULTADO É UM AUMENTO DA CONCENTRAÇÃO DE ACh NA FENDA SINÁPTICA
São usados mais para musculatura esquelética
Usado em miastenia 
Normalmente, a acetilcolina se liga na enzima e é degradada em colina e acetato. O anticonesterásico se liga no receptor da enzima (competitivo reversivel) Impede que a acetilcolina se ligue --> mais acetilcolina na fenda
Ação de competição reversível
O uso em altas doses de anticolinesterásicos podem levar a 3 sindromes graves:
Síndrome muscarínica superestimulação de receptores muscarínicos.
Síndrome nicotínica ação na junção neuromuscular (BNM)
Síndrome neurológico central incialmente estimula muito o SNC (usado para Alzheimer) mas em um segundo momento leva a depressão do SNC (COMA)
Exemplos: chumbinho (carbamato) e pesticidas organofosforados
Existem 3 grupos de anticolinesterásicos:
Ação curta (edrofônio, tacrina e donepezila
Duração média derivados do ácido carbâmico (neostigmina, piridostigmina, fisostigmina, rivastigmina e galantamina).
Irreversível Organofosforados (paration, malation, ecotiopato)
	USO TERAPÊUTICO
	EFEITOS COLATERAIS MUSCARÍNICOS
	EFEITOS COLATERAIS NICOTÍNICOS
	- Glaucoma
- Pós-operatório para estimular TGI e urinário
- Miastenia grave
- Mal de Alzheimer
- Reverter efeito dos bloqueadores neuromusculares
- Envenenamento atropínico
	- Miose
- Visão turva
- Lacrimejamento
- Perturbação da acomodação visual
- Salivação
- Aumento das secreções brônquicas
- Fraqueza ou paralisia dos músculos respiratórios
- Dor torácica 
- Tosse
- Diarréia
- Vômito
- Sialorréia
- Cólicas Abdominais
- Incontinência de Esfincteres
- Bradicardia
- Bloqueio cardíaco
- Hipotensão
- Incontinência urinária
	- Cefaléia
- Hipertensão transitória
- Palidez
- Taquicardia
- Caimbras
- Debilidade generalizada
- Fasciculações
- Mialgias
- Paralisia flácida
Esses fármacos são muito utilizados em suicídio
Início: ansiedade + cefaleia + confusão + irritabilidade + ataxia + hiperrreflexia - Fim: sonolência + depressão dos centros circulatórios e repsiratórios + convulsão COMA
MIASTENIA GRAVE
Doença Autoimune IgG reagem contra receptores nicotínicos
Afeta JNM --. fraqueza muscular e aumento da fatigabilidade falha na transmissão neuromuscular
Músculos não consegue produzir contrações sustentadas
Perda de receptores nicotínicos da JNM
Dou um anticolinesterásico para que fique mais ACh na fenda
Alternativas imunossupressores para inibir produção dos Ac 
MAL DE ALZHEIMER
Paciente com Alzheimer possuem menor inervação de nervos parassimpáticos
Trata com anticolinesterásicos para aumentar ACh na fenda e estimular mais esse paciente
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS – PARASSIMPATOLÍTICOS
Esses fármacos são ANTAGONISTAS COMPETITIVOS da ACh e outros agonistas muscarínicos
Geralmente possuem pouco ou nenhum efeito em receptores nicotínicos.
Exemplos:
ATROPINA E ESCOPOLAMINA derivado da beladona
comum intoxicação de crianças e animais que comem a planta
IPRATRÓPIO, TIOTRÓPIO
TROPICAMIDA E CICLOPENTOLATO
BENZOTROPINA E TRIEXIFENIDILA
PIRENZEPINA, TOLTERODINA E OXIBITININA
	PRINCIPAIS EFEITOS
	- Glândulas Salivares
Muito sensíveis, resultando em boca seca com dificuldade de deglutição e falar (mesmo em baixas doses)
Abole completamente as secreções que são induzidas pelo parassimpático
- Glândulas Sudoríparas
Muito sensíveis, resultando em pele quente e seca, a temperatura pode aumentar (com doses tóxicas)
- Coração: Taquicardia em altas doses
- Pupilas e Olhos: 
Midríase e fotofobia
Paralisia da acomodação (objetos perto borrados)
Pouco ou nenhum efeito no glaucoma
- Sistema Respiratório
- Inibe secreção do nariz, faringe e brônquios
- Broncodilatação bom pra asma/DPOC
- Relaxa M. Lisos bom pra asma/DPOC
- aumenta volume residual de ar Estimulação respiratória
- TGI
- reduz secreções gástricas
- boca seca
- diminui motilidade
- usado em síndrome do cólon irritável
- facilita endoscopia e radiologia
- SNC
- diminui concentração e memória
- tontura e sedação
- excitação
- diminui reflexo de vômito
- alucinações
- usado em Parkinson para diminuir cinetose
- em altas doses --. excitação seguida de coma, parada cardíaca e respiratória
- TRATO URINÁRIO
- retenção urinária
- usado em bexiga superativa
- MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA
- atropina – usada antes da anestesia para previnir afogamento ou choque
- broncodilatador
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
SINTESE E ARMAZENAMENTO DE ACETILCOLINA
Acetil-CoA proveniente principalmente da glicólise e descarboxilação do piruvato
Etapa limitadora mediada pela disponibilidade de colina
Após a síntese, que ocorre no citoplasma, a acetilcolina é armazenada em vesículas mediante uso de canal antiportadr H+/ACh.
Há 2 estoques de ACh nos neurônios
compartimento de reserva vesículas mais internas re´^oem o compartimento de depósitos
compartimento de depósito vesículas próximas à membrana sináptica
Após muito tempo em jejum, o corpo começa a utilizar corpos cetônicos
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO
A transmissão colinérgica nicotínica resulta da ligação de ACh e nAChR (receptor nicotínicos de ACh) através de condutância direta regulada por ligante.
Receptores nicotinicos, diferentemente dos muscarinicos, são canais iônicos por onde passam íons monovalentes (Na+)
Ocorre a ligação de duas moléculas de ACh, fazendo com que ocorra uma mudança estrutural no receptor criando poro seletivo para cátions monovalentes
Ocorrendo o estímulos de multipos nAChR despolariza a célula abre canais de Ca2+
A ACh se liga mas dissocia-se rapidamente A importância dela não ter essa adesão tão firme ao receptor: por senão aconteceria dessensibilização do canal.
Como ocorre a secreção de acetilcolina?
Potencial de ação influxo de Ca liberação da acetilcolina ACh se liga nos receptores pós-sinapticos dissociação rápida assim q ela dissocia, a acetilcolinesterase degrada a acetilcolina reabsorção de colina voltará a ser uma nova acetilcolina
A Acetilcolinesterase promeve a hidrólise da ACh
Se ocorre uma exposição contínua do nAChR a ACh ocorre dessensibilização do receptor
É um pentâmero - canal feito de 5 proteínas diferentes. 
Normalmente temos 17 genes que codificam para essas proteínas -- combinação de 17, 5 a 5... Muitos!!!
Desses 17 genes:
Alfa 1 ----Alfa 10
Beta 1 ---- Beta 4
Gama
Delta
Épsilon 
Na placa neuromuscular temos alfa2betaepisilongama (adultos) e alfa2betadeltagama (embrião)
A variabilidade genética é muito alta em receptores nAChR (receptores de acetilcolina) ganglionar (SNC) dificulta o bloqueio por se tornar impreciso.
Pode causar ações inesperadas ou em locais que não quero.
Receptorde Ach (nAChR) : Amino terminal - 4 passagens pela membrana (m1, m2, m3 e m4) - terminação C=O-O-
 A leucina fico na meio na helice M.
Inicialmente, quando a Acetilcolina entra em contato. As hélices M interagem de forma com que as leucinas se afastam e os íons passam.
Quanto mais tempo ela se liga dessensibilização pq atinge um estagio muito mais baixo de energia--> ligação vai ficando muito estável o canal não se abre mais e fica fechado. As cadeias laterais da leucina (apolar) criam um núcleo hidrofóbico que não passa ion nenhum.
O que abre ou fecha ou causa dessensibilização são as leucinas.
AÇÃO DA ACh NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
ACh é o principal neurotransmissor do nosso organimo.
A ligação de ACh na nAChR DESPOLARIZA A CÉLULA E OCORRE CONTRAÇÃO MUSCULAR
A extensão da despolarização depende da [ACh] na fenda sináptica.
A ACh é liberada em quantuns
1 quantum conteúdo em uma única vesícula de ACh liberada pelo neurônio pré-sináptico
O conteúdo de uma vesícula provoca pequena despolarização potencial de placa motora em miniatura (PPMM) Potencial de placa motora em miniatura - é o resultado de uma secreção expontânea de acetilcolina (1 quantun) (PROVA) - suficiente para ter uma ação no pós-sinaptico -- SEM TER POTENCIAL DE AÇÃO
Chegada de PA resulta em alta secreção de ACh Potencial de Placa Motora (PPM)
A acetilcolina pode se ligar nos receptores pré-sinapticos fazendo uma retroalimentação e fazendo com que mais acetilcolina seja secretada (feed-back positivo).
mobilização de vesículas do compartimento de reserva ao compartimento de depósido
feedback positivo mais liberação de ACh na fenda
A presença das dobras juncionais facilita a captação da Ach e a ação dela no receptor pós-sinaptico.
As dobras tambem fazem com que a Ach não consiga sair - a acetilcolinesterase fica ali esperando para degradar ela (armadilha).
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Apresentam similaridade química com a ACh.
Podem atuar como ANTAGONISTAS não despolarizantes
Podem atuar como AGONISTAS despolarizantes
Muito úteis clinicamente por oferecerem relaxamento muscular com menor dose de anestésico.
O BNM competitivos/antagonistas/não despolarizante - mais utilizados na clinica
Já os BNM despolarizantes/agonistas - 1 ou 2 somente que são utilizados na clínica
Quando usa um bloqueador neuromuscular causa um relaxamento muscular e faz com que não precise usar uma dose de anestésico tão alta Com menos analgesia, a recuperação do paciente é muito mais rápida.
O bloqueador neuromuscular não causa analgesia, só relaxamento.
Competitivos (não despolarizantes) são antagonistas - se ligam ao receptor nicotínico de uma maneira muito mais estável, impedindo a ligação da própria Ach
Os despolarizantes (não competitivos) são agonistas - causa inicialmente uma contração muscular espontânea, mas depois causa uma dessensibilização do nAChR causa uma paralisia (paralisia vem depois do disparo inicial). AGONISTA SÓ NO MOMENTO INICIAL.
BNM NÃO DESPOLARIZANTES/ANTAGONISTAS/COMPETITIVOS
Atuam por competição, ligando ao nAChR
CURARE – foi o primeiro fármaco flechas dos índios (veneno)
TUBOCURARINA (não mais utilizado) Secreção exacerbada de histamina espasmos indesejável
CISATRACÚRIO
PANCURÔNIO
ROCURÔNIO
VECURÔNIO
Em doses baixas melhor controle sobre a extensão do bloqueio
Em doses altas bloqueio de canais iônicos enfraquecimento adicional da transmissão neuromuscular
Não adianta ingerir via TGI - não absorve nos enterócitos
Vias de administração: intravenosa (principal), IM.
Não sofrem biotransformação.
Sai na urina livre, bile.
Pode sofrer decomposição expontânea na circulação.
Todos impedem a ligação da acetilcolina no receptor.
Em doses baixas: Utiliza estímulos elétricos pra ver ate que ponto a anestesia foi.
Se foi muito mais do que devia, pode usar um anticolinesterásico (neoestigmina por ex) - inibe a acetilcolinesterase aumenta Ach na fenda MAIOR CONCENTRAÇÃO de ACh que do fármaco desloca o fármaco PROVA: como reverter o efeito de um bloqueador neuromuscular.
Os anticolinesterásicos também são utilizados na desintoxicação por venenos (cobra por ex).
Doses altas desses fármacos - não tem como controlar e reverter facilmente.
Ação inicial desses farmacos em musculos rápidos e pequenos (ex: palpebra, faciais, dedos --- depois--> pernas....--> ultimo é o diafragma). Na reversão do efeito retorna do diafragma para menores.
INTERAÇÕES FARMACOLOGICAS POSSIVEIS DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES COM:
 
BNM DESPOLARIZANTES/NÃO COMPETITIVOS/AGONISTAS
Os despolarizantes (não competitivos) são agonistas - causa inicialmente uma contração muscular espontânea, mas depois causa uma dessensibilização do nAChR causa uma paralisia (paralisia vem depois do disparo inicial). AGONISTA SÓ NO MOMENTO INICIAL.
Pouco utilizados na clínica.
EFEITOS AUTÔNOMOS DOS BNM
É imprevisível
Grande variedade de receptores
17 genes que codificam para as cadeias alfa (10), beta (4), gama, delta e épsilon.
EVENTO PRIMÁRIO
mediado por receptores nicotínicos pós-ganglionares
EVENTOS SECUNDÁRIOS
PPSE LENTO receptores muscarínicos
PPSI receptores dopaminérgicos e alfa-adrenérgicos
PPSE LENTO TARDIO estímulo de hormônios peptídicos: angiotensina, subst. P, LHRH.
O processo de neurotransmissão depende inicialmente do receptor nicotinico e ele se liga a um outro receptor. Ele pode ser muscarínico, dopaminergico ou adrenergico. 
Os muscarinicos são de resposta lenta - demora um pouco mais e costumam ser inibitórios.
Os dopaminergicos - inibitorios tb.
 
 
ANESTÉSICOS
Anestesia Local: é a supressão temporária de todos os tipos de sensibilidade de uma determinada área do organismo, sem perda de consciência. 
Anestésicos Locais: são substâncias capazes de impedir de modo reversível, a gênese e a condução de impulsos nas fibras nervosas sensitivas.
ANESTÉSICOS LOCAIS
MECANISMO DE AÇÃO
Bloqueiam canais de Na+ que são necessários para o PA. A propragação do PA é bloqueada e assim, a sensação não é transmitida até o córtex.
Age em:
Transmissão simpática
Temperatura
Dor
Toque leve
Bloqueio Motor
Sequencia de ação: temperatura dor toque leve bloqueio motor
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Tópica
Infiltração dentista
Bloqueio do nervo periférico mais local
Bloqueio neuraxial (espinal, epidural ou caudal)
Espinal LCR – utilizada na cesárea em injeção única
Epidural dura-máter com infusão constante
Caudal em região mais baixa
FATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
PKA DO FÁRMACO E PH DO TECIDO	
Melhores fármacos os que tem pH entre 7,5 e 9,0 - fármaco descarregado é melhor absorvido
Se o ambiente é acido, ele não é bem absorvido (ex: região infeccionada, com pus)
LIPOSSOLUBILIDADE DO FÁRMACO
Quando mais lipossoluvel - demora mais pra fazer a ação, mas tem uma duração maior
TEMPO DE DIFUSÃO DA PONTA DA AGULHANERVO
Tempo que o fármaco demora pra sair da agulha ate fazer o bloqueio no nervo depende da solubilidade, pKa do fármaco
TEMPO DE DIFUSÃO PARA FORA DA FIBRA usa vasoconstritores como a epinefrina
Tempo de difusão pra fora da fibra - são vasodilatadores e esse fármaco difunde antes de atingir o local necessário. Usa vasoconstrição para diminuir o espalhe e para que ele fique mais tempo no local da ação
CARACTERÍSTICA DA FIBRA mielinizadas são bloqueadas primeiro
CLASSIFICAÇÃO
SEGUNDO A CADEIA INTERMEDIÁRIA
ÉSTERES (1)
AMIDAS (3)
SEGUNDO O RADICAL LIPOFÍLICO
Derivados do PABA (ácido para-aminobenzóico)
Derivados xilênicos
Derivados toluênicos
Derivados tiofênicos
Terminação do nome dos anestésicos terminam em ___ina 
Importante saber qual o tipo porque se apresenta uma alergia, troca o tipo.
Todos tem a mesma ação, mas muda as indicações.
Como que sei qual usar? Depende da cirurgia/uso - mais rápida/ mais longa? 
GRUPO ÉSTER
DERIVADOS DO PABA (ÁCIDO PARA-AMINOBENZÓICO)
PROCAÍNA (NOVOCAÍNA)
TETRACAÍNA (PANTOCAÍNA)
PROPOXICAÍNA (RAVOCAÍNA)
BENZOCAÍNA (DEQUADIN, MALVONA...)
Biotransformados pela colinesterase do plasma (Butirilcolinesterase)No plasma a principal anticolinesterase --> butirilcolinesterase - ele que faz a degradação desse farmaco
Se tenho paciente com problema hepático - uso um que não precisa de enzimas hepáticas - ex: grupo éster Tem enzimas no plasma e na sinapse fazendo a degradação do fármaco
GRUPO AMIDA
DERIVADOS XILÊNICOS
LIDOCAÍNA – xylocaína e novocol
MEPIVACAÍNA – carbocaína e scancicaine não deve ser usada na anestesia obstétrica devido à sua toxicidade ao recém-nascido
BUPIVACAÍNA – neocaína e marcaína cardiotoxicidade se injetada IV inadvertidamente
Todos biotransformados no fígado
DERIVADOS TULUÊNICOS
PRILOCAÍNA (citanest) metemoglobinemia e era usada em tratamento para arritmias
ETIDOCAÍNA (duranest) Arritmias e toxicidade
DERIVADOS TIOFÊNICOS
ARTICAÍNA
EFEITOS ADVERSOS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
Sangue: Metemoglobinemia forma oxidada da hemoglobina que não se liga ao oxigênio (PRILOCAÍNA)
não usar em pessoas com globinopatias
Cardíacos: Arritmias e toxicidade (BUPIVACAÍNA E ETIDOCAÍNA)
Psicogênicos: síncope, hiperventilação, náuseas, vômitos, Alteração da FC ou PA, falsas reações alérgicas
SNC – ocorre uma fase de excitação, seguida de uma de depressão
FASE DE EXCITAÇÃO
Inquietude, irritabilidade, aumento da FC, PA e FR, abalos musculares, convulsões, náuseas e vômitos
FASE DE DEPRESSÃO
Indiferença afetiva, sonolência, diminui FC, FR e PA, coma e morte
controlar a hipóxia durante o COMA
Quando usar um ou outro?
Depende do tipo de cirurgia que vou fazer
Ação igual
O que diferencia é a farmacocinetica/dinamica
Lidocaina - ação de 1 a 2 horas 
Se usar epinefrina junto- dobra o efeito
Bupivacaina --> procesimentos com maior duração
Não usar topicamento ou por IV --> cardiotoxicidade
Cloroprocaina
Duração muito curta - 30 a 60 min
Dentista
Cocaína
Era local
Por conta da dependencia não é mais tao usada
Se tiver procedimentos de vasocontrição ( ao precisa da epinefrina) e coisas superficiais
Ver efeitos adversos
Saber mecanismo de ação, particularidade de cada um, farmacocinetica
ANESTÉSICOS GERAIS
Depressão reversível do SNC com perda da percepção e de resposta a estímulos
Deve oferecer:
sedação e diminuição da ansiedade
perda da consciência e amnésia
relaxamento da musculatura esquelética
supressão dos reflecos indesejados
analgesia
Nenhum medicamento consegue suprir todas essas demandas várias classes são associadas para chegar a esses 5 pré-requisitos
São IV e inalatórios
Inalatórios tem muitos benefícios em relação ao IV
Usa IV pra induzir a anestesia e depois usa um inalatório para manter a anestesia pelo período que for necessário
Fármaco inalado tem segurança maior
Se a pessoa fica mall , tira inalador e uso manobras para tirar esse fármaco - aumenta FR e DC - sai mais rápidos dos alvéolos - diminui ação mais facilmente
EFEITOS ADVERSOS
Sistema Respiratório: fármacos inalados deprimem respiração e promovem broncodilatação
Fígado e rins: influenciam a distribuição de longo prazo e a depuração. Flúor, bromo e outros metabólitos dos hidrocarbonetos halogenados podem afetá-los.
SNC: distúrbios neurológicos (epilepsia, miastenia grave) influenciam a escolha do fármaco.
Gestação: efeitos na organogênese fetal óxido nitroso – anemia aplásica; benzodiazepínicos – palato aberto
CLASSES DE ANESTÉSICOS GERAIS
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS 
Anestesia ou indução rápida
Agentes únicos ou infusão
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Agentes voláteis ou gases
Normalmente halogenados
ESTÁGIOS DA ANESTESIA GERAL - IMPR
INDUÇÃO
PROPOFOL IV estado de inconsciência em 30/40s
MANUTENÇÃO
Anestésico inalatório + opióide monitorar sinais vitais e resposta a estímulo
PROFUNDIDADE
Depressão crescente do SNC passa por 4 fases aqui
Fase 1 Perda de sensação de dor
Fase 2 Comportamento agressivo e combativo deve passar por essa fase o mais rápido possível
Fase 3 Anestesia cirúrgica perde tônus muscular, reflexos, etc
Fase 4 Paralisar bulbar e morte não pode deixar chegar nesse estágio, precisa manter na fase 3.
RECUPERAÇÃO
respiração espontânea, PA e FC recuperadas, reflexos intactos e sem depressão respiratória
O paciente tem que passar por esses 4 estágios
MECANISMO DE AÇÃO
Gerais - não existe um com certeza
Teoria - vários alvos ate chegar na sedação
Teoria que foca nas sinapses - seria capaz de diminuir a liberação dos neurotransmissores na fibra pré e na pós, diminui os impulsos.
Inibitória - anestésico aumenta sensibilidade do receptor do GABA ao próprio GABA (alostérico) - aumenta entrada dos cloretos e membrana da célula fica hiperpolarizada. Além disso, tem saída do K+ não consegue despolarizar e então não propaga PA
Excitatória - bloqueia o receptor e consequentemente - não faz com que célula despolarize - impede entrada do Na, Cl.. Etc - não transmite PA
Alguns fármacos agem mais na inibitória e outras na excitatória.
ANESTÉSICOS INSTRAVENOSOS
Rápida indução circulação braço-cérebro
Parte ligada às proteínas plasmáticas, parte livre. As moléculas livres, não ionizadas e lipossulúveis atravessam a BHE mais rapidamente.
Usado em combinação com anestésicos inalatórios para:
suplementar anestesia geral
manter anestesia geral
promover sedação
controlar a pressão sanguínea
proteger o cérebro
Recuperação – o fármaco se difunde para tecidos com menor suprimento sanguíneo [] no plasma cai deixa o SNC
Redução do DC prolonga a circulação cerebral
+ lipossulúvel demora mais para agir maior tempo de duração
	Fármaco IV
	Obersações
	PROPOFOL
	Usado na indução ou manutenção da anestesia
Pouca ação analgésica
Potente anestésico
Potencializa sinapses inibitórias GABA hiperpolarização
Reduz PA --. vasodilatação e inibição de barorreceptores
Potente depressor respiratório
	FOSPROFOL
	Pró-fármaco hidrossolúvel do propofol utilizado para diminuir a dor na administração
	BARBITÚRICOS
Tiopental
Metoexital
	Usados na indução
Ação super curta
Anestésico potente
Analgésico fraco
Aumenta neurotransmissão inibitória e diminui a excitatória
Vasocontritores cerebrais – reduz fluxo e volume de sangue e PIC
Reduz PA – vasodilatação periférica
Depressores respiratórios
	BENZODIAZEPÍNICOS
Midazolam
Lorazepam
Diazepam
	Usados no pré-operatório como sedativo, ansiolítico e amnésico
Ações interrompidas pelo antagonista flumazenil
Rápido início de ação
Combinação Benzo+Opióides+proposol melhor sedação e analgesia
	ETOMIDATO
	Hipnótico sem ação analgésica precisa associar algum
Usado em paciente com doença coronariana ou disfunção cardíaca poucos efeitos hemodinâmicos
	CETAMINA
	Usado muito em teste em animais
Potente analgésico 
Rápida ação
Curta duração
Induz estado dissociativo (sedação, amnésia e imobilidade)
Causa estimulação do coração e alucinações
Vasodilatação cerebral
Inibe receptor NMDA – sinapses excitatórias
Droga de abuso
	OPIÓIDES
Fentalina
	Propriedades analgésicas, são combinados com outros anestésicos e hipnóticos. Podem causar hipotensão, depressão respiratória e rigidez muscular, bem como náuseas e êmese pós-anestésicas.
	DEXMEDETOMIDINA
	Usado em UTI e cirurgias. Reduz a necessidade de anestésico volátil, sedativos e analgésicos.
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
HALOTANO - hepatotóxico
ISOFLURANO***
DESFLURANO
ENFLURANO
SEVOFLURANO***
ÓXIDO NITROSO – único em gás
Todos terminados em ___ANO
ANESTÉSICO INALATÓRIO IDEAL
Ação reversível
Indução e recuperação rápida
Poucos efeitos adversos
Não inflamável
Estabilidade química
Monitoramento de [] plasmática
Fácil administração
Possibilidade de utilização como agente único
Pequeno custo operacional em baixo fluxo
Rápida recuperação pós anestésicas, principalmente nos anestésicos de baixa solubilidade
VANTAGENS: menos solúvel no sangue indução mais rápida e recuperação mais rápida
RAPIDEZ DA AÇÃO
Depende do coeficiente de partição sangue:gás
+ lipossolúvel + lenta a indução e recuperação
Quanto maior o coeficiente, mais lipossolúvel --> vai mais para o sangue do alvéolo --> preciso de maior quantidadedo fármaco pra fazer a ação
Quanto mais lipossol, mais lenta a indução - demora mais pra chegar no SNC pq se diluiu em outros orgaos e tecidos
Quando chega, tem tempo de ação maior e recuperação mais lenta
POTÊNCIA
Concentração alveolar mínima (CAM) para eliminar o movimento em 50% dos paciente.
Quanto mais potente menor CAM
Interfere na potência:
Aumenta CAM diminui potência hipertermia, alta de catecolaminas no SNC e abuso de álcool
Diminui CAM aumenta potência idade, hipotermia, gestação, sepse, intoxicação, anestésico IV e agonistas alfa2
AÇÕES
Atividade hipnótica, analgésica, amnésica e relaxante muscular
Cardiovascular: vasodilatação, diminui PA risco de IC
Respiratório: depressão
Útero: relaxante retarda trabalho de parto e aumenta o risco de hemorragia não usar se já estiver em trabalho de parto
	Anestésico Inalatório
	Observações
	HALOTANO
	Analgésico fraco
Mais potente anestésico inalatório
Oxidação em hidrocarbonetos hepatotóxico
Bradicardia
	ISOFLURANO
	Odor pungente
Estimula reflexo respiratório
Não utilizado em indução inalatória
	DESFLURANO
	Baixa solubilidade no sangue
Estimula reflexo respiratório
Não utilizado em indução inalatória – demora para agir
	SERVOFLURANO
	Baixa solubilidade no sangue
Pouco pungente
Usado em indução inalatória
	ÓXIDO NITROSO
	Age inibindo os receptores NMDA – inibe exocitose de neurotransmissores
Anestésico geral fraco
Potente analgésico
Usado pelo odonto
Pouco solúvel no sangue
Retarda absorção de O2 na recuperação hipóxia de difusão coloca paciente no O2
Não deprime respiração, não causa relaxamento muscular, efeito moderado a nulo no sistema cardiovascular
Menos hepatotóxico
Não irrita vias aéreas
Deve ser usado com outros anestésicos pq não produz hipnose profunda
Mais seguro
EFEITO NOS SISTEMAS
	Hipertermia maligna
Sintomas: hipertermia, taquicarcia, hipertensão, rigidez muscular e desequilíbrio ácido-base
Susceptibilidade genética: alteração do receptor de liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático do músculo esquelético
Tratamento: interromper anestésico e baixar temperatura + DANDROLENE (inibidor de canais de Ca2+)
	
	 
	
	
	
	 
	
	
	
	 
	
	
	 
	 
	
	
	
Lista de Exercícios
Farmacocinética – Absorção
JS, 80 anos, é um paciente portador de câncer terminal, com dor crônica, bem controlada com morfina VO, 90mg a cada 12 horas. Na última visita JS se queixou de dificuldade de deglutição e não foi capaz de engolir as cápsulas de morfina. Foi decidido então trocar a sua dose de morfina para IV. Calcule a dose de morfina por hora que ele deve receber por infusão.
Utilizando o GUIA DE CONVERSÃO DE OPIÓDES, temos:
300mg de morfina via oral ------------------- 100mg de morfina IV, ou 3:1
90mg/12h = 7,5mg/h ---------------------------- x
X= (7,5mg/h. 100mg)/300mg
X=2,5 mg/h
PP, 55 anos, é uma paciente portadora de câncer terminal, com dor crônica, bem controlada com morfina VO, 120mg a cada 12 horas. Na última visita PP se queixou de dificuldade de deglutição e não foi capaz de engolir as cápsulas de morfina. Foi decidido então trocar a sua dose de morfina para IV. Calcule a dose de morfina por hora que ela deve receber por infusão.
Utilizando o GUIA DE CONVERSÃO DE OPIÓDES, temos:
300mg de morfina via oral ------------------- 100mg de morfina IV, ou 3:1
120mg/12h = 10mg/h ---------------------------- x
X= (10mg/h. 100mg)/300mg
X=3,33 mg/h
O que é ADME?
É uma sigla que representa a etapas da fase farmacocinética, sendo elas: Absorção, Distribuição, Metabolização e Excreção.
Qual a definição de absorção?
Passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica.
Cite 6 vias de administração de fármacos
Oral, nasal, retal, IV, intramuscular, subcutâneo, vaginal, etc.
Qual via de administração sempre confere 100% de biodisponibilidade?
Intravenosa.
A via retal é considerada uma via enteral ou parenteral?
Enteral.
Os anticoncepcionais transdérmicos são considerados de administração local ou sistêmica?
Sistêmica.
Um fármaco que sofre efeito de primeira passagem pode ter 100% de biodisponibilidade?
Não.
Quais os tipo de transporte através de membranas que podem sofrer inibição/competição?
Difusão facilitada e transporte ativo – pode saturar o canal/transportador.
É correto dizer que omeprazol e pantoprazol são bioequivalentes?
Não, são fármacos diferentes.
O Metotrexato tem maior permeabilidade no estômago ou intestino?
O metotrexato é um fármaco ácido que se mantém em sua conformação neutra quando está em meio ácido, sendo, portanto, mais permeável no estômago.
Qual a definição de absorção? Quais são as vias de absorção de fármacos? e qual a diferença entre elas? 
Passagem dos fármacos pela pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica. 
Via Enteral ou Gastro-enteral: utiliza o sistema gastro-intestinal.
Pode ter ação local ou sistêmica
Considera todo o TGI, inclusive sublingual e reto.
Paraenteral: não utiliza o TGI.
Intramuscular, Subcutâneo, Tópico, Inalação, transdérmico, epidural. 
Qual a diferença entre administração enteral e parenteral? Local e Sistêmica? 
Sistêmica: atinge toda circulação sistêmica. (ex: injeção)
Local: não atinge a circulação sistêmica, somente determinada localização (ex: inalação, pomada de uso tópico).
Via Enteral ou Gastro-enteral: utiliza o sistema gastro-intestinal. Pode ter ação local ou sistêmica. Considera todo o TGI, inclusive sublingual e reto.
Paraenteral: não utiliza o TGI. Intramuscular, Subcutâneo, Tópico, Inalação, transdérmico, epidural.
O que é o efeito primeira passagem? 
É o processo que fármaco sofre no epitélio intestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistêmica.Esse efeito de primeira passagem no intestino diminui a fração de fármaco disponível para agir BIODISPONIBILIDADE.
Quais são os tipos de transporte através de membranas? Quais são as características de cada tipo de transporte? 
PARACELULAR: passa pelo espaço entre as células
Depende da integridade das tight junction (junções comunicantes) – BHE não passa por essa via
Moléculas pequenas e hidrofílicas
A favor de gradiente de concentração
DIFUSÃO PASSIVA: passa através da membrana celular
Moléculas lipofílicas e solúveis em água
A favor do gradiente de concentração
DIFUSÃO FACILITADA: passa através de canais de membrana
Pode sofrer saturação, inibição e competição 
A favor do gradiente de concentração
TRANSPORTE ATIVO: passa através de transportadores de membrana
Pode sofrer saturação, inibição e competição
Ocorre contra o gradiente de concentração com gasto de energia
O que é bioequivalência? 
São duas formas de apresentação do mesmo fármaco que a apresentam a mesma biodisponibilidade (mesma AUC, Tmáx e Cmáx). Os medicamentos genéricos são aprovados com base nesse princípio. Não quer dizer que tenham a mesma via de administração ou mesma forma (um pode ser comprimido e outro solução) se atinge a mesma biodisponibilidade. Tem que ser o mesmo fármaco. Precisam ter mesma área abaixo da curva, atingem a concentração máxima no mesmo tempo e mesma concentração máxima.
O que é aprisionamento iônico e como a ionização e o pH podem afetar a absorção de fármacos? 
É o aprisionamento do íon absorvido quando muda o pKa e o fármaco não consegue voltar para o meio que estava antes da absorção. Ex: Um fármaco ácido de pKa=4,4 no pH ácido do estômago (=1,4) ele se mantém neutro e consegue ser absorvido para o sangue. Quando entra em contato com o sangue, ele entra em um meio de pH básico (=7,4) e sofre ionização, ficando aprisionado ali.
FARMACOCINÉTICA – DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO
Qual é o volume de plasma de uma pessoa saudável de aproximadamente 70Kg? *
1 Litro
3 Litros (5%)
5,5 Litros
12 Litros
42 Litros
Qual é o volume de sangue de uma pessoa saudável de aproximadamente 70Kg? *
1 Litro
3 Litros
5,5 Litros
12 Litros
42 Litros
Qual é o volume extracelular de uma pessoa saudável de aproximadamente 70Kg?