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organismo, a patologia interfere também na síntese de neurotransmissores, já que o aumento de NH4+ inibe a glutaminase. Então, os níveis de glutamato são reduzidos, assim como os de GABA, já que este é sintetizado a partir do glutamato. Com níveis de GLUT e GABA baixos, as neurotransmissões excitatórias e inibitórias também irão diminuir. Sem elas as funções cognitivas ficaram prejudicadas, causando letargia e falta de direção. Síntese da ureia: O processo ocorre na mitocôndria hepática, já que é a única que expressa as 4 enzimas necessárias: Ornitina transcarbamoilase, Argininasuccinato sintetase, Argininasuccinato liase e Arginase. Pode entrar na mitochondria gutamato ou glutamina, que será convertido a NH4+, formando carbamoil fosfato que entrará no ciclo da ureia, dependente das 4 enzimas citadas. 34 A síntese pode ser estimulada por motivos como aumento do glucagon em jejum, aumento de cortisol, aumento de adrenalina, entre outros motivos, que irão estimular as enzimas e aumentar a síntese de ureia. A conexão entre o ciclo da ureia e o clico de Krebs se dá pelo arginino -succinato, que participa de ambos. A ureia e a creatina são filtradas nos rins. Quando há insuficiência renal, os níveis dessas substâncias aumentam no sangue, já que a filtração é menor, causando desordens neurológicas. 35 Insulina Logo após a descoberta da existência da insulina, os pesquisadores foram aprimorando a produção em busca de uma insulina mais pura e semelhante à humana. Durante algum tempo utilizou-se as insulinas bovina e suína, porém, alguns pacientes apresentavam casos de alergia a elas. Isso se dava devido ao fato da insulina ser um hormônio peptídico e apresentar diferenças cruciais entre as espécies. Regulação hormonal do metabolismo energético Mesmo após muito tempo em jejum, o corpo não entra em estado de hipoglicemia, mantendo os níveis de glicose sanguínea normais devido alguns ajustes realizados que envolvem a ação combinada de hormônios como insulina, glucagon, epinefrina e cortisol no metabolismo em muitos tecidos, principalmente fígado, músculo e tecido adiposo. Após uma refeição, os níveis de glicose sobem em cerca de 30 minutos (tempo necessário para digestão e caída na corrente sanguínea), passando de 4-5 mM (valores basais) podendo chegar até 10 mM. Essa glicose produzida poderá “alimentar” tecido nervoso, adiposo e muscular. Pâncreas É o responsável pela produção de glucagon (células α), insulina (células β) e somatostatina (células ). As células β correspondem a 60% do total de células deste órgão, tornando o pâncreas um grande produtor de insulina. Uma possível destruição ou deficiência das mesmas faz com que o indivíduo se torne dependente de injeção diária de insulina, já que as células produtoras não estarão funcionando ou presentes. Os estímulos para liberação de insulina se dão basicamente através de fatores que estimulas as células β, como por exemplo, cálcio (ativa PKC, proteína cinase dependente de Cálcio e Cálcio calmodulina, 36 além de ativar através do microtúbulo das vesículas secretoras), acil-CoA de cadeia longa e Malonil-CoA (ativa exocitose e atividade da via glicolítica), peptídeo glicose insulinotrópico (estímulo inicial para secreção de insulina por ação direta nas células β), ácidos graxos, óxido nítrico, entre outros. Uma vez estimulada, a célula β irá secretar insulina rapidamente, já que esta insulina já estava pronta e armazenada em seu interior. O processo de excreção se dá como explicado abaixo. 1 – Aumenta o nível de glicose no sangue. Glicose entra na célula através do GLUT2. É encaminhada para glicólise, CK e fosforilação oxidativa gerando ATP. 2 – Aumenta a relação ATP/ADP intracelular. Aumenta o ATP e diminui o ADP intracelular. 3 – O ATP estimula o fechamento dos canais de K. Aumenta a concentração de K intracelular o que induz a uma despolarização da membrana celular. 4 – A despolarização ativa os canais de Ca2+. Aumenta o influxo de Ca2+. 5 - Este aumento de Ca2+ estimula a secreção de insulina. OBS: a secreção de insulina pode ser estimulada também pela presença de ácidos graxos e aminoácidos, porém bem menos eficazmente que a de glicose. Esse mecanismo é temporário pois o corpo não ficará liberando insulina durante muito tempo, assim, os níveis de glicose logo após a ingestão de carboidratos aumentam, atingindo um pico, mas algum tempo depois se normalizam. Em indivíduos diabéticos não ocorre essa normalização e o pico é “contínuo”. O mecanismo prologado de liberação de insulina ocorre quando há degradação de ácido graxo de cadeia longa, não atingindo o pico de liberação de glicose. O Acil-CoA cadeia longa poderia ativar a PKC, e, consequente, liberação de Ca2+ e ativar a proteína G. Aumentando a migração dos grânulos de insulina. Além de ativar a expressão de algumas enzimas relacionadas a esse processo: Acetil CoA-carboxilase, carnitina acil-transferase-1, glicocinase-1 e glicose-6- fosfatase. 37 A presença de insulina pode afetar muitos metabolismos, por exemplo: • Aumentando a captação de glicose (fígado e músculos); • Aumentando a síntese de glicogênio (fígado e músculos); • Diminuindo a degradação de glicogênio (fígado e músculos); • Aumentando a glicólise (fígado e músculos); • Aumentando a síntese de AG (fígado); • Aumentando a síntese de triacilglicerol (tecido adiposo). Mecanismo de ação da insulina A insulina se liga em seu transportador na membrana (NÃO entra na célula) que recebendo seu sinal estimula a vesícula que contem o transportador GLUT4 a se encaminhar para a membrana celular. Esta vesícula promove a exocitose do transportador e através dele a glicose entra na célula. Após este processo, o GLUT4 é novamente interiorizado. A presença de insulina aumenta a síntese de glicogênio, através de um mecanismo de regulação recíproca das enzimas glicogênio sintase e fosforilase. Quando a glicogênio sintase está ativa e a fosforilase menos ativa, o “caminho” de síntese é favorecido, quando ao contrário, o “caminho” de quebra/degradação é favorecido. A ativação da glicogênio sintase se dá a partir da insulina, que promove a ativação da fosfoproteína fosfatase, esta irá defosforilar a glicogênio sintase, tornando-a ativa. Em jejum, na presença de glucagon, ocorre a quebra/degradação do glicogênio, através da enzima glicogênio fosforilase ativa e, consequentemente, glicogênio sintase menos ativa. 38 O controle da síntese de glicogênio no músculo se dá através da influência da insulina em 3 das 5 etapas envolvidas, sendo elas: • Aumento da translocação do GLUT4 para a membrana; • Aumento da atividade da hexoquinase; • Aumento da atividade da glicogênio sintase. Porém, deve-se ressaltar que o que de fato aumenta o fluxo para o glicogênio é o aumento na atividade da hexoquinase não da glicogênio sintase. Esse aumento de atividade da hexoquinase se dá a partir do aumento da glicose sanguínea que irá estimular a liberação de hexoquinase do núcleo para o citoplasma e, consequentemente, a conversão de glicose em glicose-6-fosfato, aumentando a glicólise. Essa proteína é regulada pela presença de glicose ou futose-6-fosfato. Quando há muita glicose, a enzima é transportada do núcleo para o citosol e quando há muita frutose-6-fosfato, ela fica “presa” no núcleo. A ativação da glicólise pela insulina ocorre devido a ação da fosfoproteína fosfatase que ativa a PFK2, que por sua vez
